תרכובות טבעיות להלבנת עור לטיפול במלנוגנזה (סקירה) חלק 1
May 08, 2023
תַקצִיר.מלנוגנזה היא תהליך הייצור של מלנין, שהוא הגורם העיקרי לפיגמנטציה של העור האנושי. חומרי הלבנת עור זמינים מסחרית עבור אלה המעוניינים לקבל גוון עור בהיר יותר. עד כה, למרות שהוצעו תרכובות טבעיות רבות כדי להקל על היפרפיגמנטציה, תשומת לב לא התמקדה בחומרים טבעיים פוטנציאליים להלבנת עור ומנגנון הפעולה שלהם מנקודת המבט של סיווג התרכובות. במאמר הנוכחי, התהליך הסינתטי של מלנוגנזה ומסלולי איתות ליבה קשורים מסוכמים. סקירה כללית של רשימת חומרי הבהרת העור הטבעיים, יחד עם סיווגי התרכובות שלהם, מוצגת גם, שם נדונה יעילותם בהתבסס על מנגנוני הפעולה שלהם על מלנוגנזה.
על פי מחקרים רלוונטיים,cistancheהוא צמח נפוץ המכונה "עשב הנס מאריך חיים". המרכיב העיקרי שלו הואcistanoside, בעל השפעות שונות כגוןנוגד חמצון, אנטי דלקתי,וקידום תפקוד מערכת החיסון. המנגנון בין cistanche ועורהַלבָּנָהטמון בהשפעה נוגדת החמצון של cistancheגליקוזידים. המלנין בעור האדם מיוצר על ידי חמצון של טירוזין המזוזז על ידיטירוזינאז, ותגובת החמצון דורשת השתתפות של חמצן, ולכן הרדיקלים החופשיים בחמצן בגוף הופכים לגורם חשוב המשפיע על ייצור המלנין. Cistanche מכיל ציסטאנוסיד, שהוא נוגד חמצון ויכול להפחית את יצירת הרדיקלים החופשיים בגוף, ובכךעיכוב ייצור המלנין.
למידע נוסף:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
תוכן.
1. הקדמה
2. מלנוגנזה
3. מסלולי איתות ליבה בוויסות המלנוגנזה
4. חומרי הלבנת עור טבעיים לעיכוב מלנוגנזה
5. מסקנות
1. הקדמה
גוון עור בהיר יותר נקשר זה מכבר לנעורים ויופי בקרב מגוון תרבויות אסייתיות. ההשקעה בחומרים להלבנת עור, המועצמת על ידי השווקים במדינות אסיה, במיוחד אלו בסין, הודו ויפן, עולה מדי שנה (1). צבע העור מושפע מכמה גורמים פנימיים, כולל סוג העור ורקע גנטי, וגורמים חיצוניים, כולל מידת החשיפה לאור השמש וזיהום הסביבה (2-4). צבע העור נקבע על פי מספר המלנוזומים ומידת הפיזור שלהם בעור (5). בתנאים פיזיולוגיים, פיגמנטציה יכולה להגן על העור מפני פגיעות UV מזיקות. עם זאת, יצירה מוגזמת של מלנין יכולה לגרום לבעיות אסתטיות נרחבות, כולל מלזמה, פיגמנטציה של אפלידים והיפרפיגמנטציה פוסט-דלקתית (1,6). תרופות תרופתיות מסורתיות, כולל קורטיקוסטרואידים, הידרוקינון ואמיני כספית כלוריד, מבהירים את גוון העור באמצעות עיכוב של התבגרות מלנוציטים או הפרעה לתהליך המלנוגנזה. עם זאת, רוב אם לא כל הגורמים הנזכרים לעיל קשורים קשר הדוק להשפעות שליליות כולל תחושת עקצוץ, דרמטיטיס מגע, גירוי, רעילות גבוהה ורגישות (7-10). לכן, מחקרים עדכניים של חברות קוסמטיקה ומוסדות מחקר התמקדו בפיתוח של חומרי הלבנה חדשים המדכאים באופן סלקטיבי את הפעילות של טירוזינאז (TYR) כדי להפחית היפרפיגמנטציה תוך הימנעות מציטוטוקסיות למלנוציטים נורמליים ובריאים. כתוצאה מכך, תרכובות טבעיות להלבנת עור זוכות כיום לתשומת לב משמעותית בתעשיות הקוסמטיקה והרפואה (11,12).
הסקירה הנוכחית מסכמת את התהליך הביוסינתטי של מלנוגנזה ואת מסלולי האיתות הרגולטוריים הקשורים. הוא גם סוקר חומרים טבעיים להלבנת עור מבחינת סיווג התרכובות שלהם ודן ביעילותם בהתבסס על מנגנון הפעולה שלהם על מלנוגנזה. בנוסף, מסופקת סקירה של מתודולוגיית המחקר הנוכחית המיושמת להערכת הפעילות הביולוגית של התרכובות. הסקירה הנוכחית שואפת לספק הדרכה אינפורמטיבית לפיתוח חומרי ניקוי פיגמנטציה בטוחים ויעילים לשימוש בתעשיית הקוסמטיקה.
2. מלנוגנזה
המלנין מיוצר בעיקר על ידי מלנוציטים הממוקמים באפידרמיס, השכבה החיצונית ביותר של העור; שכבה זו היא גם הקובעת את צבע העור בבני אדם (4). המלנין מסונתז בעיקר במלנוזומים, שמתפקדים כאברונים מיוחדים במלנוציטים. מלנוגנזה היא תהליך מורכב הכולל סדרה של תגובות אנזימטיות וכימיות בתוך המלנוזומים, וכתוצאה מכך ייצור שני סוגי מלנין: אומלנין ופאומלנין. Eumelanin הוא פולימר בלתי מסיס שהוא חום כהה-שחור, ואילו pheomelanin הוא פולימר מסיס בצבע אדום בהיר-צהוב המכיל גם גופרית (13). גם אומלנין וגם פיאומלנין נוצרים על ידי צימוד של ציסטאין או גלוטתיון (14-16). כדי להבין את המנגנון של חומרי הלבנה, מוצג סיכום של מסלולי האיתות הקשורים למלנוגנזה של העור באיור 1. תהליך הפיגמנטציה מתחיל בחמצון של L-tyrosine ל-L-dopaquinone (DQ) בנוכחות של האנזים מגביל הקצב TYR. לאחר היווצרות DQ, הקינון המתקבל עובר מחזוריות וחמצון תוך מולקולריים, שם הוא משמש כמצע לסינתזה של אומלנין ופאומלנין (17,18). במהלך תהליך המלנוגנזה, הידרוקסילציה של L-tyrosine ליצירת L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) היא השלב המגביל את הקצב של התהליך כולו, אשר מזורז על ידי TYR.
3. מסלולי איתות ליבה בוויסות המלנוגנזה
מלנוגנזה היא תהליך מורכב המווסת על ידי רשת של מפלסי איתות מרכזיים וגורמי שעתוק, הנשלטים ברמות שונות. בפרט, אפנון של פעילות TYR הוא האסטרטגיה המיושמת הנפוצה ביותר להתערבות קלינית של הפרעות פיגמנטציה. מאחר שמעכבים טבעיים של מלנוגנזה בדרך כלל מושכים יותר תשומת לב בהשוואה לתרכובות מסונתזות כימית בשל הדרישות הקוסמטיות של הצרכנים, הסקירה הנוכחית מתמקדת בתרכובות טבעיות שתועדו כמפגינות השפעות הלבנת עור באמצעות עיכוב פעילות TYR. שלושת מסלולי האותות המרכזיים המעורבים בוויסות המלנוגנזה הם i) איתות קולטן מלנוקורטין-1 (MC1R); ii) מסלול איתות Wnt/ -catenin; ו-iii) מסלול הקולטן טירוזין קינאז KIT/תאי גזע (SCF), כולם מתכנסים במורד הזרם כדי להפעיל את גורם התעתוק המשויך למיקרופטלמיה (MITF) (איור 2) (19). הסעיפים הבאים יתארו את המאפננים הגנטיים והמולקולריים המעורבים בבקרת המלנוגנזה על ידי שלושת מסלולי המפתח הללו.
מסלול איתות של הורמון מגרה-מלנוציטים (-MSH)-MC1R. -MSH הוא פוליפפטיד מבשר שמקורו בפרו-אופיומלנוקורטין שיכול לווסת פיגמנטציה באמצעות פעולה פאראקרינית, בעוד ש-MC1R הוא חבר במשפחת הקולטנים הצמודים לחלבוני G (20). קשירת MSH ל-MC1R גורמת להפעלה של אדניליל ציקלאז, להגברת הרמות התוך-תאיות של cAMP ובהמשך להגביר את הוויסות של TYR, חלבון הקשור לטירוזינאז-1 (TRP-1) וחלבון הקשור לטירוזינאז{{13 }} (TRP-2) ביטוי. ההשפעות הביולוגיות במורד הזרם של עליית cAMP הוכחו בעבר כמתווך בעיקר על ידי חלבון קינאז תלוי cAMP (PKA), אשר מזרחן חלבון קושר cAMP-response element (CRE) (CREB) (21). עם זאת, הוצע גם שלא ל-TRP-1 ולא ל-TRP-2 יש רכיבי תגובה של cAMP באזורי המקדם שלהם. עדויות הצביעו על כך שוויסות ביטוי הגנים של TRP-1 ו-TRP-2 על ידי cAMP קשור ישירות ל-MITF, הנקשר לרצף M-box (AGTCATGTG CT) הממוקם באלמנטים הדיסטליים של טירוזינאז (TDEs) ) לאחר הפעלתו (22). מכיוון שאזור המקדם של MITF מכיל את רצף הקונצנזוס CRE, ניתן להגביר את הביטוי של MITF גם על ידי גירוי -MSH באופן תלוי-cAMP (23). זה הראה שמסלול האיתות -MSH-MC1R גורם לייצור מלנין בעיקר על ידי העלאת רמות cAMP תוך תאי, שעיכובם יכול להפעיל השפעות מעכבות על מלנוגנזה.
מסלול איתות Wnt. מסלול האיתות של Wnt דווח בעבר כממלא תפקיד חשוב במלנוגנזה (24,25). ליגנד Wnt נקשרים לקולטני Frizzled על פני התא, וכתוצאה מכך ליציבות מוגברת של ציטופלזמה -קטנין, ולאחר מכן טרנסלוקציה שלו לגרעין, שם הוא מפעיל את השעתוק של MITF על ידי משחק גומלין עם גורם מקשר לימפואיד משפר 1 (LEF1)/T גורם תא (LEF1/TCF)(26). מחקרים קודמים על מלנוציטים מצביעים על כך ש-catenin ו-LEF1 מווסתים באופן סינרגטי את פעילות מקדם M של MITF באמצעות אתרי קישור של LEF1, אשר מגבירים את ביטוי MITF במלנומה (27,28). על ידי ויסות שעתוק MITF, מסלול האיתות Wnt/-catenin יכול לשלוט בביטוי של TYR ואנזימי פיגמנטציה אחרים.
מסלול איתות SCF-KIT. מחקרים אחרונים אימתו את התפקידים החשובים של מסלול האיתות SCF-KIT בשגשוג והתמיינות מלנוציטים ובתהליך המלנוגנזה (29,30). SCF הוא גורם פאראקריני המופרש על ידי פיברובלסטים, ואילו c-KIT, הקולטן שלו, מתבטא במלנוציטים (31). כאשר SCF נקשר לרצפטור-c-KIT שלו, הוא ממריץ את פעילות טירוזין קינאז, וכתוצאה מכך לזרחון אוטומטי של הקולטן לתחילת העברת אותות (32,33). זרחון c-KIT מפעיל ישירות את p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK), חבר במשפחת MAP kinase, אשר בתורו מזרחן CREB ולאחר מכן מפעיל את MITF כדי לקדם שעתוק TYR (34). c-KIT יכול גם להפעיל את ERK. מסלול איתות ERK בתיווך c-KIT יכול לגרום ל-CREB זרחון להפעלת סינתזת מלנין מצד אחד, ומצד שני, הוכח שהפעלת איתות ERK מזרחנת MITF בשארית סרין 73, מה שמוביל לאוביקוויטינציה ופירוק. של MITF, זהו מנגנון המשוב של מסלול ה-ERK לוויסות ייצור המלנין (3,35). בנוסף ל-p38 MAPK ו-ERK, הפעלת c-KIT קשורה למסלול האיתות phosphoinositide 3-kinase (PI3K), אשר לא רק מווסת את הישרדות התא אלא גם גורם לפיגמנטציה על ידי הפעלת החלבון קינאז הספציפי לסרין/תראונין. . במורד הזרם, הפעלת PI3K מובילה לזרחון של גליקוגן סינתאז קינאז 3 (GSK-3) כדי להגביר את פעילות MITF (36). לכן, מעכבים של מסלול האיתות SCF-KIT יכולים להפגין פעילות אנטי-מלנוגנזה.
MITF. MITF משמש כמרכזה המרכזית של הרשת הרגולטורית של סינתזת המלנין המורכבת מגורמי שעתוק רבים ומסלולי איתות המווסתים את ההישרדות, השגשוג וההתמיינות של מלנובלסטים ומלנוציטים (37). הגן MITF מכיל פרומוטורים מרובים, פרומוטור M הוא אחד ממקדמים כאלה, אשר ממוקם בסמוך לאקסונים הנפוצים במורד הזרם וממוקד על ידי מספר גורמי שעתוק, כולל CREB, גן קופסא מזווג 3 (PAX3), LEF1/TCF, SRY- הקשורים ל-HMG-box 10 (SOX10), SOX9 ו-MITF עצמה (38). במלנוציטים, גורמי שעתוק אלה נקשרים למקדם של MITF-M כדי לווסת את ביטוי MITF תוך שליטה בתעתוק של מספר גנים חשובים. גנים אלו לא קשורים רק לייצור של מלנין, כולל TYR, TRP-1 ו-TRP-2, אלא גם קשורים לוויסות ההתמיינות, התפשטות המלנוציטים והתקדמות מחזור התא. קינאז 2 תלוי ציקלין (CDK2), לימפומה של תאי B-2 (BCL-2), וגורם הגורם להיפוקסיה 1-אלפא (HIF-1) הם גנים כאלה מוסדרים על ידי MITF. בנוסף, MAPK, S6 קינאז ריבוזומלי (RSK), גליקוגן סינתאז קינאז-3 (GSK-3) ו-p38 יכולים כולם לזרחן MITF ובו-זמנית לווסת את פעילות התעתיק שלו בתגובה לרמזים סביבתיים ספציפיים (39‑ 43).
4. חומרים טבעיים להלבנת עור לעיכוב מלנוגנזה
חומרי הלבנת עור המופיעים באופן טבעי מפעילים את השפעתם על ידי ויסות ייצור המלנין באמצעות מספר מנגנונים, כולל עיכוב הביטוי והפעילות של TYR ודיכוי הספיגה וההפצה של מלנוזומים. בתעשיית הקוסמטיקה, מאחר ותרכובות להלבנת עור ממקורות טבעיים מושכות בדרך כלל יותר את הצרכנים, קיים ביקוש גדול יותר למעכבי מלנוגנזה שמקורם בצמחי צמחים המונעים הפרעות היפרפיגמנטיות. תרכובות ביו-אקטיביות המופיעות באופן טבעי, כולל פלבנואידים, טרפנואידים, פוליסכרידים ונגזרות קומרין, שכולם הוכחו בעבר כבעלי תכונות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות, זוכות כיום להכרה יותר ויותר כבעלת פונקציות אנטי-מלנוגנזה (44,45). לכן, סעיף זה מתמקד בחומרים טבעיים להלבנת העור המוכרים כיום על סמך סיווג התרכובות שלהם יחד עם מנגנון הפעולה שלהם על מלנוגנזה.
בקרת תעתיק של ביטוי TYR באמצעות MITF. MITF ממלא תפקיד הכרחי במלנוגנזה מכיוון שהוא שולט בתעתוק של TYR ואנזימים אחרים הקשורים לפיגמנטציה (46-48). כעת דווח כי תרכובות ביו-אקטיביות המתרחשות באופן טבעי מפעילות פונקציה אנטי-מלנוגנזה על ידי הפרעה למסלולי איתות להורדת ביטוי MITF. ביניהם, תרכובות פנוליות, כולל [6]-Shogaol(49), המופקות מתמציות Heracleummoellendorffii Hance (50), חלק האתיל אצטט של Oroxylum indicium Vent. זרעים (51) ו-2-[4 -(3-hydroxypropyl)-2-methoxyphenoxy]-1,3-propanediol (35) מצמחי Juglans mandshurica, מעכבים מלנוגנזה על ידי תיווך של השפלה של MITF באופן המשויך לאיתות ERK. לעומת זאת, תרכובות פנוליות אחרות (52-55) מפעילות תכונות אנטי-מלנוגניות על ידי וויסות מטה של מסלול האיתות cAMP/CREB ו/או הפעלת קספסות קשורות להפעלת אפופטוזיס של תאי מלנוציטים (טבלה I). פלבונואידים, כולל איזואוריינטין, קטצ'ין, חומצה קומרית וקאמפרול-7-OD-glucuronide, המופקים מג'נטיאנה (56), Phyllostachys nigra (57), Cryptotaenia japonica (57) ואבקת רכז רימונים מיובשים (58) מציגים עור- השפעות הלבנה על ידי הורדת ביטוי MITF בתיווך PKA/CREB. רשימה של תרכובות ביו-אקטיביות אחרות, כולל טרפנואידים, פוליסכרידים וליגנדים, ומנגנון הפעולה המולקולרי בהתאמה שלהם על מסלול המלנוגנזה מסופקת בטבלה I (49,59-72). ניתן לראות שתרכובות ביו-אקטיביות מסוגלות לדכא את פעילות MITF או TYR על ידי קישור לגורמי שעתוק ישירות או על ידי עיכוב מסלולים מלנוגניים במעלה הזרם, כולל זה של cAMP/PKA, ERK, Wnt/-catenin ו-MAPK. לכן, תרכובות אלו מייצגות חומרים מבטיחים להלבנת עור, אך אלו המכוונות לביטוי גן TYR אינן מומלצות לשימוש קליני בעיקר בשל השפעותיהן הלא ספציפיות דרך אשדות איתות תוך תאיים (73).
אפנון TYR. TYR הוא יעד פופולרי לפיתוח חומרי הלבנת עור בשל מיקומו בשלב מגביל הקצב של מסלול המלנוגנזה. בנוסף, למעכבי TYR יש סגוליות גבוהה למיקוד מלנוגנזה, מה שמפחית את הסיכון לתופעות לוואי. לכן, מעכבי TYR נותרו הגורמים המוצלחים והנפוץ ביותר להלבנת עור. רוב התרכובות המתרחשות באופן טבעי המיושמות כיום הן מעכבים בוטניים של TYR, כאשר מנגנון הפעולה שלהם כרוך בעיקר בשני תהליכים.
עיכוב פעילות קטליטית של TYR. מספר מחקרים דיווחו על מעכבי TYR ממקורות טבעיים, שמקורם ברובם באסיה. טבלה II מספקת סיכום של מחקרים שיישמו בעבר סוגים כאלה של מעכבי TYR. בחלק ניכר מהמחקרים הללו, נעשה שימוש ב-TYR של פטריות כמודל החלבון, וערכי ה-IC50 של מעכב ה-TYR הפוטנציאלי הושוו לאלו של מעכבים מבוססים אחרים, כולל חומצה קוג'ית וארבוטין. TYR הוא גליקופרוטאין המכיל נחושת מסוג רב תפקודי הממוקם על הממברנה של המלנוזום (1,74). מבחינה מבנית, האתר הפעיל של TYR מורכב משני יוני נחושת מוקפים בשלושה שאריות היסטידין (75). אנתרקינונים, פלבנואידים ופנילפרופנואידים יכולים לשמש מעכבים תחרותיים של TYR בשל מבנים כימיים הדומים לאלו של L-tyrosine או L-DOPA (76,77).
בתוך משפחת התרכובות הכינוניות, התכשירים להלבנת העור הנפוצים ביותר הם הידרוקינון (HQ) (78,79) וארבוטין (80,81). למרות ש-HQ יכול לתפקד כמצע חלופי ל-TYR, התגובה האנזימטית שלאחר מכן גורמת לייצור של מיני חמצן תגובתיים (ROS), אשר נחשבים כאחראים לתכונות הבהרת העור שלו, עם תופעות לוואי אפשריות הקשורות לרבות לויקודרמה ואוכרונוזה אקסוגנית. (82,83). לכן, המטה נאסר באיחוד האירופי, בארה"ב ובכמה מדינות באפריקה ובאסיה (5). לעומת זאת, ארבוטין הוא סוכן יעיל לטיפול בהיפרפיגמנטציה בתעשיית הקוסמטיקה, אשר נהוג ליישם אותו כביקורת חיובית עבור מחקרי מלנוגנזה.
תרכובות פלבונואידים, לרבות אפיגאלוקאטצ'ין גלאט (84), קוורצטין (85), אלוזין (86,87), נגזרות הידרוקסיטולואן ותמציות ליקוריץ משמשות להיפרפיגמנטציה בשל היכולת להסיר ROS ולקלוט יוני מתכות בגוף הפעיל אתרים של מטלו-אנזימים (88). משפחת התרכובות הידרוקסיטולואן, הכוללת רסברטרול כדוגמה ידועה, היא היעילה ביותר בהקלה על היפרפיגמנטציה בהשוואה למשפחות אחרות של תרכובות פלבנואידים. רזברטרול, שנמצא במגוון רחב של צמחים כגון ענבים, מפגין השפעות מעכבות חזקות כלפי TYR (89,90). לגבי תרכובות פלבנואידיות אחרות, הוכח בעבר כי ליקוריץ-גרמיצידין (91), המרכיב העיקרי המצוי בשבר ההידרופובי של תמציות ליקוריץ (92), מפגין פעילות מעכבת נגד TYR בתאי מלנומה עכברת B16 (93,94). רשימה של פלבנואידים אחרים שהתגלו לאחרונה שדווחו שהם מעכבים את הפעילות של TYR מוצגת בטבלה II (95-104).
פניל פרופנואידים ותרכובות בלתי רוויות אולפיניות, הכוללות חומצה פרולית, בנזלדהיד (105), אסטקסנטין, כורכומין ואסטרים של חומצה קינמית (106), התגלו כבעלי השפעות מעכבות על TYR. לפי מחקר של Park et al (107), חומצה פרולית, אחד המרכיבים הפנוליים העיקריים שנמצאו ב-Tetragonia tetragonioides, דיכאה את סינתזת המלנין על ידי הפחתת הביטוי של TYR ו-MITF בתאי B16-F10 בריכוזים של בין 5 ל-20 מיקרומטר. . בנוסף, Rao et al (108), Niwano et al (109), ו-Tu et al (110) הדגימו שאסטקסנטין וכורכומין מפגינים תכונות מדכאות על סינתזת מלנין ופעילות TYR תאית. גורמים טיפוסיים אחרים עם פעילות מעכבת מדווחת על TYR כוללים חומצה קוג'ית (111,112), מתיל ג'נטיסאט (113,114), גנודמנונדיול (71,115), חומצה 10-hydroxy-2-decenoic (116), תמציות Stichopus japonicus (49) וביסוס (49) הידרוקסיבנזיל) גופרית (117). מידע על מנגנוני הפעולה הספציפיים שלהם מוצג בטבלה II.
רגולציה לאחר תרגום של TYR. חומרים שיכולים לווסת את סינתזת המלנין על ידי השפעה על רמות החלבון של האנזימים המלנוגניים ללא שינויים כלשהם ברמות ה-mRNA מווסתים כנראה את הפעילות של אנזימים מלנוגניים ברמות שלאחר תרגום. שינוי פוסט-תרגום של רכיבים במסלול זה מוביל בעיקר לעיכוב סינתזת המלנין. נכון לעכשיו, שני מסלולים עיקריים ידועים לפירוק של TYR, כלומר פירוק פרוטאזומלי וליזוזומלי (118,119). חומצות שומן בלתי רוויות, כולל חומצה אולאית (C18:1), חומצה לינולאית (C18:2) וחומצה לינולנית (C18:3), הוכחו כמאיצות את פירוק החלבון של TYR על ידי הפעלת אחד משני המסלולים הללו, המובילים ל פעילות אנטי-מלנוגנזה (120). חומרים אלה מווסתים את רמות החלבון התוך תאי של TYR על ידי קידום פירוק תלוי יוביקוויטין, עיכוב סינתזת מלנין ודיכוי היפרפיגמנטציה. על פי מחקרים קודמים של Park et al (121) ו-Lee et al (122), שטח, מטבוליט פטרייתי חדשני מפחית את ביטוי TYR על ידי הורדת ויסות MITF באופן שתלוי בהפעלת ERK, עם ההשפעות המעכבות שלו על סינתזת המלנין מתארכת על ידי פירוק פרוטאזומלי בתיווך יוביקוויטין. לעומת זאת, ליזוזומים יכולים גם לכוון ל-TYR לפירוק. Geoditin A, תרכובת טריטרפן איזומלבארית שמקורה בספוג ים סין הדרומי Geodia japonica, נמצאה בעבר כמדכאת מלנוגנזה על ידי ויסות פוסט-טרנסלציוני ברטיקולום האנדופלזמי ופירוק TYR בליזוזום (123). רזברטרול, פלבנואיד מבטיח להבהרת פיגמנטים שנמצא ביין אדום, נמצא לאחרונה כמדכא את ביטוי TYR לא באמצעות עיכוב של ביטוי MITF, אלא על ידי עיכוב ישיר של פעילות TYR על ידי שינוי שלאחר תרגום שמפחית את רמות חלבון ה-TYR הבשל לחלוטין ( 119). שמירה של חלבוני TYR מקופלים בצורה שגויה ברשת האנדופלזמית גורמת לאובדן פיגמנטציה, שהוצעה גם כאחד המנגנונים העיקריים שלאחר התרגום האחראים להשפעות של רזברטרול.
עיכוב פיזור המלנין. לאחר סינתזת המלנין, שלב מרכזי אחד במלנוגנזה בעור הוא הטרנסלוקציה של מלנוזומים בוגרים לקרטינוציטים, אשר מועברים לאחר מכן עד לאפידרמיס שם מתפזר המלנין. לכן, חומרים שיכולים לעכב את העברת המלנוזומים ו/או להאיץ את מחזור האפידרמיס עלולים לגרום להלבנת העור.
עיכוב העברת מלנוזומים. מספר מחקרים הציעו בעבר מנגנוני ויסות של תנועת מלנוזומים בדנדריטים ומשחק גומלין בין קרטינוציטים למלנוציטים במהלך תהליך ההעברה (124,125). בהקשר זה, מדווחים כי תרכובות להלבנת עור מוקדמת, כולל תמציות ניאצינמיד ופולי סויה, מפריעות לתהליך זה. ניאצינמיד הוכח כמפחית פיגמנטציה על ידי עיכוב העברת מלנוזומים באמצעות מודל של תרבות משותפת של העור (126), בעוד שתמציות חלב סויה ופולי סויה הוצעו בעבר לעכב את הפעלת הקולטן 2 המופעל על ידי פרוטאז בעור, מה שעשוי לשפר את העברת הפיגמנטים גורם להלבנת עור (127,128). בנוסף, לאחרונה דווח שג'ינסנוסיד F1 הפגין השפעות הבהרת העור על ידי שיבוש העברת המלנין מהשכבה הבסיסית של המלנוציטים לשכבה העליונה של קרטינוציטים (129). מחקר מיקרוסקופי נוסף גילה כי הובלת מלנוזומים בין תאים דורשת מספר שלבים, כולל העברה דו-כיוונית לטווח ארוך למשטח הקודקוד על גבי מיקרוטובולים, העברה לחוטי אקטין והעברה בלתי הפיכה לטווח קצר על ידי דינמיקה של אקטין ולאחר מכן התקשרות לממברנת התא (130) . מספר מולקולות חשובות, כולל Rab27A, הומולוג מלנופילין (MLPH) /SLP חסר תחומים C2-A, חלבון דמוי סינפטוטגמין (SLP) 2A/synaptotagmin 2 ומיוזין Va מעורבות בוויסות הובלת המלנוזומים (130,131). Kudo et al (132) דיווחו כי פלבונים O-methylated המופקים מ-Scutellaria baicalensis Georgi, כגון ווגונין, יכולים לעכב את ההובלה של מלנוזומים תוך תאיים על ידי פירוק מלנופילין (MLPH), חלבון נשא הקשור להובלת מלנוזומים על חוטי אקטין. בנוסף, נמצא כי Gauguin D, דיטרפנואיד בעל חמצן גבוה מהספוג הימי Phorbas sp., גם מציג תכונות אנטי-מלנוגניות על ידי הורדת הביטוי של חלבונים הקשורים להעברת מלנוזומים, כולל Rab27A, MLPH ומיוזין Va (133). לכן, תצפיות אלו מצביעות על כך שהורדת ויסות הביטוי והפעילות של החלבונים הנ"ל הקשורים להובלת מלנוזומים עשויה להיות שימושית להפיכת תהליך היפרפיגמנטציה של העור.
עיכוב פיזור המלנין והאצת מחזור האפידרמיס. מספר תרכובות תועדו בעלות יכולת לעכב פיזור של גרגירי מלנין ולהאיץ את תחלופה של העור, מה שעלול לגרום לגוון עור בהיר יותר. מריחה מקומית של תרכובות אלו על העור הוכחה כמפחיתה ביעילות את הנראות של כתמי עור מבלי להשפיע על גודלם או כמותם, אשר ניתן להשתמש בהם לטיפול במלזמה. דוגמאות לתרכובות אלו כוללות חומצות הידרוקסיות, חומצה סליצילית, חומצה לינולאית וחומצות רטינואיות, אשר יכולות לקדם חידוש תאי ולהקל על סילוק קרטינוציטים מלנינים, מה שמוביל לאובדן פיגמנטציה של מלנין (134,135). עם זאת, היישום של חומצות אלו קשור לתופעות לוואי כולל אריתמה, אבנית וסיכון מוגבר לכוויות שמש (136-138). לכן, מאמצי המחקר הנוכחיים מתמקדים בעיקר בגילוי רכיבים חדשים של תרכובות טבעיות עם השפעות מינימליות מחוץ למטרה. Liquiritin, פלבנואיד גליקוזיד של ליקוריץ, הוכח בעבר כמפחית באופן משמעותי היפרפיגמנטציה ב-20 נשים עם אבחנה קלינית של מלזמה. המנגנון הוצע להיות קשור לפיזור המלנין המתווך על ידי טבעת הפיראן של המבנה הכימי הפלבנואיד והאצת מחזור האפידרמיס (139). זה מרמז על פלבנואידים להיות מועמדים מבטיחים לפיתוח התערבויות בטוחות ויעילות להיפרפיגמנטציה.
