חלק Ⅱ חוסם קולטן אנגיוטנסין II קשור לסיכון נמוך יותר לתוצאה בחולים עם מחלת כליות חריפה

תוצאות

מאפיינים קליניים של מטופלים

המחקר כלל סך של 41,731 מטופלים שעברו טיפול בדיאליזה במהלך פרקי ה-AKI שלהם במהלך תקופת המחקר, מתוכם 17,141 (41.1 אחוזים) חולי הישרדות יכלו להיגמל מדיאליזה למשך 7 ימים לפחות במהלך תקופת ה-AKD. ביניהם, היו 748 (4.36 אחוזים) חולים עם שימוש קודם ב-ACEi ו-1,263 (7.37 אחוז) חולים עם שימוש קודם ב-ARB (איור 1). היו 116 (0.68 אחוזים) חולים עם שימוש מתמשך ב-ACEi ו-113 (0.66 אחוזים) חולים עם שימוש מתמשך ב-ARB לאחר גמילה מ-AKI-D. במהלך תקופת AKD, 100 משתמשים חדשים לקחו ARB, ו-319 משתמשים חדשים לקחו ACEi.

המאפיינים הקליניים של חולים שנרשמו לפני הכניסה לאינדקס מוצגים בטבלה 1. האינדיקציה לשימוש ב-RASI יוחסה בעיקר ליתר לחץ דם (n=1711, 85.1 אחוזים), ואחריו סוכרת (n=507, 25.2 אחוזים ), ותאונה קודמת של כלי דם מוחיים (266, 13.2 אחוזים). למשתמשי ACEi או ARB לפני AKI-D היה ציון תחלואה נלווית של Charlson גבוה יותר (2.21 ± 2.58, 3.32 ± 2.57 לעומת 1.48 ± 2.23, p < 0.001) מאשר ללא משתמשים. רמות הבסיס של eGFR היו נמוכות משמעותית במשתמשי ACEi או ARB קודמים (44.5 ± 37.7, 38.8 ± 41.5 לעומת 50.1 ± 48.1 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, בהתאמה, שניהם p < 0.001) מאלו של החולים ללא ACEi קודם לכן. ARB.

לחץ כאן כדי לקבלהיתרונות של Cistanche

במהלך אשפוז אינדקס (טבלה 2), בהשוואה למטופלים שמשתמשים ב-ACEi או ARB, לא-משתמשים היו יחסים גבוהים משמעותית של שימוש בהנשמה מכנית ואשפוז נמרץ, אך עם זאת, היה להם יחס נמוך של קבלת שתל מעקף עורק כלילי או אנגיופלסטיה טרנס-לומינלית כלילית. המטופלים שקיבלו ACEi או ARB גם היו בסבירות גבוהה יותר ליטול תרופות אחרות להורדת לחץ דם מאשר ללא משתמשים במהלך תקופת AKD. בנוסף, בהשוואה ללא משתמשים, למשתמשי ACEi ו-ARB היה לשניהם יחס גבוה של קבלת מרשם לסטטינים ותרופות אנטי-אוראטיות לאחר הפסקת דיאליזה.

סיכון לתמותה בקרב משתמשי ACEi, משתמשי ARB ו-ACEi/ARB שאינם משתמשים בקרב חולי AKI-D

הנרשמים חולקו לשלוש קבוצות: משתמשי ACEi (n=650), משתמשי ARB (n= 650), ומשתמשים שאינם RASi (n=1,300) לאחר התאמת ציוני נטייה ( איור 1; איור משלים S1).

לאחר תקופת מעקב ממוצעת של 1.01 ± 0.94 שנים (איור 2A וטבלה 3), נמצא שלחולים שקיבלו ARB היה סיכון נמוך יותר לכל סיבה תמותה לאחר AKI-D (יחס סיכון מותאם (HR); רווח בר סמך של 95 אחוז (CI): 0.88; 0.77–1.00, p=0.038) מאשר משתמשים שאינם RASi לפי ניתוח סיכונים פרופורציונליים של Cox

עבור דיאליזה אינדקסית) או המשך (גם לפני וגם בתקופת AKD) RASi להשתמש כדי לזהות את ההשפעה של RASi בהתאמה. בניתוח נוסף, בהשוואה למשתמשים שאינם משתמשים ב-RASi, לחולים שקיבלו ARB מתמשך לאחר AKI-D היה סיכון נמוך משמעותית לתמותה מכל-סיבה לאחר הגמילה (HR מתואם 0.51; 95% CI: {{6 }}.30–0.87, p {{10}}.013) (איור 2B; טבלה 3). HR המועיל לתמותה נמוכה יותר אצל משתמשי ARB ממשיכים הראה הנחתה מתמשכת באופן תלוי זמן אחזור מ90-ימים (HR, 0.20), 180-ימים (HR, 0.31), אפילו למעקב ממוצע מעלה של 1.23 (±1.06) שנים (HR, 0.51).

אשפוז למוות ב-MACE וב-MACE בקרב משתמשי ACEi/ARB

לגבי אשפוז עבור MACE, לא זיהינו אפקט הגנה מובהק סטטיסטית עבור ARB ביחס ל-ACEi (HR מותאם {{0}}.86; עמ'=0.145). הנתונים לא הציגו גם אפקט הגנה מובהק סטטיסטית עבור ARB לגבי מוות הקשור ל-MACE (HR מתואם 0.83; p=0.537).

סיכון ל-ESKD לטווח ארוך אצל משתמשים קודמים, משתמשים ממשיכים ולא משתמשים ב-ACEi/ARB

למשתמשים קודמים של ACEi ולמשתמשים קודמים של ARB לא היה סיכון מוגבר ל-ESKD שלאחר מכן לאחר שימוש בתמותה כגורם סיכון מתחרה בהשוואה למשתמשים שאינם RASi (איור 3A, טבלה משלימה S1). המטופלים שקיבלו המשך טיפול ב-ACEi לאחר AKI-D לא יכלו להפחית את הסיכון לתמותה מכל הסיבות ו-ESKD שלאחר מכן בהשוואה ללא משתמשים ב-RASI, גם לאחר התאמת תפקוד הכליות ב-AKD ולקחת תמותה כגורם סיכון מתחרה (טבלה 3; איור 3B ).

בקבוצות התואמות האחרות, לאותם חולים שהיו להם רק שימוש קודם/מתמשך ב-ARB או רק שימוש קודם ב-ACEi לא היה סיכון מוגבר לדיאליזה חוזרת בעקבות גמילה מ-AKI-D במודל הסיכון היחסי של COX תואם זה, תוך התייחסות לתמותה כמתחרה. לְהִסְתָכֵּן. עם זאת, למשתמשים החדשים של ACEi במהלך תקופת ה-AKD היה סיכון מוגבר לדיאליזה חוזרת (יחס סיכון תת-חלוקה מותאם (sHR) 2.22; CI של 95%: 1.55-3.18, עמ'=0.037).

ניתוח רגישות של ARB לעומת ACEi

לגבי כל גורמי התמותה, למשתמשי ARB לפני דיאליזה היה שיעור נמוך יותר ממשתמשי ACEi (HR, 0.824; p=0.017). כדי להשוות הבדלים בין ACEi ל-ARB, זיהינו ממצאים בהתאמה בניתוח תת-הקבוצות (איור 4). בחולים עם יתר לחץ דם קודם, סוכרת, שימוש בהנשמה מכנית והתערבות לבבית, הסיכונים לתמותה היו נמוכים משמעותית באלו הנוטלים ARB מאשר אלו הנוטלים ACEi, לפני התחלת דיאליזה.

ניתוח סיבוכים

ניתחנו עוד את האפיזודות של היפרקלמיה, המוגדרות על ידי אשלגן בסרום גבוה מ-5.3 mmol/L (גבול עליון של הטווח התקין), ומצאנו כי המשך השימוש הן ב-ARB (p=0.070) והן ב-ACEi (p { {4}}.219) לא העלה את הסיכון להיפרקלמיה לאחר גמילה מ-AKI-D. עבור כל מטופל, אספנו גם נתונים על eGFR בשנה אחת לאחר הפסקת הדיאליזה וחישבנו את הרמה הממוצעת. ערכי ה-eGFR הממוצעים עבור משתמשי ARB, משתמשי ACEi ולא משתמשים הם 32.7, 28.7 ו-30.6, בהתאמה. לא זוהה הבדל מובהק סטטיסטית (עמ'=0.103).

ניתוח שלילי

כדי לייחס הטיות אפשריות של אינדיקציות בריאותיות או מבלבלים שלא נצפו, זיהינו עוד את הסיכון להתפרצות חדשה של דימום במערכת העיכול לאחר שימוש ב-ACEi או ARB. לחולים עם המשך שימוש ב-ACEi (p=0.198) או שימוש ב-ARB (p=0.157) היו סיכונים דומים לדימום במערכת העיכול לאחר גמילה מ-AKI-D.

תוספי Cistanche

דִיוּן

מחקר זה הוא מחקר העוקבה הגדול הראשון המבוסס על אוכלוסייה שחקר את התפקיד של ACEi לעומת ARB, בהתאמה, בסיכונים ארוכי הטווח של תמותה ודיאליזה חוזרת בחולי AKD שנגמלו מ-AKI-D. כמעט שתי חמישיות מחולי AKI-D יכלו להיגמל מדיאליזה למשך 7 ימים לפחות. הראינו כי מטופלים שנגמלו מ-AKI-D ובעלי שימוש ב-ARB לפני AKID היו קשורים בסיכון נמוך יותר לתמותה ארוכת טווח מכל סיבה. ניתוח נוסף הראה שהתועלת של ARB נבעה בעיקר מהמשך השימוש ב-ARB, אך אלו שהיו להם שימוש מתמשך ב-ACEi לא הפחיתו את סיכון התמותה שלהם. במהלך תקופת מעקב ממוצעת של 1.01 שנים לאחר הגמילה מ-AKI-D, לחולים עם שימוש ב-DE-Novo ACEi היה סיכון גבוה יותר לדיאליזה חוזרת בהשוואה לאלו ללא שימוש ב-ACEi/ARB, גם לאחר התאמה של תפקוד הכליות שלהם שנרשם ב- AKD. כמו כן, הוכחנו שלא היה סיכון מוגבר להיפרקלמיה הקשור לשימוש ב-ACEi/ARB לאחר גמילה מ-AKI-D.

ACEi ו-ARB שונים בתרחישים קליניים

בתרגול בעולם האמיתי, הפסקת הטיפול ב-ACEi/ARB במהלך אשפוז ו/או מחלה חריפה שכיחה, במיוחד בחולים עם AKI-D. גם ACEi וגם ARB הם RASi ובאופן מסורתי נחשבו כבעלי השפעות קליניות דומות. ואכן, בטיפול בחולים עם יתר לחץ דם, אי ספיקת לב, סוכרת, מחלות לב וכלי דם ומחלת כליות כרונית, מחקרים ראש בראש גילו כי יעילות הורדת יתר לחץ דם ותוצאות קליניות שונות בין ACEi ל-ARB היו דומות (15). עם זאת, המחקר הנוכחי שלנו סיפק את הראיות הראשונות לכך שהשפעותיהם על הפחתת הסיכון לתמותה מכל סיבה לאחר גמילה מ-AKI-D עשויות להיות שונות במעבר AKI ל-CKD.

מצאנו כי חולי AKD עם שימוש מתמשך ב-ARB היו בסיכון נמוך יותר לתמותה מכל הסיבות, בעוד שלא היה סיכון מוגבר לדיאליזה חוזרת לאחר AKI-D/AKD. עם זאת, שיעור התמותה במשתמשי ACEi ממשיכים לא היה נמוך להפליא מזה של משתמשים שאינם RASi. מכיוון שהמעבר מ-AKI ל-AKD ו-CKD הוא תסמונת קשורה זה בזה, המחקר שלנו מספק תובנה חדשה לגבי היתכנותם של טיפולים תרופתיים שונים המשפיעים על הטיפול לאחר AKI ואף על הפרוגנוזה של חולים אלה (Ostermann et al., 2017).

בתרחישים קליניים מסוימים, ARB יכול לספק הגנה טובה יותר מזו של ACEi. לדוגמה, בקבוצת REACH, תרגול בעולם האמיתי, ARB הייתה עדיפה על ACEi בהפחתת אירועים קרדיווסקולריים בקרב חולים בסיכון גבוה (Potier et al., 2017); יתרה מכך, בחולים שעברו השתלת עורקים מעקפים (CABG), השכיחות של אירועים קרדיווסקולריים גדולים הייתה נמוכה משמעותית במשתמשי ARB במהלך תקופת המעקב של 12-חודשיים (Kim et al., 2020). בנוסף להגנה קרדיווסקולרית, ARB היה קשור לשיעורים נמוכים יותר של אלח דם מאשר ACEi בחולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית (Lai et al., 2019); יתרה מכך, חולים שקיבלו ARB, ולא ACEi, היו בעלי שיעורי אשפוז נמוכים יותר בגלל אלח דם, מאשר חולים שלא טופלו (Dial et al., 2014).

על פי ניתוח משני של מחקר RENAL בחולים קשים עם AKI, מתן ACEi במהלך תקופת המעקב היה נדיר ולא היה קשור להשפעה מובהקת סטטיסטית על הישרדות החולה (Wang et al., 2014). מחקר קודם מצא שהשימוש ב-RASI לא הראה שיעורים גבוהים יותר של ESKD, אולי בגלל שההשפעות ההידרדרות של ACEi ניתנות לשיפור על ידי שימוש ב-ARB (Brar et al., 2018). עם זאת, במחקר זה, הבחנו בסיכון גבוה יותר ל-ESKD, כתוצאה מוצקה של אירועי כליות בחולים שנוספו עם מעכבי RAS דה נובו כאשר הם נגמלו מ-AKI-D.

Cistanche tubulosa

ACEi ו-ARB שונים במנגנונים פרמקולוגיים

בחולים שקיבלו ARB או ACEi, רמות אנגיוטנסין II בפלזמה הוגברו בקבוצת ARB, אך לא הבחינו בממצאים דומים בקבוצת ACEi (Nakamura et al., 2009); לפיכך, ARB עשוי להקל על ההשפעות של תגובות בתיווך קולטן אנגיוטנסין II מסוג 2 (AT2R) לרמות המוגברות של אנגיוטנסין II. ההשפעה האנטי דלקתית של ARB יכולה להיות חזקה יותר מזו של ACEis; לדוגמה, ramipril, ACEi, מגביר IL-1 ו-IL-10 בחולים עם מחלות כליה (Gamboa et al., 2012). ACEi מעלה את רמות הפלזמה של דימתילארגינין א-סימטרי (ADMA), מעכב אנדוגני של סינתאזות תחמוצת החנקן בהשוואה ל-valsartan, ARB (Gamboa et al., 2015).

ביטוי ACE2 נמצא בשפע בכליה ונחשב כמגן מפני פגיעה בכליות (Williams and Scholey, 2018). ניתוח פרה-קליני הראה ממצאים לא עקביים לגבי ההשפעות של RASi על ביטוי ACE2 (Ferrario et al., 2005). ACEi יכול לרדת (Hamming et al., 2008) או לא השפיע על הפעילות של ACE2 (Rice et al., 2004), בעוד ש-ARB הוכח כמגביר את הפרשת ACE2 בשתן בחולים עם יתר לחץ דם, מה שמצביע על כך שייתכן וויסות של ACE2 קיים בבני אדם (Furuhashi et al., 2015). ARB יכול למלא תפקיד מפתח על ידי הגדלת הביטויים של ACE2 ופלסמה אנגיוטנסין-(1-7) בבעלי חיים ובני אדם, ובכך לשנות תהליכים הקשורים לדלקת חריפה ולעכב את ההפעלה והגיוס של לויקוציטים (Simoes e Silva et al., 2013). רמות מוגברות של אנגיוטנסין II המתרחשות לאחר טיפול ב-ARB, אך לא לאחר ACEi, יגדילו את עומס המצע על ACE2, ובכך יובילו להגברת הוויסות שלו (Esler and Esler, 2020). לאור הממצאים שלנו, המשך (התחילות מחדש) של שימוש ב-ARB, אך לא הוספת ACEi או ARB חדשים בחולים תמימים RASi או המשך (התחילות מחדש) של שימוש ב-ACEi לאחר שמטופלי AKI-D נגמלו מ-AKI-D, עשויה להועיל להפחית את התמותה מכל הסיבות לאחר מכן.

קשר של שימוש ב-ACEi ו-ARB עם היפרקלמיה

היפרקלמיה היא אזהרה אפשרית של מרשם RASi. עם זאת, מצאנו שלמטופלים שקיבלו ARB או ACEi לא היה סיכון מוגבר להיפרקלמיה בעקבות AKI-D.

עוצמות ומגבלות לימוד

זהו המחקר הראשון בקנה מידה גדול שחקר את ההשפעה האינדיבידואלית של ACEi לעומת ARB בחולים לאחר גמילה מ-AKI-D באמצעות ניצול קבוצת אוכלוסיה איכותית מטופחת היטב, שבה ניתן היה למזער את הטיית הבחירה באופן סביר. בנוסף, הייתה לנו תקופת מעקב ארוכה יותר מזו שדווחה בדרך כלל בניסויים קליניים ובכך אפשרה הערכת סיכונים ויתרונות לטווח ארוך יותר של טיפול RASi בתרגול בעולם האמיתי.

למחקר שלנו יש גם כמה מגבלות. ראשית, המחקר שלנו היה תצפיתי; לכן, הקשרים לא היו פרוספקטיביים, ולא ניתן להסיק סיבתיות חזקה. כמה משתנים חשובים, כגון לחץ דם, תפוקת שתן ואינדקס מסת הגוף לאחר שחרור לא היו זמינים בקבוצה שלנו. האופי התצפיתי של מחקר זה היה מגבלה מהותית ובלתי נמנעת מכיוון שהיעדר אקראית מנע חקירה ברורה של יתרונות הטיפול. שנית, הרופאים המטפלים בזמן רישום התרופה כבר ערכו הערכת סיכונים והחליטו כי היתרונות של ACEi או ARB עולים על הרעילות הנפרוטית הפוטנציאלית. חלק מהחולים עלולים להציג AKI הקשור למעכבי RAS. עם זאת, מצאנו שלמטופלים שהמשיכו להשתמש ב-ACEis או ARBs בקרב חולי AKD לא היה סיכון מוגבר לדיאליזה חוזרת. למרות שלטבילת eGFR יש קשר חזק עם התקדמות שלאחר מכן למחלת כליות סופנית (Khan et al., 2022), ההנחיה הנוכחית המחישה "פגיעה מתירנית בכליות", במונחים של עלייה של פחות מ-30 אחוז בקראטינין לאחר שימוש ראשוני ב-ACEi או ARB (מחלת כליות, 2020).

עם זאת, זה מאוד מאתגר לבצע ניסוי מבוקר אקראי מכיוון ש-ACEi ו-ARB הם תרופות טיפוליות סטנדרטיות ונמצאות בשימוש נרחב בטיפול ביתר לחץ דם, מחלת כליות סוכרתית ואי ספיקת לב. יתרה מכך, באמצעות התוצאה המאומתת של דימום במערכת העיכול שלא הופרעה על ידי ACEi/ARB, נוכל לאשר שהטיית הבחירה הייתה מינימלית, אם בכלל, מתכנון המחקר שלנו. בנוסף, ציון חומרת המחלה לאחר התאמת ציוני נטייה דומה בין קבוצות המחקר. למעשה, לגבי תפקוד הכליות בקו הבסיס ותקופת AKD לאחר הגמילה, למשתמשי ARB במחקר זה היה ה-eGFR הנמוך ביותר מאחרים לפני ההתאמה. למרות שהיחסים של מחלות נלוות (סוכרת, מחלות כלי דם במוח ואוטם שריר הלב) היו חמורים יותר אצל משתמשי ARB בקבוצה שלנו, עדיין שמנו לב לתועלת ההישרדותית המשמעותית של שימוש ב-ARB.

כדורי Cistanche

לְעַתִיד

בהתחשב ביעילות התוצאה הטובה יותר אך פחות תופעות לוואי עם ARB (Messerli et al., 2018), ניתוח סיכון-תועלת מצטבר מצביע על כך שכרגע יש מספיק ראיות כדי לתמוך בשימוש קודם או מתמשך ב-ARB לניהול המטופלים שיכולים להיגמל מ-AKI-D. הממצאים שלנו תומכים בהשערה ש-ARB עשוי לייצב את תוצאות הכליות ולהפחית את התמותה בקרב חולים שנגמלו מ-AKI-D ובכך מציעים שימוש ב-ARB גם בשלב מתקדם של CKD.

בעתיד, ניסויי השוואה פרוספקטיביים ראש בראש הם הדרך היחידה להשוות את היעילות והבטיחות של ARB באופן אובייקטיבי ולבחון האם "פרדוקס" התוצאה של ARB באמת תופסת.

סיכום

לסיכום, המחקר הנוכחי שלנו גילה ששימוש קודם ומתמשך ב-ARB היה קשור לסיכון נמוך יותר לתמותה לאחר שמטופלי AKI-D נגמלו מדיאליזה, בעוד שלשימוש ב-ACEi לא היו יתרונות הישרדותיים. למשתמשים חדשים של ACEi בקרב חולי AKD אלו היה סיכון גבוה יותר לדיאליזה חוזרת לאחר שליטה בתמותה כסיכון מתחרה. השימוש ב-ACEi או ARB במהלך תקופת AKD לא העלה את הסיכון להיפרקלמיה. דרושים מחקרים אקראיים פרוספקטיביים נוספים כדי לאמת את הממצאים שלנו.

כיצד להשתמש בתמצית Cistanche כדי לעזור להפחית את הסיכונים הקשורים למחלת כליות חריפה בחולים?

תמצית Cistanche, עשב מרפא מסורתי, הוכח כמציג את הפוטנציאל בהפחתת הסיכונים הקשורים למחלת כליות חריפה (AKD). AKD הוא מצב רפואי שכיח וחמור המאופיין באובדן פתאומי של תפקוד הכליות, המוביל לשיעור תחלואה מוגבר אם אינו מטופל. התרכובות הביו-אקטיביות בתמצית Cistanche הוכחו כבעלות השפעות אנטי דלקתיות, נוגדות חמצון ואימונומודולטוריות, מה שהופך אותה לאפשרות טיפול מבטיחה עבור חולי AKD. כדי להשתמש בתמצית Cistanche כתוסף להפחתת הסיכונים הקשורים ל-AKD, מומלץ ליטול אותה דרך הפה במינון מתאים, בדרך כלל בצורה של כמוסות או אבקה. חשוב להתייעץ עם איש מקצוע בתחום הבריאות לפני נטילת תוספי צמחים כלשהם, מכיוון שהם עלולים ליצור אינטראקציה עם תרופות אחרות ולגרום לתופעות לוואי לא רצויות. בנוסף, שמירה על אורח חיים בריא, כגון הקפדה על תזונה מאוזנת, שמירה על לחות והימנעות מעישון וצריכת אלכוהול, יכולה גם לעזור להפחית את הסיכונים הקשורים ל-AKD. לסיכום, בעוד שתמצית Cistanche מראה הבטחה בהפחתת הסיכונים הקשורים ל-AKD, אנשים עדיין צריכים להתייעץ עם ספק שירותי הבריאות שלהם ולאמץ הרגלי חיים בריאים כדי לייעל את בריאותם הכללית.

Vin-Cent Wu 1 , Yu-Feng Lin 1 , Nai-Chi Teng 2 , Shao-Yu Yang 1 , Nai-Kuan Chou 3 , Chun-Hao Tsao 3 , Yung-Ming Chen 1 , Jeff S Chueh 4.5 ו- Likwang חן 2

1. המחלקה לרפואה פנימית, בית החולים הלאומי של אוניברסיטת טייוואן, טייפה, טייוואן,

2. המכון למדעי בריאות האוכלוסייה, מכוני המחקר הלאומיים לבריאות, מיאולי, טייוואן,

3. המחלקה לכירורגיה, בית החולים הלאומי של אוניברסיטת טייוואן, טייפה, טייוואן,

4. גליקמן המכון האורולוגי והכליות, קליבלנד קליניק לרנר קולג' לרפואה, קליבלנד קליניק, קליבלנד, OH, ארצות הברית,

5. המחלקה לאורולוגיה, בית החולים הלאומי של אוניברסיטת טייוואן, טייפה, טייוואן