למידע נוסף אנא צור קשר:emily.li@wecistanche.com

לחץ כאן לחלק 1

ל- Cistanche deserticola השפעות רבות, לחץ כאן כדי לדעת יותר

אקטאוזיד אינו משפיע על אוסטאובלסטוגנזה בתאי מח עצם

הרוle שלאקטאוזידעל התמיינות אוסטאובלסטית נחקר עוד באמצעות תאי מח עצם. כפי שמוצג באיור 10A, טיפול DAG הגדיל את מספר התאים המוכתמים באדום אליזארין וזה לא השתנה ב-10 מ"מאקטאוזידטיפול מקדים. כמות הצבע הנוכחית העידה על כך שהשילובאקטאוזידוטיפול DAG לא שינה מינרליזציה (איור 10B). באופן דומה, עליות הנגרמות על ידי DAG בתכולת הסידן התוך תאית (איור 10C) ורמות ה-mRNA (איור 10D) של סמנים ספציפיים לעצם, כגון Runx2, osterix, BSP ו-OC, לא הושפעו מטיפול מקדים עםאקטאוזיד.

דִיוּן

שיפוץ עצם מווסת היטב על ידי האיזון בין יצירת עצם על ידי אוסטאובלסטים לבין ספיגת עצם על ידי אוסטאוקלסטים. ספיגת עצם ממושכת ומוגזמת גורמת לחוסר איזון בתחלופת השלד, וכתוצאה מכך מחלות ספיגת עצם. כדי לחקור את ההשפעות של אקטאוזיד על אוסטאוקלסטוגנזה, השתמשנו בשני מקרופאגים, BMMs בתרבית ראשונית ותאי RAW264.7. תאים אלה עוררו באמצעות RANKL להתמיין לאוסטאוקלסטים בנוכחות והעדר שלאקטאוזיד. הראינו את זה בפעם הראשונהאקטאוזידמעכב התמיינות והיווצרות אוסטאוקלסטים. האקטאוזיד עצמו בריכוזים שנבדקו לא גרם לירידה בכדאיותם של המקרופאגים התרבותיים הראשוניים בשני תנאי גדילה והתמיינות.אקטאוזידהטיפול גם הפחית את פעילות הספיגה של אוסטאוקלסטים בוגרים. תוצאות אלו מצביעות על כךאקטאוזידמדכא היווצרות אוסטאוקלסטיות ממקרופאגים ופעילות ספיגת אוסטאוקלסטים. התוצאות ממערכת התרבית שלנו, שלא כללה אוסטאובלסטים או תאי סטרומה, מצביעות גם על כך שאקטאוזיד מונע היווצרות אוסטאוקלסטים על ידי פעולה ישירה על מבשרי אוסטאוקלסטים.RANKL מפעיל MAPKs כולל p38, ERK ו-JNK. שלושת הקינאזות הללו מעורבות בהתמיינות אוסטאוקלסטית מוקדמת ולכן העיכוב שלהן מבחינה פרמקולוגית או עם טרנספקציה של JNK דומיננטית-שלילית מדכאת אוסטאוקלסטוגנזה המושרה על ידי RANKL [29]. התוצאות שלנו גילו שטיפול מקדים באקטאוזיד עיכב את כל הקינאזות הללו, מה שמצביע על ויסות מטה לא ספציפי של MAPKs. תוצאה זו שונה בחלקה מהדו"ח הקודם לפיו EGCG, התרכובת האנטי-דלקתית העיקרית בטי ירוק, החלישה במיוחד את הפעלת JNK מבלי להשפיע או על הפעלת p38 ב-BMMs בגירוי RANKL [7]. דווח כי Paeonol, תרכובת אנטי דלקתית המופקת מעשב סיני, מעכבת גם את זרחון ERK ו-p38, אך לא זבל בתאי RAW264.7 מעוררי RANKL[30]. לעומת זאת, סיליבינין, מעכב חדש בעצמות, החליש את ההפעלה הנגרמת על ידי דרגות של p38, ERK ו-JNK [31]. ממצאים אלו מצביעים על כך שההשפעות של תרכובות נוגדות ספיגה על הפעלת MAPK על ידי RANKL תלויות בתרכובת, אם כי כל שלושת ה-MAPK מעורבים באוסטאוקלסטוגנזה מוקדמת. בהתחשב בהתבוננות שאקטאוזידרמות p-JNK מוחלשות ב-BMMs בגירוי RANKL, אפילו ב-1 מ"מ, החסימה של JNK ולא של p38 MAPK או ERK נראתה כאירוע ספציפי יותר באקטאוזיד-אנטי אוסטאוקלסטוגנזה מתווכת בתאים. למרות שאקטאוזידבאותו ריכוז לא הפחית את מספר האוסטאוקלסטים ב-BMM, הייתה ירידה משמעותית ביצירת בור על ידיאקטאוזידיַחַס. מצאנו גם שטיפול מקדים עם SP600125, מעכב תרופתי ספציפי ל-JNK, מנע באופן דרמטי את היווצרות אוסטאוקלסטים (נתונים לא מוצגים). ביחד, ממצאים אלה מצביעים על כך שאיתות בתיווך JNK קשור קשר הדוק ל-אקטאוזידדיכוי מתווכת של אוסטאוקלסטוגנזה מגורה על ידי RANKL. איתות NF-kB מסדיר אירועים תאיים, כולל אפופטוזיס, התקדמות מחזור התא, היצמדות תאים, ייצור ציטוקינים והישרדות במקרופאגים [32]. איתות NF-kB נדרש גם להתפתחות אוסטאוקלסטים, אשר הודגם על ידי הופעת אוסטאופטרוזה בעכברי NF-kB-knockout [33,34]. לכן, עיכוב NF-kB מוצע להיות יעד יעיל עבור חומרים אנטי-ספוגתיים להורדת הוויסות של פעילות האוסטאוקלסטים ולטפל באוסטאופורוזיס. שינוי פוסט-תרגום של חלבוני תת-משפחת NF-kB הוא חיוני בוויסות פעילות NF-kB. במיוחד, זרחון של תת-יחידת p65 ושל IkB kinase הוא קריטי ל-NF-kB כדי לגרום לאוסטאוקלסטוגנזה [7]. הממצאים הנוכחיים שלנו הראו שגירוי RANKL הגביר את פעילות קישור ה-DNA של NF-kB וזרחון של תת-יחידת ה-p65 ואיקאה בתאי BMM וגם RAW264.7. טיפול מקדים עםאקטאוזידעיכב את העליות הנגרמות על ידי RANKL, וכתוצאה מכך פעילות NF-kB מווסתת למטה. כתוצאה מכך, תוצאות אלו מצביעות על כך שבנוסף ל-MAPK, איתות NF-kB הוא היעד העיקרי שלאקטאוזידבעיכוב התמיינות והיווצרות אוסטאוקלסטים ממקרופאגים מעוררי RANKL. בנוסף לאיתות NF-kB, מסלול c-Fos/c-Jun/NFATc1 ממלא תפקידי מפתח בהתפתחות אוסטאוקלסטים, ולכן היעדר כל אחד מהחלבונים הללו יכול לעצור את האוסטאוקלסטוגנזה. במחקר זה, מצאנו שאקטאוזיד מנע את ביטוי c-Fos ו-NFATc1 המושרה על ידי RANKL ברמות mRNA וחלבון. JNK הואקינאז במעלה הזרם של c-Jun, אשר נדרש לביטוי NFATc1 ואוסטאוקלסטוגנזה בתגובה ל-RANKL [29]. חסימת מסלול JNK/c-Jun עם מעכב JNK הפחתה היווצרות אוסטאוקלסטים המושרה על ידי RANKL וביטוי c-Fos ו-NFATc1 [7]. התוצאות שלנו והממצאים הקודמים מצביעים על כך שעיכוב איתות בתיווך JNK על ידי אקטאוזיד קשור קשר הדוק למניעת c-Fos ו-NFATc1 בתיווך RANKL.

ביטוי, המדכא התמיינות אוסטאוקלסטית במקרופאגים. הבדלים בהשפעות של אקטאוזיד על תאי BMM ותאי RAW264.7 נובעים לפחות בחלקם מהבדלים ברגישות לעיכוב JNK. TNF-a יכול לגרום לאוסטאוקלסטוגנזה ללא תלות באיתות RANKL-RANK [37]. IL-1 הוא מתווך חזק של הרס עצם פתולוגי הנגרם על ידי מחסור באסטרוגן או דלקת[7]. שיבוש קולטן מסוג I IL-1 או איתות IL-1 יכול להפוך את אובדן העצם המושרה על ידי כריתת שחלות [38] או דלקת מפרקים שגרונית [39]. מחקר זה הוכיח את היכולת שלאקטאוזידכדי להפחית את הייצור של ציטוקינים דלקתיים כגון TNF-a, IL-1b ו-IL-6 במקרופאגים. אקטאוזיד נחשב לעכב ייצור ציטוקינים דלקתיים על ידי דיכוי איתות p38 kinase ו-ERK מכיוון שהפעלת ERK1/2, p38 MAPK, או שניהם נדרשת לייצור המושרה על ידי ליפופוליסכרידים של ציטוקינים אלו במקרופאגים [40,41]. דווח כי לוטאולין, תרכובת דלקתית, מדכאת גם את הייצור של מתווכים דלקתיים על ידי עיכוב הפעלת p38 MAPK [42]. במחקר זה, מצאנו גם כי אקטאוזיד החליש את אובדן העצם בעכברים שעברו שחלות, כפי שמעיד כוח השבר המרבי המשוחזר בחלק האמצעי של עצם הירך הימני והיעלמות של עצם קליפת המוח אוסטאופורטית. אוראליאקטאוזידמתן מווסת מטה את העליות שנגרמו כתוצאה מהשחלה ברמות IL-1b ו-IL-6 בסרום, אך לא ALP. הרמות המוגברות בסרום של סידן, TRAP ו-OC ב-OVX עוכבו גם על ידי טיפול פומי עם אקטאוזיד, מה שמצביע על כךאקטאוזידמחליש את השינוי של סמנים ביולוגיים ספציפיים ליצירת עצם כמו גם לספיגה. מכיוון שאוסטאופורוזיס מאופיינת בצפיפות מסה מופחתת והידרדרות במיקרו-ארכיטקטורת העצמות הטרבקולריות, אובדן עצם טראבקולרי כתוצאה מ-OVX ושינוי פרמטרים מורפומטריים עוכבו באופן משמעותי על ידי הפהאקטאוזידמִנהָל. ממצאים אלו מרמזים על כךאקטאוזידעשוי לשמש כחומר נוגד ספיגה לטיפול באוסטאופורוזיס על ידי היפוך של הפעלת אוסטאוקלסטים לא מאוזנת. עם זאת, אוסטאובלסטים הם הגורם העיקרי שאחראי להיווצרות עצם חדשה. לפיכך יש צורך בחומר המסוגל להגביר את התפשטות או התמיינות אוסטאובלסט כדי לשפר את יצירת העצם [30]. לעומת זאת, מצאנו שאקטאוזיד לא השפיע על התמיינות או מינרליזציה של אוסטאובלסט בתאי מח עצם שטופלו ב-DAG. יחד, התוצאות שלנו מצביעות על כך שלאקטאוזיד יש השפעה נוגדת ספיגה אך אינו משפיע ישירות על יצירת העצם. יש צורך בניסויים מפורטים יותר המנתחים פרמטרים ספציפיים לעצם in vivo ו-in vitro כדי להבהיר האם אקטאוזיד מועיל או לא אוסטאובלסטוגנזה. המחקר הנוכחי מדגיש את ההשפעה המעכבת של אקטאוזיד על התמיינות אוסטאוקלסט וספיגת עצם על ידי דיכוי MAPKs ומספר גורמי שעתוק כגון NF-kB, c-Fos ו-NFATc1. הנתונים מצביעים על שני מנגנונים אפשריים שבהם לאקטאוזיד יש את היתרונות הללו. אפשרות אחת היא זאתאקטאוזיד

מעכב אוסטאוקלסטוגנזה בשל פוטנציאל נוגד החמצון שלו. מחקרים רבים הוכיחו שייצור ROS בתיווך קולטן עשוי לשמש כמתווך איתות במורד הזרם [43-45]. כמה קינאזות וגורמי שעתוק רגישים למצב החיזור הסלולרי, המשפיע על אירועים תאיים שונים. RANKL מגרה ייצור ROS, המתווך תגובות תאיות המושרות על ידי RANKL להתמיינות אוסטאוקלסטים [24]. טיפול מקדים עם נוגדי חמצון, כגון N-אצטיל ציסטאין וגלוטתיון, מנע יצירת ROS בתיווך RANKL, מה שמעיד על כך שנוגדי חמצון מפחיתים את אובדן העצם על ידי הורדת הרבייה הנגרמת על ידי RANKL [24]. בהתאם לממצאים אלה, המחקר הנוכחי מגלה כי אקטאוזיד מחליש ROS תוך תאי שנוצר ב-BMMs במהלך התמיינות אוסטאוקלסטים באופן תלוי מינון. תצפית זו מציעה כי העיכוב של אוסטאוקלסטוגנזה נובע לפחות בחלקו מהפוטנציאל נוגד החמצון שלאקטאוזיד. אנו גם מציעים שאקטאוזיד עשוי להפחית את הזרימה של Ca2 פלוס, ובכך לדכא אוסטאוקלסטוגנזה. לאחרונה דווח על אקטאוזיד המעכב אלרגיות מסוג I על ידי וויסות מטה / NFAT ו-JNK בתאים בזופילים [46]. קולטן חישת הסידן קשור קשר הדוק לוויסות האוסטאוקלסטוגנזה [47]. קשר זה מצביע על כך שתעלת סידן מעורבתאקטאוזיד- עיכוב מושר של התמיינות והיווצרות אוסטאוקלסטים.

עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים כדי לחקור את המנגנונים המדויקים שבהםאקטאוזידפועל כחומר אנטי ספיגה באמצעות אפנון של Ca2 בתוספת הומאוסטזיס. ​​לסיכום, הממצאים הנוכחיים שלנו מראים כיאקטאוזידמעכב התמיינות אוסטאוקלסטים המושרה מ-RANKL מ-BMMs ומקרופאגים RAW264.7 ומדכא ספיגת עצם על ידי אוסטאוקלסטים בוגרים.אקטאוזידמונע גם הפעלה הנגרמת על ידי RANKL של שלושה MAPKs ידועים וגורמי שעתוק כגון NF-kB, c-Fos ו-NFATc1, כמו גם ייצור של ציטוקינים דלקתיים כגון TNF-a, IL-1b, ו-IL-6.

בנוסף, מתן דרך הפה שלאקטאוזידמחליש אוסטאופורוזיס הנגרמת על ידי כריתת שחלות, אם כי הוא אינו משפיע על אוסטאובלסטוגנזה מתאי מח עצם. ביחד, ממצאים אלה מצביעים על כך שלצד ה-CTE יש תפקידים מועילים בהפחתת היווצרות אוסטאוקלסטים ופעילות כחומר אנטי-ספוג חזק.

מידע תומך

איור S1 מבנה כימי של אקטאוזיד.(TIF)

איור S2 Acteoside מונע היווצרות בור המושרה על ידי RANKL ב-BMMs.

BMMs טופלו מראש במינונים המצוינים של אקטאוזיד במשך 2 שעות בצלחות 24-בבאר מצופות עצם ועוררו עם 50 ננוגרם/מ"ל M-CSF ו-10{{15} } ng/ml RANKL למשך 7 ימים. היווצרות בור נצפתה במיקרוסקופיה אופטית. B, BMMs תורבו עם M-CSF ו-RANKL בנוכחות ריכוזי אקטאוזידים שונים (0-20 mM), ו-7 ימים לאחר מכן, האזור הנספג כמת מ-3 ניסויים עצמאיים ובא לידי ביטוי כאחוז מהשליטה (n=4 לכל ניסוי). *p,0.05, **p,0.01, ו-***p,0.001 לעומת תאים בתרבית עם M-CSF ודירוג. (TIF) איור S3 Acteoside מחליש את הייצור של ציטוקינים דלקתיים בתאי RAW264.7 מעוררי RANKL. תאים טופלו מראש עם הריכוזים ההולכים וגדלים (0-10 מ"מ) של אקטאוזיד במשך 2 שעות ולאחר מכן גירוי עם 100 ננוגרם/מ"ל RANKL למשך 48 שעות. הרמות של TNF-a, IL-1b ו-IL-6 נקבעו באמצעות ערכות ELISA. ***p,0.001 לעומת תאים ללא RANKL ואקטאוזיד. #p,0.05 ו-##p,0.01 לעומת תאים מגורים עם RANKL בלבד.

הפניות

1. Rho J, Takami M, Choi Y (2004) אוסטאואימונולוגיה: אינטראקציות של מערכת החיסון והשלד. מולקולות ותאים 17: 1–9.

2. Del Fattore A, Capannolo M, Rucci N (2010) עצם ומח עצם: אותו איבר. Archives of Biochemistry Biophysics 503: 28–34.

3. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC (2011) אוסטאופורוזיס: עכשיו והעתיד. Lancet 377: 1276–1287.

4. Sturge J, Caley MP, Waxman J (2011) גרורות בעצמות בסרטן הערמונית: אסטרטגיות טיפוליות חדשות. Nature Reviews Clinical Oncology 8: 357–368.

5. גולצמן ד (2002) תגליות, סמים והפרעות שלד. Nature Reviews Drug Discovery 1: 784–796.

6. Rodan GA, Martin TJ (2002) גישות טיפוליות למחלות עצם. מדע 289: 1508–1514.

7. Lee JH, Jin H, Shim HE, Kim HN, Ha H, et al. (2010) Epigallocatechin-3- gallate מעכב אוסטאוקלסטוגנזה על ידי ויסות מטה של ​​ביטוי c-Fos ודיכוי האות של גורם גרעיני-kappaB. פרמקולוגיה מולקולרית 77: 17–25.

8. Kim HN, Lee JH, Jin WJ, Ko S, Jung K, et al. (2012) MS-275, מעכב בנזמיד היסטון דאצטילאז, מונע אוסטאוקלסטוגנזה על ידי ויסות מטה של ​​ביטוי c-Fos ומדכא אובדן עצם בעכברים. כתב העת האירופי לפרמקולוגיה 691: 69–76.

9. Kim T, Ha H, Shim KS, Cho WK, Ma JY (2013) ההשפעה האנטי-אוסטיאופורטית של Yijung-tang במודל של חולדה עם שחלות המתווכת על ידי עיכוב התמיינות אוסטאוקלסט. Journal of Ethnopharmacology 146: 83–89.

10. Nakanishi A, Litsuka N, Tsukamoto J (2013) שמן דגים מדכא את ספיגת העצם על ידי עיכוב אוסטאוקלסטוגנזה באמצעות ירידה בביטוי של M-CSF, PU.1, MITF ו-RANK בחולדות שעברו ניתוח שחלות. דוחות רפואה מולקולרית 7: 1896–1903.

11. בר-שביט ז (2007) האוסטאוקלסט: תא אוסטאואימוני רב-גרעיני, בעל מוצא המטופואטי, סופג עצם. Journal of Cellular Biochemistry 102: 1130–1139.

12. Takahashi N, Maeda K, Ishihara A, Uehara S, Kobayashi Y (2011) מנגנון רגולציה של אוסטאוקלסטוגנזה על ידי אותות RANKL ו-Wnt. Frontiers in Bioscience 16: 21–30.

13. Jules J, Zhang P, Ashley JW, Wei S, Shi Z, et al. (2012) בסיס מולקולרי לדרישה של מפעיל קולטן של איתות של גורם גרעיני-kB עבור אוסטאוקלסטוגנזה בתיווך אינטרלוקין 1-. כתב העת לכימיה ביולוגית 287: 15728– 15738.

14. Li C, Yang Z, Li Z,Ma Y, Zhang L, et al. (2011) חומצה מסלינית מדכאת אוסטאוקלסטוגנזה ומונעת אובדן עצם כתוצאה מניתוח כריתת שחלות על ידי ויסות מסלולי איתות NF-kB ו-MAPK בתיווך RANKL. Journal of Bone and Mineral Research 26: 644–656.

15. Tomoda M, Miyamoto H, Shimizu N (1994) מאפיינים מבניים ופעילות אנטי-משלימה של rehmannan SA, פוליסכריד מהשורש שלרחמניה גלוטינוזה. עלון כימי ותרופות (טוקיו) 42: 1666–1668.

16. Kim H, Lee E, Lee S, Shin T, Kim Y, et al. (1998) אפקט שלרחמניה גלוטינוזה על תגובה אלרגית מסוג מיידי. International Journal of Immunopharmacology 20: 231–240.

17. Schapoval EE, Vargas MR, Chaves CG, Bridi R, Zuanazzi JA, et al. (1998) פעילויות אנטי-דלקתיות ואנטי-ציספטיביות של תמציות ותרכובות מבודדות מStachytarpheta cayennensis. Journal of Ethnopharmacology 60: 53–59.

18. Xiong Q, Hase K, Tezuka Y, Tani T, Namba T, et al. (1998) פעילות מגוננת על הכבד של פנילאתנואידים מ Cistanche מדברית.Planta Medica 64: 120–125.

19. Chun JC, Kim JC, Hwang IT, Kim SE (2002) Acteoside מרחמניה גלוטינוזהמבטל את פעילות הפרקוואט בCucumis sativus. חומרי הדברה ביוכימיה ופיזיולוגיה 72: 153–159.

20. Kim SS, Son YO, Chun JC, Kim SE, Chung GH, et al. (2005) תכונה נוגדת חמצון של רכיב פעיל המטוהר מהעלים של עמיד ל-paraquatRehmannia glutinosa. דוח חיזור 10: 311–318.

21. Son YO, Lee SA, Kim SS, Jang YS, Chun JC, et al. (2011) Acteoside מעכב מלנוגנזה בתאי B16F10 באמצעות הפעלת ERK וויסות הורדה של טירוזינאז. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63: 1309–1319.

22. Yu JY, Lee SY, Son YO, Shi X, Park SS, et al. (2012) נוכחות מתמשכת של H₂O₂גורם לעיכוב גדילה וציטוטוקסיות בתיווך מיטוכונדריאלי, ללא תלוי MAPK וקספאז בפיברובלסטים חניכיים אנושיים. Toxicology In Vitro 26: 561–570.

23. Lu J, Yu JY, Lim SS, Son YO, Kim DH, et al. (2013) מנגנונים תאיים של ההשפעות הציטוטוקסיות של מטבוליטי הזארלנון a-zearalenone ו-b-zearalenone על מקרופאגים RAW264.7. Toxicology In Vitro 27: 1007–1017.

24. Ha H, Kwak HB, Lee SW, Jin HM, Kim HM, et al. (2004) מיני חמצן תגובתיים מתווכים איתות RANK באוסטאוקלסטים. מחקר תאים ניסיוני 301: 119–127.

25. Cho ES, Kim MK, Son YO, Lee KS, Park SM, et al. (2012) ההשפעות של רוזיגליטזון על התמיינות אוסטאובלסטית, היווצרות אוסטאוקלסט וספיגת עצם. מולקולות ותאים 33: 173–181.

26. Son YO, Jang YS, Heo JS, Chung WT, Choi KC, et al. (2009) גורם מעורר אפופטוזיס ממלא תפקיד קריטי במוות תאים פיקנוטי בלתי תלוי בקספאז בתאים החשופים למי חמצן. אפופטוזיס 14: 796–808.

27. קוק SH, Jeon YM, Park S, Lee JC (2013) פיברובלסטים פריודונטליים מווסתים שגשוג והתמיינות אוסטאוגנית של תאי גזע עובריים באמצעות ייצור גורמי גדילה פיברובלסטים. כתב עת לפריודונטולוגיה בעיתונות

28. Qi W, Yan YB, Lei W, Wu ZX, Zhang Y, et al. (2012) מניעת אוסטאופורוזיס מחוסר שימוש בחולדות על ידיקורדיספס סיננסיסלחלץ. Osteoporosis International 23: 2347–2357.

29. Ikeda F, Nishimura R, Matsubara T, Tanaka S, Inoue J, et al. (2004) תפקידים קריטיים של איתות c-Jun ברגולציה של משפחת NFAT ו-RANהתמיינות אוסטאוקלסטית מווסתת KL. The Journal of Clinical Investigation 114: 475–484.

30. Tsai HY, Lin HY, Fong YC, Wu JB, Chen YF, et al. (2008) Paeonol מעכב אוסטאוקלסטוגנזה המושרה על ידי RANKL על ידי עיכוב מסלול ERK, p38 ו-NF-kappaB. European Journal of Pharmacology 588: 124–133.

31. Kim JH, Kim K, Jin HM, Song I, Youn BU, et al. (2009) סיליבינין מעכב התמיינות אוסטאובלסט בתיווך בני משפחת TNF. מולקולות ותאים 28: 201–207.

32. Napetschnig J, Wu H (2013) בסיס מולקולרי של איתות NF-kB. סקירה שנתית של ביופיסיקה 42: 443–468.

33. Franzoso G, Carlson L, Xing L, Poljak L, Shores EW, et al. (1997) דרישה ל-NF-kappaB בהתפתחות אוסטאוקלסטים ותאי B. גנים והתפתחות 11: 3482–3496.

34. Iotsova V, Caamano J, Loy J, Yang Y, Lewin A, et al. (1997) אוסטאופטרוזה בעכברים חסרי NF-kappaB1 ו-NF-kappaB2. רפואת הטבע 3: 1285–1289.

35. Teitelbaum SL (2004) דירוג c-Jun בפיתוח אוסטאוקלסטים. The Journal of Clinical Investigation 114: 463–465.

36. Takayanagi H (2005) תובנה מכאנית לגבי התמיינות אוסטאוקלסטים באוסטאואימונולוגיה. כתב עת לרפואה מולקולרית (ברל) 83: 170–179.

37. Cho ES, Lee KS, Son YO, Jang YS, Lee SY, et al. (2010) כוח מכני דחיסה מגביר את האוסטאוקלסטוגנזה על ידי מקרופאגים של מח עצם באמצעות הפעלה של איתות בתיווך c-Fms. Journal of Cellular Biochemistry 111: 1260–1269.

38. Lorenzo JA, Naprta A, Rao Y, Alander C, Glaccum M, et al. (1998) עכברים חסרי הקולטן מסוג I interleukin-1 אינם מאבדים מסת עצם לאחר כריתת שחלות. Endocrinology 139: 3022–3025.

39. Abramson SB, Amin A (2002) חסימת ההשפעות של IL-1 בדלקת מפרקים שגרונית מגינה על העצם והסחוס. ראומטולוגיה (אוקספורד) 41: 972–980.

40. Hwang JM, Yu JY, Jang YO, Kim BT, Hwang KJ, et al. (2010) תרכובת פנאתיל אוריאה חומצה פנולית מעכבת ייצור המושרה על ידי ליפופוליסכריד של תחמוצת חנקן וציטוקינים פרו-דלקתיים בתרבית תאים. International Immunopharmacology 10: 526–532.

41. Fang M, Lee SY, Park SM, Choi KC, Lee YJ, et al. (2011) פוטנציאל אנטי דלקתי שלPhaseolus קלקרטוס Roxburgh, רפואה מזרחית, על מקרופאגים RAW 264.7 בגירוי LPS. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63: 120–128.

42. Lee JW, Ahn JY, Hasegawa S, Cha BY, Yonezawa T, et al. (2009) השפעה מעכבת של לוטאולין על התמיינות ותפקוד אוסטאוקלסטים. ציטוטכנולוגיה 61: 125–134.

43. Cosentino-Gomes D, Rocco-Machado N, Meyer-Fernandes JR (2012) איתות תאים באמצעות חמצון והפעלה של חלבון קינאז C. International of Journal Molecular Sciences 13: 10697–10721.

44. Lee JC, Son YO, Pratheeshkumar P, Shi X (2012) מתח חמצוני וקרצינוגנזה של מתכות. Free Radical Biology and Medicine 53: 742–757.

45. Nguyen Ngoc TD, Son YO, Lim SS, Shi X, Kim JG, et al. (2012) נתרן פלואוריד גורם לאפופטוזיס בתאי גזע עובריים של עכברים דרך מסלולים תלויי ROS ו-Caspase ו-JNK. טוקסיקולוגיה ופרמקולוגיה יישומית 259: 329–337.

46. ​​Motojima H, Villareal MO, Iijima R, Han J, Isoda H (2013) Acteoside מעכב אלרגיה מסוג I באמצעות וויסות מטה של ​​מסלולי איתות Ca/NFAT ו-JNK MAPK בתאים בזופילים. Journal of Natural Medicines In Press

47. Caudrillier A, Hurtel-Lmaire AS, Wattel A, Cournarie F, Godin C, et al. (2010) Strontium ranelate מקטין את מפעיל הקולטן של בידול אוסטאוקלסטי המושרה על ידי גורם גרעיני-kB ב-in vitro: מעורבות של קולטן חישת סידן. פרמקולוגיה מולקולרית 78: 569–576.