חלק 2:קיטוב מיקרוגליה M1 מודחק אקטאוזיד באמצעות מסלול איתות NF-κB מעוכב והתאוששות תפקודי מיטוכונדריה בתיווך AMPK
Mar 06, 2022
איש קשר: אודרי הו וואטסאפ/כ"ס: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com
AD (מחלת אלצהיימר) היא מחלה מתקדמת של תפקוד עצבי וקוגניציה, עם מנגנונים מורכבים שאינם מווסתים[17]. הצטברות הראיות הוכיחה קשר בין אינץ' מונעי מיקרוגליה במוח. נראה שהוא ממלא תפקיד קריטי בהתקדמות של AD(מחלת אלצהיימר). מיקרוגליה הם מקרופאגים במוח[18]. הוא יכול להיות מופעל לפנוטיפ M1 באופן קלאסי, המאופיין בהפסקה מוגברת של ציטוקינים פרו-אמינטוריים[4]. הפעלת M1 מוגזמת עלולה להאיץ נזק לתאי עצב ולניוון עצבי, ואף להחמיר את מחלת האלצהיימר(מחלת אלצהיימר)[19]. לפיכך, חובה לחפש גישות טיפוליות חדשות שמטרתן לשלוט בנקודות קיטוב מיקרוגליה שיכולות לספק תנינים אדפטיביים.
העבודה הקודמת שלנו veri-ed כי ACT(אקטאוסייד מציסטנצ'ה)היו השפעות סיניות של שיפור יכולת הלמידה והזיכרון והגנה על הנוירונים בחולדות [20]. באופן עקבי, המחקר הנוכחי גם הוכיח כי ACT יכול להקל על דיסקינזיה הנגרמת על ידי AlCl3 והפרעת מערכת כולינרגית בזברה.ש. בהתרגשות, ACT(אקטאוסייד מציסטנצ'ה)הציג פעילויות אנטי-אמטוריות יוצאות דופן בתאי BV-2 המושרים על-ידי LPS. השעתוק pro¦le con¦rmed את השינויים של signi?cant בתאים המושרים ב-LPS בהשוואה לתאי בקרה, כמו גם תאים שטופלו ב-ACT בהשוואה לתאים המושרים על-ידי LPS.
מעשה(אקטאוסייד מציסטנצ'ה) דיכא את קיטוב M1 על ידי עיכוב מסלול NK-κB. למעט מסלול NF-κB, RNA-seq גילה גם כי ACT(אקטאוסייד מציסטנצ'ה)הטיפול עלול להשפיע על ביוסינתזה של ארגינין, כמו גם על פנטותנט וביוסינתזה של CoA. באופן מעניין, שני המסלולים המטבוליים הוכנסו עוד יותר לניתוח HPLC-Q-TOF-MS. דווח בהרחבה כי iNOS יכול לעכל את Arg ל-NO ו-citrulline, בעוד ש-Arg-1 יכול לעשות הידרוליזה של Arg לאורניתין ולאוריאה, הקשורים לתיקון נוירונים[21]. גירוי LPS הוביל לעלייה בוויסות של iNOS (איור 3a) ולוויסות מטה של Arg-1 (איור 3b), וכתוצאה מכך לעלייה ברמת NO (איור 2f). הנתונים חשפו כי ACT(אקטאוסייד מציסטנצ'ה)הקלה על רמת ה-NO המוגברת באמצעות ביוסינתזה של ארגינין.
חומצה פנטותנית (PA) היא המצע העיקרי של פנטותנט קינאז[22], כמטבוליט מגביל קצב בביוסינתזה של CoA. PA הוא המבשר המחייב של אצטיל-CoA, בעל חשיבות מיוחדת עבור נוירונים כולינרגיים[23] ומשתתף במחזור החומצה הטריקרבוקסילית (מחזור TCA)[24]. מחקר שנערך לאחרונה הראה כי ריכוז גבוה של CoA יוביל לשינוי במורפולוגיה המיטוכונדרית, ולתכולת ATP נמוכה יותר[22]. תאי BV-2 המושרים על ידי LPS הראו ירידה במספר המיטוכונדריה ושינוי הצורה המיטוכונדרית. לאחר המושרה על ידי LPS, הייצור של ROS גדל בתאי BV-2. לאחר מכן, ה-ROS העילי גרם לפוספוליפיד הממברנה להיות מותקף על ידי רדיקל חופשי[25]. זה הוביל לאובדן של MMP, בתורו, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ודלדול ATP. זה היה יוצא מן הכלל כי ACT(אקטאוסייד מציסטנצ'ה)הטיפול צמצם את הירידה בתכולת ה-MMP וה-ATP. נתונים אלה הצביעו על כך ש-ACT(אקטאוסייד מציסטנצ'ה)הפרעה בתפקוד המיטוכונדריה המושרה על ידי ויסות הביוסינתזה של פנטותנט ו- CoA.
דווח בהרחבה כי קיטוב המיקרוגליה קשור קשר הדוק לחילוף החומרים של התאים[14]. במיוחד, כמרכז המטבולי, המיטוכונדריה ממלאת תפקידים יוצאי דופן בוויסות חילוף החומרים של התאים. לאחרונה, המיטוכונדריה הוצבה כנקודת דטרמיננטה מרכזית בקיטוב המיקרוגליה[26]. כדי להבין טוב יותר את המנגנון של ACT(אקטאוסייד מציסטנצ'ה)שפטנו את הציר הפונקציונלי של המיטוכונדריה על ידי ניתוח כתמים מערביים., הוא גילה כי ACT(אקטאוסייד מציסטנצ'ה)הפרעה בתפקוד המיטוכונדריה המושרה על ידי הפעלת ציר AMPKα/PGC- 1/UCP-2.
PGC-1α ו-UCP-2 קשורים שניהם לביוגנזה מיטוכונדריאלית[27, 28], וניתן לחשוב עליהם כעל הרגולטור הראשי של ROS[29]. דיווחים מצביעים על כך שביוגנזה מיטוכונדריאלית בתיווך PGC-1α והפחתת ROS תלויות באינדוקציה של UCP-2[27-29]. עקב עומס יתר על ROS, הביטוי של PGC-1α ו- UCP-2 היה מווסת כלפי מטה בתאי BV-2 המושרים על ידי LPS. הוא הציע כי ACT(אקטאוסייד מציסטנצ'ה)יכול לחסל ROS מוגזם באמצעות PGC-1α ו- UCP-2, ובכך לשחזר את הפונקציה המיטוכונדרית. על פי הספרות, השינוי של PGC-1α בתאי BV-2 יכול לתרום לוויסות הקיטוב. באופן מעניין, דו"ח קודם מצא כי ביטוי מוגבר של PGC-1α עיכב את פעילות ה-NF-κB בתאי BV-2 המושרים על-ידי LPS[30]. במחקר שלנו הוא חידש את הקשר בין PGC-1α ל-NF-κB.
הביטוי של PGC-1α מושפע מחלבוני מסלול במעלה הזרם, כגון AMPK. AMPK הוא חלבון המפתח לשמירה על הומאוסטזיס תאי[31], וממלא תפקידים שונים בקידום קיטוב M2 של מיקרוגליה[32]. הוא מווסת מסלולים מטבוליים בתאים[33]. מצאנו כי ACT(אקטאוסייד מציסטנצ'ה)קידם את הפעלת AMPK. במקביל, היישום של תרכובת C (מעכב AMPK) חסם את ההשפעה של ACT על הנחתת עודף NO המושרה על ידי LPS. לכן, ACT גם דיכא קיטוב M1 מגורה LPS באמצעות מסלול האיתות AMPK.
זה הזמן לדווח על המנגנון של ACT(אקטאוסייד מציסטנצ'ה)על ויסות קיטוב המיקרוגליה (איור 10). הנתונים תמכו בכך שניתן לפתח את ACT כסוכן טיפולי למחלות נוירודגנרטיביות הקשורות לנוירואין(ammation), כגון AD(מחלת אלצהיימר). במיוחד, קישרנו את קיטוב המיקרוגליה לחילוף החומרים של התאים, והסברנו את ההשפעה של ACT(אקטאוסייד מציסטנצ'ה)באמצעות שינוי פונקציית המיטוכונדריה. האידנטיקטיון של ציר מטבולי זה, המיקוד של זה כישות ייחודית, יכול לאפשר גישות טיפוליות הרבה יותר טובות נגד קיטוב microglia M1, במיוחד באלצהיימר(מחלת אלצהיימר).
