חלק Ⅰ: מרכיבים פעילים אנטי-אייג'ינג מצמחי מרפא וחומרי תזונה המשמשים ברפואה סינית מסורתית: מנגנונים פרמקולוגיים והשלכות על גילוי תרופות

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1, Jian-Guo Jiang1, Li Yang1, Da-Wei Wang2 ו-Wei Zhu2

1המכללה למזון וביו-הנדסה, האוניברסיטה הטכנולוגית של דרום סין, גואנגג'ואו, סין, ו-2בית החולים המסונף השני, אוניברסיטת גואנגג'ואו לרפואה סינית, גואנגג'ואו, סין

הְזדַקְנוּת, שאלה שאין עליה תשובה בתחום הרפואי, היא תהליך רב גורמים המביא לירידה תפקודית מתקדמת בתאים, ברקמות ובאורגניזמים. למרות שאי אפשר למנוע את ההזדקנות, האטה בקצב ההזדקנות אפשרית לחלוטין. הרפואה הסינית המסורתית (TCM) מאופיינת בהזנת חיים ותפקידה באנטי אייג'ינג מקבל יותר ויותר תשומת לב. מאמר זה מסכם את העבודה שנעשתה על המוצרים הטבעיים מ-TCM שדווחו כבעלי השפעות אנטי-אייג'ינג, בשני העשורים האחרונים. ניתן לחלק באופן כללי את המרכיבים האנטי-אייג'ינג היעילים שזוהו לפלבונואידים, ספונינים, פוליסכרידים, אלקלואידים ואחרים. Astragaloside, Cistanche tubulosa acteoside, icariin, tetrahydrocurcumin, quercetin, butein, berberine, catechin, curcumin, epigallocatechin gallate, gastrodin, 6-Gingerol, glaucarubinone, ginsenoside Rg1, luteolin, naicafliringen, II. חומצה קרנוסית, קטלפול, כריסופנול, ציקלואסטראגנול, אמודין, גלנגין, אכינאקוסיד, חומצה פרולית, הופרזין, הונוקיול, איזולינסינין, פיקוציאנין, פרואנטוציאנידינים, חומצה רוסמרינית, אוקסימטרין, פיסייד, חומצה ספורטיבית B ו-salvianolic זו. במקביל, מפורטים מבנים כימיים של המונומרים בעלי פעילות אנטי-אייג'ינג, ומתוארים גם מקורם, המודל, היעילות והמנגנון שלהם. ה-TCMs עם תפקוד אנטי-אייג'ינג מסווגים לפי מסלולי הפעולה שלהם, כולל הטלומרים והטלומראז, הסירטואינים, היעד היונקים של rapamycin, AMP-activated kinase ומסלול איתות של גורם גדילה דמוי אינסולין/אינסולין,{10} ניקוי רדיקלים חופשיים ועמידות לנזקי DNA. לבסוף, מוצגים מרשמים ותמציות של תרכובות סיניות הקשורות לאנטי-אייג'ינג, המספקות את הבסיס והכיוון להמשך הפיתוח של תרופות חדשות ופוטנציאליות.

עשב רפואה סינית מסורתית (TCM):Cistanche

מאמרים מקושרים

מאמר זה הוא חלק ממדור בנושא עקרונות של מחקר תרופתי של חומרים תזונתיים. לצפייה במאמרים האחרים במדור זה בקר בכתובת http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v174.11/issuetoc

קיצורי מילים

AMPK, קינאז מופעל על ידי AMP; AST, astragaloside; CAG, cycloastragenol; CCP, מרשם תרכובת סינית; CR, הגבלה קלורית; GSH-Px, GSH peroxidase; INS/IGF-1, גורם גדילה דמוי אינסולין/אינסולין-1; JKSQ, Jinkui Shenqi; LWDH, Liuwei Dihuang; מד"א, אלדהיד מתאן דיקרבוקסילי; mTOR, יעד יונק של rapamycin; NRF2, גורם גרעיני אריתרואיד 2- קשור לגורם 2; ג'ינסנג P., ג'ינסנג Panax; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, Salvia acid B; SIRTs, סירטוינים; SIRT1, sirtuin1; SIRT6, sirtuin6; sMaf, פיברוסרקומה של שרירים קטנים; S6 K, חלבון ריבוזומלי S6 קינאז; TCM, רפואה סינית מסורתית; TFE, סה"כ פלבונים מ- Epimedium brevican; TOR, המטרה של rapamycin; VSMC, תאי שריר חלק בכלי הדם.

מבוא

הזדקנות היא גורם הסיכון העיקרי למספר מחלות מסכנות חיים. הזדקנות, תהליך מולקולרי מורכב מונע על ידי מסלולים מולקולריים מגוונים ואירועים ביוכימיים המושפעים ממשחק הגומלין של גורמים גנטיים וסביבתיים מרובים, עלולים להוביל לשינויים מתקדמים ומזיקים בכל האורגניזם (Ideker et al. 2001; Argyropoulou et al. 2013; Wong et al. 2003). מספר עצום של תיאוריות כולל מוטציה במיטוכונדריה, נזק חמצוני, רעלת קרבוניל ותאוריית רדיקלים חופשיים, שהיא כיום המקובלת ביותר, שימשו כדי להסביר את המנגנונים העומדים בבסיס תופעת ההזדקנות (Yin and Chen 2005).

כמויות מוגזמות של רדיקלים חופשיים עלולות לתקוף את קרום התא, חומצות גרעין, חלבונים, אנזימים ומקרומולקולות ביולוגיות אחרות באמצעות חמצון, ולגרום להתחמצנות שומנים של חומצות שומן בלתי רוויות על קרום התא, קישור צולב של מולקולות חומצה גרעין וחלבון, חריגה של מוטציה ב-DNA או שכפול, יחד עם ירידה בפעילות האנזים, אשר כתוצאה מכך מובילה לפגיעה חמורה בתפקוד התא ובסופו של דבר גורמת לסניליות ואף למוות (Huang 2007). ישנם מספר מאמרים וסקירות התומכים או מפקפקים בתיאוריה זו (Alexeyev 2009; Lapointe and Hekimi 2010; Ristow and Schmeisser 2011). יתרה מכך, מגוון מסלולים מולקולריים זוהו כגורמים המולקולריים העיקריים להזדקנות, כגון הזדקנות תאית, חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ושחיקת טלומרים, הנחשב לאחד המנגנונים המולקולריים הידועים ביותר של הזדקנות הן בבני אדם והן בעכברים (Harley et al. 1990; Flores et al. 2008; Lopez-Otin et al. 2013). שחיקה של טלומרים עלולה להוביל לפתולוגיות הקשורות לגיל על ידי מיצוי יכולת החידוש העצמי והרקמות של תאי הגזע (Flores et al. 2005; Sharpless and Depinho 2007).

תיאוריית נזקי ה-DNA המיטוכונדריאלי היא גם מוקד מחקר בשנים האחרונות. DNA מיטוכונדריאלי חשוף לסביבות חיצוניות ובכך חסר הגנה מפני היסטונים וחלבונים קושרים ל-DNA והוא גם פגיע לנזק של רדיקלים חופשיים בחמצן. מה שגרוע מכך, לא קל לתקן בגלל היעדר מערכות תיקון, לאחר הפציעה (D'Aquila et al. 2012). יתר על כן, המחקר מצא כי הזדקנותם של אורגניזמים קשורה קשר הדוק לוויסות הגנים כולל גנים מטורונטו, גנים לאריכות ימים וגנים אפופטוזיס. כתמיכה, טום ג'ונסון הצליח למקם את ה'גן לאריכות ימים' הראשון, גיל-1 (פרידמן וג'ונסון 1988). Micro RNAs (miRNAs), מווסתים שלאחר תעתיק של ביטוי גנים, עלולים להוביל לעיכוב של תרגום חלבונים על ידי קשירה לא מדויקת לאזורים 3′ לא מתורגמים של mRNA מטרה (Pan et al. 2015). למעשה, ההזדקנות כוללת לא רק מספר עצום של גנים וחלבונים אלא גם שינויים במטבוליטים אנדוגניים (Ryazanov and Nefsky 2002; Warner 2005; Panza et al. 2007; Yan et al. 2009). מטבולומיקה, הניתוח הטוב ביותר שיתאים לתפיסה ההוליסטית של הרפואה הסינית המסורתית (TCM), נמצא בשימוש נרחב לאחרונה לגילוי תרכובות ויעדים פעילים ביולוגית חדשים, וסדרה של מטבוליטים הקשורים לגיל הוצעו על פי עבודות גישוש על גיל חולדות, כלבים ובני אדם (Williams et al. 2005; Williams et al. 2006; Berger et al. 2007; Schnackenberg et al. 2007; Wang et al. 2007; Lawton et al. 2008; Cao et al. 2015; ) כולל תסמונות מטבוליות, מחלות לב וכלי דם, ניוון עצבי וסוכרת (Li et al. 2013a). לכן, התמודדות עם ההזדקנות והספירלה המרושעת שלה תהיה גישה יעילה למאבק במחלות הקשורות לגיל. למעשה, מחקר על מחלות הקשורות לגיל הפך לנושא חם לאחרונה בתחום (מרטין 2011).

על פי הדיווחים, ההתערבות היעילה ביותר בהארכת אריכות ימים באורגניזמים מודלים היא הגבלה קלורית (CR), אשר יכולה לא רק להגדיל את אורך החיים אלא גם להפחית את הסיכון לרוב (אם לא כולן) המחלות הקשורות לגיל. עם זאת, CR דורש דיאטה קבועה, מה שמקשה על אנשים רבים לקבל, ובכך מגביל את הפופולריות שלו. למרות שהרפואה המערבית עם השפעות אנטי-אייג'ינג התקדמה במידה מסוימת, תופעות הלוואי, מטרות ספציפיות ועמידות מרובה לתרופות מדאיגות. לדוגמה, חוקרים באמריקה מצאו שרפמיצין יכול להאריך את תוחלת החיים של עכברים בכ-14%; עם זאת, השפעתו המדכאת את מערכת החיסון עלולה להוביל לפלישה של מחלות זיהומיות. להיפך, TCM יכול להפעיל פונקציות אנטי-אייג'ינג עם מערכות טיפול דיאלקטיות ייחודיות, מנגנונים מרובי מטרות ומעט תגובות שליליות.

לדוגמה, הוכח שהתמציות המתקבלות מ- Rhodiola Rosea יכולות להגדיל את אורך החיים של תולעים וזבובים ללא השפעות שליליות על רבייה או קצב חילוף החומרים (Jafari et al. 2008; Wiegant et al. 2009). יתרה מכך, שילוב של TCM, כמו גם מאטריה מדיקה סינית, במערכת אספקת שירותי הבריאות הלאומית הפכה למדיניות לאומית חיונית בסין, מה שמעיד על כך שניתן דגש ניכר למחקר ופיתוח TCM (Dang et al. 2016; Gao et al. al. 2015). בנוסף, השימוש הפופולרי במטבולומיקה בהזדקנות הצביע על אפשרות של פיוס ושילוב של הרפואה הסינית והמערבית.

רפואה סינית בעלת השפעות האנטי אייג'ינג: cistanche

מנגנון אנטי אייג'ינג על ידי TCM

למרות שהועלו מספר תיאוריות על מנגנוני הזדקנות (לינדה ודיוויד 2002), אנשים יודעים מעט על ההזדקנות בהשוואה לזה של תחומים אחרים בביולוגיה. כתוצאה מכך, חשוב כמו גם דחוף לחקור את מנגנון ההזדקנות ואסטרטגיות של אנטי-אייג'ינג. TCM מייצג מלאי יוצא דופן של פיגומים מבניים במגוון רב שיכולים להציע ישויות כימיות מועמדות מבטיחות באתגר הבריאות העיקרי של הגדלת תוחלת הבריאות ו/או עיכוב ההזדקנות. בהתייחס לספרות הרלוונטית שפורסמה בשני העשורים האחרונים, מתמצים להלן מנגנוני אנטי-אייג'ינג/מחלות הקשורות לגיל של חומרים פעילים מ-TCM.

ויסות של טלומרים וטלומראז

טלומרים, המורכבים מחזרות טנדם של TTAGGG הקשורים למערך של חלבונים, הם רצפי נוקלאוטידים מיוחדים בקצוות הכרומוזומים (Blackburn 2001; Chan and Blackburn 2004; Finkel et al. 2007). הוכח כי אורך הטלומרים קשור לתוחלת החיים המשכפלת של תאים סומטיים נורמליים. ואכן, שכפול של תאים סומטיים נורמליים מוגבל על ידי קיצור טלומרים, שמתקדם בהדרגה עם כל סבב של חלוקת תאים, וכתוצאה מכך אובדן של 50-200 זוגות בסיסים סופניים של הטלומרים בבני אדם הן במבחנה והן ב-in vivo; לפיכך, הטלומרים נעשים קצרים יותר (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp et al. 1992; Allsopp and Harley 1995). אורך הטלומרים תלוי בעיקר בטלומראז, אנזים ריבונוקלאופרוטאין שיכול להאריך חזרות טלומריות בכיוון 5'-ל--3', ובכך להפחית את בעיית השכפול הקצה (Blackburn 1991; Chan and Blackburn 2004).

לאחרונה, מספר הולך וגדל של תוצאות הוכיחו שחלק מהמרכיבים הפעילים ומרשמים של TCM יכולים למלא תפקידים ברורים באנטי-אייג'ינג באמצעות שיפור פעילות הטלומראז או דיכוי קיצור הטלומרים (טבלה 1). לדוגמה, astragaloside (AST) cycloastragenol (CAG) (איור 1) יכול להפעיל השפעות אנטי-אייג'ינג בפיברובלסטים ריאות עובריים אנושיים על ידי השפעה על פעילות הטלומראז והביטוי של הגן קלוטו (Guo et al. 2010), גן חדשני מקרוב. קשור להזדקנות האדם. ל-AST, ספונין מקרומולקולרי, יש זמינות ביולוגית ירודה כאשר נלקח דרך הפה. באופן ספציפי, Liu et al. חקר את המאפיין הפיזיקלי-כימי של AST ו-CAG ואת חילוף החומרים שלהם in vivo ו-in vitro. הנתונים הניסויים הראו ש-AST הפך בקלות על ידי פלורת המעיים למטבוליטים בעלי פעילות תרופתית חזקה, במיוחד CAG שהיה המרכיב החזק של AST, שהפעיל את רוב יעילותו (Liu 2013). יתרה מכך, פעילות הטלומראז ברקמות האשכים של עכברים, אשר טופלו ב-Cynomorium solarium (C. solarium) פוליסכריד במינון 40 או 80 מ"ג·ק"ג-1·d-1, הייתה גבוהה בבירור מזו של עכברים שטופלו ב-D-גלקטוז, מה שמעיד על כך. ש-C. solarium poly-saccharide יכול להפעיל אפקט אנטי-אייג'ינג על ידי שיפור פעילות הטלומראז (Ma et al. 2009). בנוסף, פלבנואידים של Epimedium brevican (E. brevican) יכולים להרחיב באופן משמעותי את הכפלות האוכלוסייה של תאי פיברובלסט אנושיים דיפלואידים מ-53 ל-64 דורות, להפחית את הביטוי של p16 mRNA, להגדיל את התוכן של חלבון Rb מזרחן ולהגן על אורך הטלומרים מבלי להפעיל. telomerase (Hu et al. 2004). בינתיים, מחקרים מטאבונומיים באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית בשילוב עם טרשת נפוצה חקרו את ההשפעות האנטי-אייג'ינג של סך ה-flavones מ-E. brevican (TFE) על חולדות בנות 4, 10, 18 ו24-חודשים. ברור שלקבוצה שטופלה ב-TFE הייתה פרווה חלקה יותר, פעילויות תנועתיות רבות יותר ותיאבון טוב יותר בהשוואה לחולדות בנות חודש 24- שלא טופלו. התוצאות הצביעו על כך שההשפעות האנטי-אייג'ינג שמפעיל TFE עשויות להיות קשורות להתערבות על חילוף החומרים של שומנים ופעילות נוגדת החמצון שלו, שכן רוב המטבוליטים הקשורים לגיל, כגון חומצות שומן רוויות, חומצות שומן בלתי רוויות, ארגותיאון, קרנוזין וחומצה דאוקסיכולית, אופסו לרמה צעירה יותר (Yan et al. 2009).

תשומת לב רבה ניתנה לטלומרים ולטלומראז על ידי הקהילה הרפואית בשנים האחרונות. עם ההתפתחות המהירה של הביולוגיה המולקולרית, יותר ויותר תרופות בעלות תכונות אנטי-אייג'ינג באמצעות שליטה באורך הטלומרים ופעילות הטלומראז ימשיכו להימצא ולחקור במלואן.

רגולציה של סירטואינים

Sirtuins (SIRTs), קבוצה של דהאצטילאזים תלויי NAD פלוס השייכים לסוג של חלבונים משומרים מאוד, מופצים במגוון של אורגניזמים מחיידקים לבני אדם וממלאים תפקידים ברורים בוויסות של פונקציות תאיות מסוימות, כגון תיקון גנים, תאים. מחזור, חילוף חומרים ולחץ חמצוני, באמצעות דה-אצטילציה של היסטונים ולא-היסטונים (Oberdoerffer and Sinclair 2007; Westphal et al. 2007). יש לציין, ביטוי יתר של SIRTs יכול להאריך את תוחלת החיים בשמרים, Drosophila ו-Caenorhabditis Elegans (C. Elegans) (Rogina and Helfand 2004; Viswanathan et al. 2005). Sirtuin1 (SIRT1) נחקר בצורה היסודית והעמוקה ביותר מבין ה-SIRTs ביונקים (Pillarisetti 2008). המנגנון האפשרי כולל שני היבטים. מצד אחד, SIRTs יכולים להגביר את עמידות הלחץ על ידי הפעלת ויסות שלילי של גורמים פרואפופטוטיים כגון p53 ו-forkhead box-O (FOXO) (Luo et al. 2001; Brunet et al. 2004). למעשה, SIRT1 גרמה לדה-אצטילציה של p53 ולאחר מכן הפחיתה את יכולת הקישור שלו עם רכיבי cis-DNA, ובכך מנע ממנו לגרום נזק ל-DNA ואפופטוזיס ולדכא את התפשטות התאים. בינתיים, SIRT1 יכול deacetylate FOXO1 ולשפר את פעילות שעתוק אקטופי גרעיני, ובכך להגביר את הביטוי של אנזימים נוגדי חמצון כגון SOD (Marfe et al. 2011). מצד שני, SIRTs עשויים לווסת את חילוף החומרים האנרגטי של הגוף כדי לדכא הצטברות שומן ולהגביר את הפרשת האינסולין מתאי בטא באיים באמצעות גנים המעוררים מטבוליזם כגון PPAR coactivator-1 (Schilling et al. 2006), ובכך להוביל ל עלייה בעמידות למתח והארכת תוחלת החיים.

מחקרים שונים הוכיחו כי TCM יכול להפעיל השפעות אנטי-אייג'ינג באמצעות ויסות SIRTs (טבלה 2). דוגמה אחת כזו היא רזברטרול, שהוא פוליפנול שנמצא במיוחד ביין אדום, ענבים אדומים ותה והוא הגורם הרגולטורי החזק ביותר של SIRT1 (Howitz et al. 2003; Li et al. 2016). רזברטרול יכול לחקות את ההשפעה האנטי-אייג'ינג של CR, ובכך להיות מסוגל לווסת את תוחלת החיים הממוצעת של האורגניזם (Baur et al. 2006; Mouchiroud et al. 2010). נתונים מצטברים שפורסמו אישרו כי רזברטרול יכול להאריך את תוחלת החיים של שמרים, נמטודות, זבובי פירות ודגים (Bass et al. 2007; Mouchiroud et al. 2010; Wood et al. 2004a). יתר על כן, icariin (איור 2), מרכיב פעיל עיקרי של Epimedium ב- Berberidaceae הוא תרכובת פעילה נוספת שמפעילה השפעות אנטי-אייג'ינג (Lee et al. 1995). Icariin יכול לשפר את הביטוי של SIRT6 ולהפחית את הביטוי של חלבון NF-κB ואת התגובה הדלקתית של עכברים ישנים, מה שמצביע על כך שמנגנון אנטי-אייג'ינג של icariin עשוי להיות קשור קשר הדוק למסלול איתות NF-κB והיסטון SIRT6 deacetylase (Chen et al. 2012). סביר להניח ש-SIRT6 היה מווסת מעלה לאחר טיפול ב-icariin, בשילוב ספציפי עם תת-יחידת ה-RELA של NF-κB dimer, ולאחר מכן מחוברת למקדם הגנים במורד הזרם של NF-κB, מה שהוביל לדאצטילציה של היסטון H3K9. כתוצאה מכך, תצורת הכרומוזומים שונתה והתפתלה בחוזקה, ובכך השתיקה את גני המטרה במורד הזרם של NF-KB. לפיכך, שעתוק גן המטרה הופחת, והזדקנות התא פחתה (Chen et al. 2012; Li et al. 2015). בנוסף, Li et al. מצא שפוליסכריד Cornus officinalis (C. officinalis) יכול להאט את התקדמות הקטרקט הקשור לגיל על ידי הגדלת הפעילות של SOD, הביטוי של SIRT1 mRNA ו-FOXO1 mRNA והפחתת הביטוי של p53 mRNA, מה שמצביע על כך ש-C. officinalis פוליסכרידים כנראה הסדירו את הביטוי של הגנים p53 ו-FOXO1 במורד הזרם באמצעות ויסות SIRT1, ובסופו של דבר עיכוב או עיכוב אפופטוזיס של תאי אפיתל בעדשה (Li et al. 2014).

בסך הכל, מרכיבים פעילים רבים של TCM יכולים להאט את ההזדקנות באמצעות הפעלת SIRTs. עד כה ניתנה תשומת לב רבה ל-SIRT1, שהוא בעל חשיבות רבה לאנטי אייג'ינג. עם המחקר המעמיק על SIRT1 ומנגנונים מולקולריים של הזדקנות, טיפולים גנטיים המכוונים ל-SIRT1 בוודאי ישחקו תפקיד מובהק בהארכת תוחלת החיים של האדם (Ling and Hu 2013).

ויסות מסלולי תזונה וחישת אנרגיה

תוחלת החיים של מינים רבים נשלטת על ידי מסלולי הולכת האותות התזונתיים וחישי האנרגיה, כולל המטרה של רפמיצין (TOR)/חלבון ריבוזומי S6 קינאז (S6 K), הקינאז המופעל על ידי AMP (AMPK) והאינסולין/אינסולין- כמו נתיבי איתות של גורם צמיחה-1 (INS/IGF-1) (Kenyon 2010; Alic and Partridge 2011).

עשב cistanche

ויסות של mTOR

היעד היונקים של rapamycin (mTOR) הוא קינאז של סרין/תראונין-חלבון הנשמר מאוד מבחינה אבולוציונית ויכול לתווך את תגובת הלחץ. איתות mTOR מתגלה כמווסת קריטי של הזדקנות (Rajapakse et al. 2011) ועיכוב חלקי של המטרות שלו במורד הזרם, כגון סינתזת חלבון S6 Kor, מאריך את תוחלת החיים של שמרים, תולעים, זבובים ועכברים (Kapahi et al. 2004; Kaeberlein et al. 2005; Hansen et al. 2007; Syntichaki et al. 2007).

ברור שניתן לרפא מחלות הקשורות לגיל על ידי rapamycin אבל תופעות הלוואי (למשל דיכוי מערכת החיסון) הן בלתי נמנעות (Wu et al. 2015). למרבה המזל, TCM יכול לתפקד כאנלוגים ל-rapamycin, שהם הרבה יותר בטוחים, יעילים יותר עם פחות תופעות לוואי. Ginsenoside Rb1, פרוטופנאקסדיול המופק משורשי הג'ינסנג Panax (P. ginseng), אשר שימש זמן רב כ"טוניק יקר" לתמיכה בחיוניות ולשמירה על הומאוסטזיס בסין, נמצא כבעל פעילויות אנטי-אייג'ינג עדיפות (Helliwell et al. al. 2015). באופן ספציפי, דגמי העכברים הסניליים הטבעיים בני 20 חודשים הוכנו והוזרקו עם ג'ינסנוסיד Rb1 (איור 3) בהתחלה. במהלך תקופת הניסוי, הייתה ירידה יוצאת דופן בפעילות MAO בקבוצת Rb1, ירידה בביטוי חלבון PAI-1 בקבוצת Rb1 במינון גבוה וירידה ברמות הזרחון של חלבון mTOR בקבוצת Rb1 במינון נמוך כמו גם בקבוצת המינון הגבוה, מה שמרמז שההשפעות האנטי-אייג'ינג של ג'ינסנוסיד Rb1 על עכברים עשויות להיות קשורות באופן חלקי או מלא למסלול mTOR/p70s6k (Peng et al., 2014) באופן דומה, 6-gingerol (איור 3) המופק מג'ינג'ר יכול להפחית באופן ניכר את ההזדקנות בתאי שריר חלק של כלי הדם (VSMCs) המושרה על ידי אנגיוטנסין II, עם עצירת מחזור התא בשלב G0/G1 וירידה ברמות החלבון של mTOR ו-p{24}}S6 K מפוספס , מה שמציע ש6-ג'ינג'רול עשוי להחליש את הזדקנות VSMCs באמצעות עיכוב של מסלול mTOR/P70-S6 K (Zhou et al. 2014).

תקנה של AMPK

AMPK הוגדר כ"רגולטור האנרגיה הסלולרית", מכיוון שהוא יכול לחוש את השינוי ביחס AMP/ATP ולשמור על האיזון בין יעילות השימוש בפחמן הסלולרי לבין תשואות ה-ATP (Geng et al. 2014; Zhang et al. 2014a). פעילות AMPK יורדת בשריר השלד המזדקן של יונקים, בעוד שביטוי יתר של AMPK מפעיל ישירות DAF-16/FOXO על ידי זרחון (Greer et al. 2007) ומאריך את תוחלת החיים של C. elegans גם כאשר CR מתחיל בבעלי חיים בגיל העמידה (Apfeld et al. 2004).

בשנים האחרונות, מחקרים מצאו ש-TCM יכול להילחם נגד הזדקנות ולמנוע מחלות הקשורות לגיל על ידי אפנון הפעילות של AMPK. לדוגמה, סך הספונינים של Panax notoginseng עיכב אפופטוזיס H9c2 המושרה על ידי מניעת סרום, גלוקוז וחמצן ומנע את הפחתה של פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית, כמו גם הפחתת השיעור החיובי של תאי dUTP nick end מתווך באמצעות TdT ברקמת שריר הלב. רמות של חלבון p-AMPK, באופן תלוי מינון, מה שמצביע על כך שתפקוד האנטי-אייג'ינג שלו עשוי להיות קשור להפעלת AMPK (Yang et al. 2012). על פי הדיווחים, כורכומין (איור 3) מפעיל מסלולי איתות במורד הזרם של מאפננים אנטי-אייג'ינג AMPK וגורם השעתוק Nrf2 ומדכא תהליכים דלקתיים המתווכים על ידי איתות NF-kB (Salminen et al. 2012; Surh et al. 2008). בגלל הממצאים המבטיחים הללו, כורכומין נבדק בבני אדם כטיפול אפשרי למחלת אלצהיימר (Baum et al. 2008; Ringman et al. 2005).

רגולציה של INS/IGF-1

INS/IGF-1 יכול להשפיע על תוחלת החיים של מגוון אורגניזמים כולל שמרים, תולעים, זבובים, יונקים ובני אדם, המאופיינים בהחלשת איתות האינסולין, שיפור הרגישות לאינסולין והפחתת רמות האינסולין בפלזמה. -like growth factor-1 (Bonafe et al.. 2003; Longo and Finch 2003; Cheng et al. 2004; Richardson et al. 2004). רוט וחב'. דיווחו שלאנשים עם רמות אינסולין נמוכות יש בדרך כלל הישרדות ארוכה יותר (Roth et al. 2002).

מסלול האיתות INS/IGF-1 יכול לשמש כיעד חדש לפיתוח תרופות למניעה וטיפול במחלות הקשורות לגיל, ובכך לעכב את ההזדקנות ולהאריך את החיים. כתוצאה מכך, ניתנה תשומת לב רבה למתאם בין מסלול האותות INS/IGF1- לבין הזדקנות (Cheng et al. 2004). Cai et al. מצא ש-acaricide II יכול להגביר את הסבילות ללחץ תרמו וחמצוני, להפחית את קצב הירידה בתנועה בבגרות המאוחרת ולהאריך את תוחלת החיים ב-20 אחוז בתולעים, והונחה כי הארכת תוחלת החיים הנגרמת על-ידי קוטל שוטה II תלויה ב-INS/IGF -1 ו-DAF-2/FOXO (וכנראה HSF1) מסלולי איתות (Cai et al. 2011). ישנה עבודה רבה על TCM ויסות מסלולי תזונה וחישת אנרגיה כדי לעכב את ההזדקנות ולמנוע מחלות הקשורות לגיל, וכמה דוגמאות ספציפיות מוצגות בטבלה 3.

מהנתונים המוצגים לעיל, אנו מסיקים את המסקנה שמסלול האיתות של חישת התזונה יכול לשלוט על תוחלת החיים במינים רבים, ואפשרות זו קיבלה תמיכה רבה ממספר רב של ניסויים. יתרה מכך, מסלולי איתות INS/IGF, TOR ו-AMPK יכולים לתאם באופן שיטתי כדי לווסת זה את זה, ובכך לשלוט בהומאוסטזיס תאי/אורגניזם ותפקוד בתגובה לתנאים סביבתיים שליליים.

cistanche

ניקוי רדיקלים חופשיים

נוצר משרשרת הובלת אלקטרונים של המיטוכונדריה, ROS קשורות קשר הדוק להזדקנות (Lee and Wei 2001). למרות ש-ROS נחוצים מאוד (בריכוז נמוך) כדי שהגוף יבצע פונקציות פיזיולוגיות תקינות, כולל העברת אנרגיה לשמירה על החיוניות, הרג תאים, סילוק דלקות ופירוק רעלים; רמות גבוהות באופן חריג של ROS יובילו להזדקנות ואף למוות, מכיוון שהן עלולות לעורר תגובות שרשרת של רדיקלים חופשיים בגלל האלקטרונים הבלתי מזווגים והפעילות התגובתית הגבוהה שלו (Chen 2004; Jia et al. 2007).

TCM מפעיל ניקוי רדיקלים חופשיים בעיקר באמצעות שלוש דרכים. ראשית, TCM יכול להשיג את המטרה על ידי שיפור תפקוד מערכת נוגדי החמצון בגוף על ידי הגברת הפעילות והתכולה של אנזימים נוגדי חמצון שונים כגון SOD ו-GSH peroxidase (GSH-Px). הסינתזה הנגרמת על ידי סטרס של חלק מהאנזימים הללו מופעלת בעיקר על ידי Nrf2, אשר ממלא תפקיד מרכזי בהגנה על תאים מפני נזק חמצוני ושנאת זרים (Kensler and Wakabayashi 2010; Sykiotis and Bohmann 2010). בקצרה, Nrf2 יכול להפעיל שעתוק בתגובה ללחץ חמצוני בעיקר על ידי טרנסלוקציה לגרעין וגיוס חלבון הפיברוסרקומה השריר הקטן (sMaf) בעת גירוי (Espinosa et al. 2014). לאחר מכן, ההטרודימר Nrf2-sMaf נקשר לאלמנט התגובה נוגד החמצון, שהוא אלמנט רגולטורי DNA הפועל ב-cis המפעיל את אזור הפרומוטור של גנים רבים המקודדים לאנזימי ניקוי רעלים שלב II ונוגדי חמצון, ובכך תורם לתחזוקה של הומאוסטזיס חיזור תאי (Lee et al. 2015). לפי הדיווחים, הונוקיול (איור 4) יכול להשיג השפעות אנטי-אייג'ינג רצויות על ידי הפחתת תכולת אלדהיד מתאן דיקרבוקסילי (MDA) והגברת הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון, כגון SOD ו-GSH-Px בנסיוב וברקמות של עכברים שהוזרקו עם D- גלקטוז במשך שישה שבועות רצופים כדי לדמות עכברים בגיל טבעי (Hao et al. 2009).

שנית, TCM יכול לנקות רדיקלים חופשיים ישירות. לדוגמה, תמציות סולריום של C. (20 מ"ג·מ"ל-1) הגבירו את ההתנהגות הקוגניטיבית, הגבירו את העמידות ללחץ והארכו את תוחלת החיים הממוצעת של זבובים, מה שמצביע על כך שהפלבנואידים של C. solarium פעלו כסורקי רדיקלים חופשיים (Yu et al. 2010; Liu et al. 2012).

שלישית, TCM יכול לעכב חמצון שומנים. חמצון שומנים הוא דרך נפוצה לפגיעה ברקמות על ידי רדיקלים חופשיים של חמצן באמצעות הדרכים הבאות: רדיקלים חופשיים של חמצן בתוספת שומנים של קרום התא → תגובת חמצון → חמצון שומנים → MDA בתוספת רכיבי תאים → lipofuscin (Xu et al. 2006). כתמיכה, אוקסימטרין המופק מ-Sophora flavescens יכול לשפר את יכולת הלמידה והזיכרון של עכברים מזדקנים הנגרמת על ידי הזרקה תוך-צפקית של D (פלוס)-גלקטוז, והאפקט האנטי-אייג'ינג היה קשור אולי לעמידותו לרדיקלים חופשיים של חמצן, כמו גם חמצון שומנים. יתר על כן, מחקר שנערך לאחרונה הראה שניתן להמיר אוקסימטרין in vivo למטרינה, אשר עשויה להיות תרופה חדשה המשמשת לריפוי סוכרת מסוג 2 וסטאטוזיס בכבד (Wang et al. 2005; Zeng et al. 2015). רוב המחקרים שפורסמו מפורטים בטבלה 4.

לסיכום, מספר ניסויים הוכיחו שהזדקנות קשורה קשר הדוק לרדיקלים חופשיים, שהתיאוריה שלהם התקבלה בהרחבה והפכה לאזור פעיל. כפי שצוין לעיל, TCM יכול להפעיל פעילויות אנטי-אייג'ינג על ידי ניקוי רדיקלים חופשיים, חמצון נוגד שומנים וויסות עלייה של מערכת ההגנה נוגדת החמצון.

החלק הבא Ⅱ להמשך