סירטואינים גרעיניים והזדקנות מערכת החיסון

אנא צור קשרoscar.xiao@wecistanche.comלמידע נוסף

תַקצִיר:מערכת החיסון עוברת שינויים גדולים עם הגיל, הגורמים לשינוי באוכלוסיות החיסוניות, דלקות מתמשכות ויכולת מופחתת לעורר תגובות חיסוניות יעילות נגד פתוגנים ותאי סרטן. שינויים הקשורים להזדקנות במערכת החיסון קשורים למחלות אחרות הקשורות לגיל, מה שמצביע על כך שהתחדשות המערכת החיסונית עשויה לספק דרך אפשרית לשיפור הבריאות הכללית של קשישים. משפחת החלבונים Sir2, הנקראת גם סירטואינים, הייתה מעורבת באופן נרחב בהומאוסטזיס של הגנום, חילוף חומרים תאי והזדקנות. סירטואינים הם מגיבים מרכזיים ללחץ תאי וסביבתי, ובמקרה של סירטואינים גרעיניים, הם עושים זאת על ידי הפניית תגובות לכרומטין הכוללות ויסות ביטוי גנים, דיכוי רטרוטרנספוזון, תיקון נזקי DNA משופר והפרדה נאמנה של כרומוזומים. במערכת החיסון, סירטואינים מדריכים התמיינות תאית ממבשרים המטופואטיים ומקדמים קיטוב והפעלה של לויקוציטים. בתאי גזע המטופואטיים, סירטואינים שומרים על שקט וגזע כדי למנוע תשישות תאית. ויסות ייצור ציטוקינים, אשר, במקרים רבים, דורש ויסות NF-KB, הוא המנגנון המאופיין הטוב ביותר שבאמצעותו סירטואינים שולטים בתגובתיות חיסונית מולדת. בחסינות אדפטיבית, סירטואינים מקדמים התמיינות תת-קבוצות של תאי T על ידי שליטה על הרגולטורים הראשיים, ובכך מבטיחים איזון אופטימלי של תגובות תלויות תאי T של עוזר (Th). סירטואינים חשובים מאוד לוויסות החיסון, אבל האמצעים שבהם הם מווסתים את חיסוני החיסון אינם מובנים היטב. סקירה זו מספקת סקירה אינטגרטיבית של השינויים הקשורים להזדקנות מערכת החיסון והקשר הפוטנציאלי שלה עם התפקידים של סירטואינים גרעיניים בתאי חיסון והזדקנות אורגניזמית כללית. בהתחשב בתכונות האנטי-אייג'ינג של סירטואינים, ההבנה כיצד הם תורמים לתגובות חיסוניות היא בעלת חשיבות חיונית ועשויה לעזור לנו לפתח אסטרטגיות חדשות לשיפור הביצועים החיסוניים באורגניזם המזדקן.

מילות מפתח:סירטואינים; אפיגנטיקה; הְזדַקְנוּת; מערכת החיסון; הזדקנות חיסונית; דַלֶקֶת

1. הקדמה

התפקודים התאיים והאורגניזמים הופכים בהכרח לפגיעה עם הגיל.ביופלבנואידיםעם העלייה בגיל הממוצע של החברות, חלה גידול במאמץ המחקרי המושקע בבסיס המולקולרי והתאי של ההזדקנות. המטרה הסופית היא להאריך את תוחלת החיים או את תוחלת הבריאות באמצעות טיפולים או הרגלים שמעכבים את הופעתן של תסמונות ניווניות או משככים את ההשלכות שלהן. בשנת 2013, Lopez-Otin et al. הגדיר תשעה סימני היכר של הזדקנות יונקים מנקודת מבט תאית. אלה כללו שינויים באפיגנום, אי יציבות גנומית, חוסר תפקוד מיטוכונדריה ותאי גזע, ואיבוד פרוטאוסטזיס [1]. אובדן כושר תאי הנובע מהתפתחות מתקדמת של פגמים פתולוגיים אלו פוגע בסופו של דבר בתפקוד האורגניזמים וצפוי להיות ניתנת למיקוד טיפולית.

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

בהקשר זה, מערכת החיסון מוכרת כיום כמניע חשוב של תהליך ההזדקנות. לדוגמה, מחיקה ספציפית של גורם תיקון ה-DNA Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) בתאי גזע המטופואטיים גורמת לא רק לנזק גדול יותר של DNA בתתי-סוגים של תאי מערכת החיסון, אלא גם להזדקנות מוקדמת והזדקנות אורגניזמית. יתר על כן, השתלה של ספלנוציטים מבוגרים לעכברים צעירים מספיקה כדי להאיץ את הפנוטיפ להזדקנות, בעוד שהשתלה של ספלנוציטים צעירים לעכברים ישנים מפחיתה את סמני ההזדקנות במספר רקמות לא חיסוניות [2].

Cistanche יכול אנטי אייג'ינג

למרות העדויות האחרונות המסקרנות הללו, המנגנונים שבאמצעותם ההזדקנות משפיעה על תפקוד מערכת החיסון כבר זמן רב עניין של עניין. תפקוד חיסון תקין תלוי במידה רבה בפעולה המאוחדת של מרכיביה המגוונים, והזדקנות תאי מערכת החיסון נצפית כמעט בכל סוגי התאים החיסוניים. לכן, הפרעות מצטברות בפיזיולוגיה של מערכת החיסון מפחיתות בסופו של דבר את יכולתה להגיב גם לעלבונות אקסוגניים וגם אנדוגניים[3]. ההשלכות המעשיות של חיסוניות כרוכות בפינוי לקוי של תאים פגומים ועלולים להזיק; עלייה נלווית של סמני הזדקנות באיברים שאינם חיסון; סיכון גבוה יותר לפתח סרטן, סוכרת, הפרעות ניווניות, אוטואימוניות ומחלות אחרות; ותגובה גרועה לזיהומים וחיסונים[4-6]. אחד הביטויים העיקריים של הזדקנות חיסונית מולדת הוא יצירת סרטים, דלקת מתמשכת בדרגה נמוכה שמובילה בהדרגה, בין היתר, לתאי גזע המטופואטיים (HSC) ותשישות תאי T, ובכך פוגעת בתפקוד החיסון.לקנות cistancheבנוסף, דלקת נחשבת כמקלה על הופעתן של מחלות תלויות גיל [7] לדוגמה, תגובתיות מחמירה של מיקרוגליה (סוג מקרופאג במוח) נקשרה לרעילות עצבית ומחלות ניווניות [8]. יחד, פגמים אלה בתפקוד החיסוני מערערים מאוד את הפיזיולוגיה האורגניזמית, ומדגישים את התפקיד המרכזי של חיסונית בתהליך ההזדקנות הכולל.

סירטואינים הם משפחה אבולוציונית של חלבונים ששומרים על פעילויות אנזימטיות של דיאצטילאז תלויות NADt ו-ADP-ribosyltransferase[9]. ביונקים, ישנם שבעה סירטואינים [10], שיכולים להיות מקומיים בגרעין, כמו במקרה של SIRT1, SIRT6 ו-SIRT7, או במיטוכונדריה, כמו במקרה של SIRT3, SIRT4 ו-SIRT5.SIRT2 נמצא בעיקר בציטופלזמה אך נקשר לכרומוזומים במהלך מיטוזה. סירטואינים מקדמים הסתגלות תאית לסטרס על ידי ויסות האפיגנטיקה בגרעין, חילוף החומרים הסלולרי במיטוכונדריה והצלבה ביניהם. סירטואינים גרעיניים מווסתים את תפקוד הכרומטין באמצעות רשתות רגולטוריות מורכבות של מצעים היסטונים ולא היסטונים. בהקשר זה, רגולציה תלוית סירטואין של מידע אפיגנטי קשורה קשר הדוק לאצטילציה של ליזין (K) (ac) של ההיסטונים H3 ו-H4, כולל H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac ו-H3K36ac (איור 1). חשוב לציין, sirtuin דה-אצטילציה של היסטון תלויה קשורה באופן הדוק לוויסות מתילציה של היסטון (me) של שאריות ליזין זהות או קרובות. לדוגמה, SIRT1 מתזמר את היווצרות הטרוכרומטין באמצעות דה-אצטילציה של H3K9ac ודיכוי של שפעול 3-9 הומולוגי 1 (SUV39H1) [11] ובכך מגדיל את H3K9me3, סימן הטרוכרומטי ארכיטיפי. במהלך מעבר G2/M, SIRT2 תומך בעיבוי כרומוזומים על ידי דה-אצטילציה של H4K16ac ובמקביל הפעלה של חלבון 7 (PR-SET7)methyltransferase המכיל PR/SET תחום כדי לגרום למונו-מתילציה של H4K20 (H4K20mel) [12], סימן תפקוד אפיגנטי מדחיק נוסף. SIRT6 ממלא תפקידים חשובים בהשתקת גנים[13], תיקון נזקי DNA [14] והפרדת כרומוזומים [15] באמצעות ויסות H3K9ac, H3K56ac ו-H3K18ac, בהתאמה, ותפקודי SIRT7 בגנים [16] והשתקת רטרוטרנספוזון [17] תיקון נזקים [18] באמצעות דה-אצטילציה של H3K18ac ו-H3K36ac. ראוי לציין במיוחד שתחת לחץ תאי, אוטו-ריבוזילציה של SIRT7 מובילה לגיוס שלו לכרומטין באמצעות אינטראקציה מאקרו-H2Al, וכתוצאה מכך התאמה לתעתוק גנים [16]. סירטואינים הם חלבונים המבוטאים בכל מקום עם תפקידים חשובים ברקמות רבות [19]. ברמה האורגניזמית, סירטואינים גרעיניים ממלאים תפקידים מרכזיים בקביעת תחילת ההזדקנות וטווח הבריאות. SIRT1, SIRT6 ו-SIRT7 קשורים לאריכות חיים של בני אדם ומכרסמים [20-22], ועכברים המבטאים יתר על המידה SIRT6 בכל הגוף או SIRT1 ספציפית במוח, שניהם מאריכים את תוחלת החיים [23,24]. בהתאם לכך, עכברים הסובלים מחוסר בגנים Sirt1, Sirt6 ו-Sirt7 מפתחים תסמונות דמויות פרוגרואיד [18,25,26], ולעכברים עם חסר של Sirt2- יש סיכון מוגבר לסרטן[12,27]. סירטואינים מתבטאים מאוד בתאי מערכת החיסון וממלאים תפקידים מרובים בייצור ציטוקינים, דלקת ופיתוח תגובות מולדות והסתגלות. כאן, אנו סוקרים את תפקידם של סירטואינים גרעיניים בתאי חיסון ודנים בקשרים שלהם עם הזדקנות מערכת החיסון.

2.HSCS

HSCs אחראים ליצירת סוגי תאי דם לטווח ארוך וניתן לסווג אותם כ-HSCs לטווח ארוך וקצר. HSCs לטווח ארוך (LT-HSCs) הם אוכלוסייה שקטה המקיימת יצירת סוגי תאי דם לכל החיים. תחילה הם מתמיינים ל-HSCs לטווח קצר (ST-HSCs), אשר מסוגלים לבנות מחדש את המחלקות המיאלואידיות והלימפואידיות למשך מספר שבועות (איור 2). במהלך ההזדקנות, HSCs עוברים הרעה משמעותית הקשורה לגיל. שינויים מהותיים וחיצוניים של תאים מתקדמים בהדרגה ב-HSCs מיושן ראשוני ליצירת פנוטיפ הדומה לזה של HSCs צעירים מופעלים[28]. במצב יציב, HSCs צעירים רגועים אלא אם כן מתעוררים אתגרים אורגניזמים, במיוחד זיהומים, ובמקרה זה הם משנים באופן דרמטי את חילוף החומרים שלהם כדי לקיים את הייצור המאסיבי דה נובו של אבות תאי חיסון. לפיכך, התדירות המוגברת של אתגרים אלו עם הגיל, יחד עם דלקת כרונית וגורמי לחץ אורגניזמים, משבשים בהדרגה את מנוחה HSC. פעילות חריגה של HSC גורמת בסופו של דבר לתשישות HSC, יכולת התחדשות מופחתת והטיה מיאלואידית [29]. יתר על כן, ההמטופואזה המשובטת עוזרת להפחית באופן היררכי את הכושר של מערכת החיסון כשהיא מזדקנת. ב-HSCs מיושנים, תיקון DNA פגום, נזק מצטבר ל-DNA ולחץ שכפול גורמים יותר ויותר לחוסר יציבות גנומית שיכולה לעבור בירושה שיבוטית על ידי צאצאיהם התאיים [30]. לפיכך, הזדקנות HSC משפיעה על הכמות והאיכות של תאי אבות ותאי חיסון בוגרים.

איור 2. סקירה כללית של אונטוגניה של מערכת החיסון והקשר שלה עם פעילות סירטואין גרעינית. ההמטופואזה מתחילה במח העצם באמצעות התמיינות רציפה של תאי גזע המטופואטיים (HSC) לאבות תאי חיסון שונים (חלק עליון). תאי חיסון מולדים מקורם באב מיאלואיד נפוץ (MCP) וכוללים מגוון סוגי תאי חיסון, כולל מונוציטים (Mo), מקרופאגים (Mϕ), אאוזינופילים (Eos), בזופילים (Baso) ונויטרופילים (Neu) (חלק שמאל למטה). אבות לימפואידים נפוצים (CLP) יוצרים תאי B במח העצם ותאי T בתימוס (thy) (החלק הימני התחתון). תאי רוצח טבעי (NK), למרות שמקורם לימפואידי, ממלאים תפקידים חשובים בחסינות מולדת נגד גידולים ותאים נגועים בנגיפים. לתאים דנדריטים (DC) יש מוצא לימפואידי ומיאלואידי (לא מוצג באיור זה) והם יושבים בנקודת הביניים של חסינות מולדת וסתגלנית. סמלי סירטואינים מציינים תפקידים ספציפיים לסוג תא סירטואין. ST-HSC:HSC לטווח קצר; LT-HSC: טווח גונג; MPP: אב רב-פוטנטי. הדמות נוצרה עם BioRender.com.

במקביל, דה-ויסות מטבולי, שינויים אפיגנטיים ואובדן הומאוסטזיס מיטוכון-דריאלי הם סימני ההיכר העיקריים של הזדקנות HSC [28,29]. פגמים אלה קשורים זה בזה מאוד, והציעו כי סירטואינים יהיו ממוקמים בצומת הדרכים שלהם [29]. ואכן, SIRT1, SIRT2 ו-SIRT7 מווסתים מטה במהלך ההזדקנות ב-HSCs (איורים 2 ו-3), וביטוי SIRT7 מופחת ב-iPSCs מזדקנים [31-33]. יתר על כן, סימן ההיסטון היעד SIRT1 ו-SIRT2 H4K16ac מופחת ב-HSCs מבוגרים [34].מספר מחקרים דיווחו כי SIRT1 חיוני לשלמות HSC ולשמירה על יכולת ההתחדשות העצמית ומפרט השושלת שלהם. Sirt1/HSCs משחזרים מספר מאפיינים של HSCs מבוגרים [39]. בדומה למה שנצפה במהלך ההזדקנות, Sirtl/HSCs בורחים משקט ומפגינים נזק מוגבר ל-DNA והצטברות ROS. יש לציין, הפעילות של גורם השעתוק Forkhead Box(FOXO3), המקיים שקט ויכולת התחדשות עצמית ב-HSCs, מווסתת באופן חיובי על ידי דה-אצטילציה של SIRT1 ב-HSCs וסוגי תאים אחרים.cistanchמחיקת SIRT1 בעכברים בוגרים הופכת HSCs מוטה למיאלואיד וגורמת לאנמיה ולימפוניה. כמו כן, מספר גנים המווסתים בדרך כלל ב-HSCs מבוגרים מראים ביטוי מוגבר לאחר מחיקת Sirt1. במהלך ההזדקנות, מספר HSCs עולה באופן פרדוקסלי כתוצאה מאובדן השקט, שבסופו של דבר מפחית את יכולת ההתחדשות של HSC. בהתאם לכך, בהיעדר SIRT1, התדירות של תאי LSK (Linage-Sca-1 plus Kit plus , אוכלוסיית תאים הטרוגנית המכילה HSCs) ו-LT-HSCs עולה, אם כי התדירות של ST-HSCs אינה מושפעת [39 ].לעומת זאת, עיכוב תרופתי חריף של SIRT1 עם Sirtinol (טבלה 1) בתאי LSK עובריים של עכברים מפחית את התדירות של תאי LSK, מה שמעיד על כך שלאובדן זמני או כרוני של פעילות SIRTI יכולות להיות השלכות שונות על הביולוגיה של HSC. בתאי LSK בתרבית לשעבר, מעכב ה-pan-sirtuin nicotinamide (NAM) מקדם התמיינות HSC, בעוד שה-sirtuin אגוניסט רסברטרול מקיים גזע על ידי דיכוי התמיינות HSC. באופן דומה, תאי LSK בתרבית חוץ גופית מעכברי Sirtl/עכברי מראים יכולת התחדשות עצמית נמוכה יותר כתוצאה ממנגנון הכולל דיכוי FOXO, הפעלת p53 וצבירת ROS [35].למרות שהורדת רגולציה של SIRT1 דווחה ב-HSCs מבוגרים, ישנם כמה ממצאים סותרים בהקשר זה, כך שזה עניין של ויכוח. Rimmele ועמיתיו דיווחו בעכברים שביטוי SIRT1 היה גבוה יותר בתאי LSK מאשר בתאי מח עצם (BM), בעוד HSCs מיושנים של עכברים ביטאו רמות מופחתות של SIRT1 [39]. לעומת זאת, Chambers et al. לא מצא שום הורדת תעתיק הקשורה לגיל של SIRT1 ב-HSCs של עכברים [32]. המחקר שנערך על ידי Xu et al. גם לא גילה ביטוי דיפרנציאלי של SIRTl בתאי LSK מעכברים מבוגרים. עם זאת, הם דיווחו על מנגנון מעניין שבאמצעותו רמות החלבון SIRT1 יורדות פוסט-תעתיק עקב פירוק אוטופגי סלקטיבי של חלבון SIRT1 [49].

Sirtuins היו מעורבים גם בשימור שלמות המיטוכונדריה ב-HSCs במהלך ההזדקנות. ואכן, SIRT2 נקשר לתחזוקה של הומאוסטזיס HSC בעכברים מבוגרים באמצעות דיכוי של תחום הפירין של משפחת NLR המכיל 3 (NLRP3)inflammasome, קומפלקס חלבון מולטימרי המעורב בחישת דפוסים מולקולריים הקשורים לנזק ולפתוגן. ב-HSCs מבוגרים, לחץ מיטוכונדריאלי יכול לעורר את ההפעלה של NLRP3, והפעלה חריגה של ה-NLRP3 inflammasome ידוע כמניעה מוות של תאים וירידה תפקודית ב-HSCs במהלך ההזדקנות.cistanche אוסטרליהבעוד של-Sirt2/עכברים צעירים יש תדרי HSC נורמליים עם יכולת התחדשות מלאה, זה של HSCs נמוך יותר בעכברי Sirt27 ישנים. יש לציין כי SIRT2 מתבטא ברמות מופחתות ב-HSCs מבוגרים, אשר קשורה להפעלה גדולה יותר של NLRP3 inflammasome, ובכך מייצגת מנגנון סביר של ירידת HSC ב-Sirt2-/עכברים מבוגרים [36].

SIRT6 לא היה קשור ישירות ל-HSCs בהקשר של הזדקנות, אבל ידוע שהוא הכרחי לשקט ולרווחה של HSC. מחסור ב-SIRT6 גורם לפנוטיפ פרוג'רואיד HSC עקב חוסר ויסות אפיגנטי של איתות Wnt. הומאוסטזיס HSC מושפע במידה רבה מליגנדים ומאותות Wnt, שעוזרים לשמור על שלמות HSC [50,51]. SIRT6 מקיים אינטראקציה עם גורם שעתוק האותות Wnt LEF1 (גורם 1 של משפר לימפואיד), המגייס גנים של יעד SIRT6 ל-Wnt. במקדמים של גנים אלה, SIRT6 מבטל את האצטילציה של היעד H3K56ac ובכך משתיק את הביטוי שלהם.יתרונות cistancheבהיעדר SIRT6, גנים מטרת Wnt מתבטאים יתר על המידה, וכתוצאה מכך התפשטות HSC חריגה שמובילה בסופו של דבר לתשישות HSC וירידה ביכולת ההתחדשות העצמית. ניתן להפוך את הפנוטיפ החסר של Sirt6 על ידי עיכוב של איתות Wnt[37].

SIRT7 מתבטא מאוד בכל המערכת ההמטופואטית [52]. עכברי נוק-אאוט של SIRT7 מציגים פנוטיפ פרוגרואיד בכל הגוף [18], ו-Sirt7/HSCs מראים מספר מאפיינים של HSCs מבוגרים: אובדן שקט, הטיה מיאלואידית ונטייה מוגברת להיכנס למחזור התא כאשר מגורים עם ציטוקינים ex vivo [31] ].ב-HSCs, SIRT מדכא את הביטוי של מספר גנים המקודדים לחלבונים ריבוזומיים מיטוכונדריאליים ולגורמי שעתוק על ידי אינטראקציה ישירה עם המקדמים שלהם באופן תלוי גורם נשימה 1 (NRF1). תאי חיסון מבוגרים מפגינים חוסר ויסות מיטוכונדריאלי, הכרוך בתפקוד מיטוכונדריאלי לא יעיל ומסה מוגברת של המיטוכונדריה [38]הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי מובילה להצטברות של חלבונים לא מקופלים ומעוררת את תגובת החלבון הנפוץ במיטוכונדריאלי (mtUPR), תגובה אדפטיבית שמטרתה לשחזר את המיטוכונדריאלי הפרוטוסטאזי. . Sirt7/HSCs מציגים מסת מיטוכונדריה מוגברת וביטוי בסיסי משופר של גנים mtUPR, בעוד ש-SIRT7-דפק. תאי למטה (KD) מראים פינוי לא יעיל של חלבונים שלא מקופלים בצורה שגויה. זה מצביע על כך ש-Sirt7-h HSCs נתונים ללחץ מיטוכונדריאלי מכונן, מה שגורם להם לאמץ פנוטיפ של תאים חיסוניים מיושנים. ב-HSCs מיושנים, שעתוק DNA (rDNA) ריבוזומלי נקשר לשכפול ולנזק מוגבר ל-DNA. SIRT7 הוא מווסת עיקרי של שעתוק rDNA [52], הפועל באמצעות בקרה של רכיבים שונים של מנגנון התעתיק הבסיסי, אך לא ידוע האם פונקציה זו עשויה למלא תפקיד בפרוטאוסטזיס ובמטבוליזם ב-HSCs מבוגרים.

3. חסינות מולדת

חסינות מולדת כוללת מגוון סוגי תאים, כולל תאי רוצח טבעי (NK), אוכלוסיות מקרופאגים שונות, מונוציטים, תאים דנדריטים, נויטרופילים, אאוזינופילים ובזופילים (איור 2). תאי חיסון מולדים מקורם בתאי גזע המטופואטיים במח העצם, ובמקרים מסוימים, דרך חידוש עצמי ישיר [53]. בבגרות, תאי חיסון מולדים שוכנים ברוב הרקמות שלנו, שם הם ממלאים תפקידים חשובים בתגובה לאיומים חיצוניים ובהומאוסטזיס של רקמות. השפע, ההפצה והתפקוד של תאי חיסון מולדים משתנים במידה ניכרת עם ההזדקנות, הפרשה ארוכת טווח ומכוננת בדרגה נמוכה של ציטוקינים פרו-דלקתיים היא תכונה חשובה התורמת לתהליך ההזדקנות. אכן, מצב זה של דלקת כרונית, או דלקת, הוא מאפיין אופייני של חיסוניות התורמת באופן פעיל להידרדרות של רקמות חיסוניות ולא חיסוניות [54]. סירטואינים מווסתים את תפקודם של תאי חיסון מולדים במספר רמות עם השלכות חשובות על הזדקנות החיסון והאורגניזמים (איור 2). לרוב, הורדת ויסות הסירטואין בתאי החיסון המולדים של האדם קשורה לתהליכים פרו-דלקתיים, וביטוי היתר שלהם נחשב כמגן על רקמות. באופן דומה, מחסור בסירטואין ספציפי לכל הגוף או למיאלואיד בעכברים גורם להתפתחות של מצבים דלקתיים שונים, כולל אוטואימוניות, השמנת יתר וניוון עצבי [55-58].

מאמר זה מופק מתוך Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes