רעילות נפרו של מעכבי מחסום חיסוני: ניתוח חוסר מידתיות מ-2013 עד 2020

תוצאות

אבחון מתואר

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) היה גדול יותר מזה של הלא קשישים (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofרעילות כליה הקשורה ל-ICI.

טבלה 2 מציגה את המאפיינים הקליניים של חולים עםרעילות כליותבאמצעות ICIs וכל תרופה אחרת. המספר והאחוז מוצגים. *ערך חסר במסד הנתונים של FAERS. תופעות לוואי, תופעות לוואי; IC025, הקצה התחתון של רווח הסמך של 95% של IC; ROR025, הגבול התחתון של רווח הסמך של 95% של ROR; תאים ריקים; אין מספיק נתונים לחישוב.

לחץ כאן כדי לקבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לתפקוד הכליה

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

עם זאת, הבדלים בתופעות נפרוטוקסיות ספציפיות שונות נצפו בכל משטרי ICI. בין כל הדיווחים על תופעות לוואי של רעילות כליה, פגיעה חריפה בכליות (2,404, 33.37%), אי ספיקת כליות (1,128, 15.66%), ליקוי כליות (778, 10.8%), דלקת כליות אינטרסטיציאלית (617, 505%) (617, 8,6%) 4.86%) והפרעה בכליות (299, 4.15%) היו השכיחות שדווחו (טבלה 5). דוחות אלו מהווים 77.47% מכלל הדוחות. הדיווחים האחרים על תופעות לוואי של רעילות נפרו נחשבים נדירים.

הספקטרום של AEs של רעילות נפרו שונה במשטרים אימונותרפיים באופן כללי, ICIs כמעט לא היו קשורים ל-AE כליות.

כאשר בוצע ניתוח נוסף, היה הבדל משמעותי בין תופעות לוואי הקשורות לרעילות נפרו לבין atezolizumab בסך הכל (IC025: 0.05; ROR025: 1.04), אך לא ICIs אחרים (טבלה 6). 11 מונחים מועדפים (PTs) היו קשורים באופן מובהק לטיפול ב-atezolizumab, החל מ-phonephrenitis (ROR025=1.20, IC025=0.07) ועד גלומרולונפריטיס כרונית (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab היה עם הספקטרום הרחב ביותר של AEs כליות עם 26 PTs שזוהו כאותות, החל מאנוריה (ROR025=1.02, IC025=−0.03) ועד דלקת כליות אוטואימונית (ROR025=29.03 , IC025=3.46). 21 PTs היו קשורים באופן מובהק לטיפול בפמברוליזומאב, החל מנמק צינורי כליות (ROR025=1.06, IC025=0.04) ועד להפרעת כליות בתיווך חיסוני (ROR025=185.22 , IC025=1.69). תשעה PTs היו קשורים באופן מובהק לטיפול באיפילימומאב, החל מתסמונת נפרוטית (ROR025=1.08, IC025=-0.04) ועד לדלקת כליות אוטואימונית (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). עבור durvalumab, זוהו 7 אותות חוסר פרופורציונליות, החל ממיקרואנגיופתיה ביוטית (ROR025= 1.97, IC025=0.77) ועד לדלקת כליה אוטואימונית (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). דווח על מספר קטן מהאותות האחרים. אבל נמצאו כמה אותות חזקים מאוד. Avelumab היה קשור הרבה יותר ל-pyelonephritis (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab היה קשור הרבה יותר לדלקת נפריטיס אוטואימונית (ROR025=375.35, IC025=0.83) ודחיית השתלת כליה (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab היה קשור הרבה יותר לדלקת כליות (ROR025=27.90, IC025=2.83) וכו' (איורים 1 ו-2).

דִיוּן

ניתוחים סטטיסטיים הם כלים שימושיים

טבלה 6 מציגה את המידע על ספירת ICI הכוללת וספציפית בטבלאות מגירה של 2*2 ותוצאות חישוב לפי ניתוח חוסר מידתיות. הגופן יהיה מודגש אם ROR025 גבוה מ-1 או IC025 גבוה מ-0. (א) מספר הרשומות עם הפרעות כליות שדווחו עבור ICIs. (ב) מספר הרשומות עם כל AE אחר שדווח עבור ICIs. (ג) מספר הרשומות עם כל תופעות לוואי בכליות עבור תרופות אחרות. (ד) מספר הרשומות שדווחו על תופעות לוואי אחרות עבור תרופות אחרות. ROR, יחס סיכויים לדיווח; ROR025, הקצה התחתון של רווח הסמך של 95% של ROR; IC, רכיב מידע; IC025, הקצה התחתון של רווח הסמך של 95% של IC.

בסיוע לזיהוי אותות במערכות דיווח ספונטניות. במחקר קודם, ה-ROR נבחר כאלגוריתם לא תקין לניתוח לאום כדי לאפיין את הספקטרום, התדירות והמאפיינים הקליניים של תופעות לוואי הקשורות ל-ICI (Raschi et al. 2019). עם זאת, שום גישה אינדיבידואלית לזיהוי אותות אינה מספקת והשימוש במקביל בשיטות אחרות הוא חיוני (van Puijenbroek et al. 2002). לכן, במחקר זה נעשה שימוש בשתי שיטות, ROR ו- BCPNN. יש לשים לב לבחירת מרווחי הזמן. במחקר קודם, נעשה שימוש בחוסר פרופורציונליות ובניתוח בייסיאני בכריית נתונים כדי לסנן את ההשפעות השליליות החשודות בכליות לאחר מתן ICIs שונים, בהתבסס על FAERS מינואר 2004 עד ספטמבר 2019 (Chen et al. 2020). עם זאת, השוק הגדול יחסית של ICI, ipilimumab, נרשם ב-2011. נתונים מיותרים מגדילים את תוצאות הניתוח בשגיאות הסתברות. המחקר שלנו הוא מחקר מעקב תרופתי על רעילות כליות הקשורות ל-ICI המבוסס על יותר מ-50 מיליון רשומות בתקופה המתאימה. זה הופך את המסקנה שלנו ליציבה יותר בהשוואה לאלו של מחקרים אחרים.

רוב הניסויים הקליניים של ICIs העריכו השפעות קליניות אחרות מלבד AEs וניתן רק תיאור קצר של AE קשים או אפילו קטלניים אלה. למיטב ידיעתנו, מחקר זה הוא האוסף השיטתי והמקיף ביותר עד לאחרונה כדי להשוות את הקשרים של תופעות לוואי כלייתי לאחר ICIs שונים בתרגול בעולם האמיתי המבוסס על מסד הנתונים של FAERS מעקב תרופתי. מחקרים קודמים מראים כי ICIs יכולים להגביר את הסיכון לרעילות של מערכת האיברים כגון רעילות אנדוקרינית, המטולוגית, אוזניים ומבוך (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). רעילות נפרו נדירה. מהווים 2.47% מכלל רשומות ICI עם הנתונים העדכניים ביותר מ-1 בינואר 2013 ועד 30 ביוני 2020.

רעילות נפרותית על סמך מין

יש לציין שבהשוואה לחולים גברים, תופעות לוואי נפרוטוקסיות דווחו יותר מאלה שדווחו בקרב מטופלות (63.66% לעומת 29.96%). התוצאה משקפת שגברים הם אוכלוסיה בסיכון גבוה למחלות נפרוטוקסיות לאחר טיפול בתרופות ICI. גם מחקרים קודמים אישרו זאת (Chen et al. 2020). הסיבה להבדל בתדירות ההופעה של רעילות נפרו בין זכרים ונקבות עשויה להיות קשורה לרמת הורמוני המין. הורמונים זכריים מפעילים השפעה מזיקה במונחים של הגברת הלחץ החמצוני, הפעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין והחמרת הפיברוזיס בתוך הכליה הפגועה, אך הורמונים נשיים מפעילים אפקט הגנה מחדש (Valdivielso et al. 2019). לכן, היישום הקליני של תרופות ICI צריך להתמקד בהתרחשות של רעילות נפרו בחולים גברים.

קשר של רעילות נפרוטואלית בשימוש כולל של ICI

הכליה היא איבר חיוני לייצור שתן, ויסות אלקטרוליטים ומים והומאוסטזיס של חומרי הזנה ומטבוליטים בגוף (Liu et al. 2019). תרופות הן גורם שכיח יחסית לפגיעה בכליות (Markowitz and Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). רעילות נפרוטואלית הנגרמת על ידי תרופות שכיחה יותר בחולים מאושפזים, במיוחד חולים ביחידה לטיפול נמרץ (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), ומושפעת מהפוטנציאל הנפרוטוקסי הגלום של התרופה, המאפיינים הבסיסיים של המטופל המגבירים את הסיכון לפגיעה בכליות, ואת חילוף החומרים וההפרשה של הגורם הפוגעני על ידי הכליה (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz and Perazella 2005). קבוצת הביקורת עשויה לבטא שיעור גבוה יותר של רעילות כלייתית. כמו כן, רשומות ICI עשויות לבטא יותר מדי רעילות אחרות של מערכת האיברים, מה שעלול לגרום לביטוי של אין קשר משמעותי בין תופעות כלייתיות ו-ICIs.

נפרוטוקסיות ואטזוליזומאב

הכליה מורכבת מגלומרולי וצינוריות. לא ניכרת נטייה לרעילות של כל חלק בקבוצת atezolizumab (טבלה 7), אשר עשויה להיות מיוחסת למנגנון של תרופה זו. Atezolizumab הוא נוגדן חד שבטי מהונדס מסוג IgG1 הנקשר באופן סלקטיבי ל-PD-L1 ומונע את האינטראקציה שלו עם PD-1 ו-B7.1 תוך שהוא חוסך את האינטראקציה בין PD-L2 ל-PD-1. במידה מסוימת, לאטזוליזומאב עשויה להיות נטייה גבוהה יותר של קולטני PD-L1 המפוזרים על הכליה, מה שצריך לאשר על ידי מחקרים אמפיריים יותר.

רעילות כליות מוכחת ו-ICIs

התוצאות מראות כי פגיעה חריפה בכליות, נפרופתיה IgA ונפריטיס מראים הבדל משמעותי עם ICI חלקי, וחלק מאותות אלו היו חזקים יותר מאחרים (איור 2). זה עשוי להיות קשור למנגנון של ICIs. CTLA-4 הוא חלק ממשפחת האימונוגלובולינים B7:CD28 המצוי על פני השטח של תאי T ומעביר אות מעכב לתא ה-T. PD-1 מתבטא על תאי T ונקשר לליגנדים שלו PD-L1 ו-PD-L2 המתבטאים בתאי סרטן ובתאים חיסון אחרים. נוגדנים נגד PD-1, כגון nivolumab, pembrolizumab ו-palivizumab, או PD-L1, כגון MEDI4736 ו-MPDL3280A מגבירים את התגובה של תאי T נגד גידולים על ידי חסימת האינטראקציה של PD1 ו-PD-L1 למניעת T. -אינאקטיבציה של תאים (Curran et al. 2010). פגיעה חריפה בכליות, נפרופתיה IgA ודלקת כליות הן מחלות מורכבות עם תת-סוגים רבים, וישנן גורמים רבים למחלה (Cortazar וחב' 2016; Mamlouk et al. 2019). מחקרים קודמים לא הצליחו לפרט על המנגנון הפתולוגי. אבל מה שבטוח הוא ששינויים במערכת החיסון ישפיעו על רקמות אחרות, מה שעולה בקנה אחד עם המאפיינים של גוף האדם

דלקת כליות אוטואימונית ו-ICI

התוצאות מראות שדלקת נפריטיס אוטואימונית ומגוון תרופות קשורות, כולל atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) ו-pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). זה לא הוזכר במחקרים קודמים. מחלת נפריטיס אוטואימונית היא מחלה הנגרמת על ידי פגיעה במערכת אוטואימונית. המנגנון הרפואי הנזכר לעיל של ICIs רלוונטי מאוד לדלקת כליות אוטואימונית. לכן, הצוות הרפואי חייב לשים לב למצבם הגופני של חולים כאלה בשימוש קליני.

סיכום

מחקר זה העריך באופן מקיף את הקשר של ICIs ותופעות נפרוטוקסיות פוטנציאליות מהתרגול בעולם האמיתי. בסך הכל, לא זוהה קשר מובהק בין ICIs ו-AEs כליות, בעוד שהיה הבדל מובהק בין AE הקשורים לרעילות נפרו לבין atezolizumab בסך הכל. ותופעות נפרוטוקסיות ספציפיות לכיתה זוהו במספר אסטרטגיות אימונותרפיה של ICI. תוצאות חלקיות היו עקביות עם ספרות קודמת. התוצאות מראות כי פגיעה חריפה בכליות, נפרופתיה IgA ודלקת כליות מראים הבדל משמעותי עם ICI חלקי. במקביל, התגלו גם תגליות. דלקת כליות אוטואימונית ומגוון תרופות קשורות, כולל atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab ו-pembrolizumab. ביישום הקליני של ICIs, יש לשים לב לחולים, במיוחד חולים גברים וחולים קשישים, עםפגיעה חריפה בכליות, דַלֶקֶת הַכְּלָיוֹת, דלקת כליות אוטואימונית, ואחר נפרוטוקסיתAEs. יש צורך להזכיר תופעות לוואי הקשורות לרעילות נפרו על ידי רופאים.

תודותמחקר זה מומן על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (81303315) והקרן למדעי הטבע של מחוז ליאונינג (20180550342).

ניגוד ענייניםהמחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים

הפניות

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) תופעות לוואי של הכליות בעקבות שימוש במשטרים שונים של מעכבי נקודת ביקורת חיסונית: פרמקואפידמיולוגיה בעולם האמיתי מחקר של נתוני מעקב לאחר שיווק.

רפואת סרטן,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016) מאפיינים קליניים-פתולוגיים של פגיעה כלייתית חריפה הקשורה למעכבי נקודת ביקורת חיסונית.כליות אינט., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) חסימת שילוב של PD-1 ו-CTLA-4 מרחיבה תאי T חודרים ומפחיתה תאי T ותאי מיאלואיד מווסתים בתוך גידולי מלנומה B16 .פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora. Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K., et al. (2019) Nivolumab בתוספת ipilimumab בסרטן ריאות מתקדם לא-קטן.N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) אפידמיולוגיה של פגיעה בכליות חריפה בחולים קשים: מחקר AKI-EPI הרב לאומי.

טיפול נמרץ מד., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) רעילות אוזניים ומבוך הנגרמות על ידי מעכבי נקודת ביקורת חיסונית: ניתוח חוסר מידתיות מ-2014 עד 2019.אימונותרפיה, 12, 531-540.