מיקרוביום: מטבולום חושף את התרומה של ציר המעי-כליות על מחלת כליות

יואן-יואן צ'ן^1†, Dan-Qian Chen^1†et al

תַקצִיר

דיסביוזה מייצגת שינויים בהרכב ובמבנה של קהילת המיקרוביום של המעי (מיקרוביום), אשר עשוי להכתיב את הפנוטיפ הפיזיולוגי (בריאות או מחלה). ההתקדמות הטכנולוגית והמאמצים האחרונים בניתוחים מטאנומיים ומטבולומיים הובילו לצמיחה דרמטית בהבנתנו את המיקרוביום, אך עדיין, המנגנונים העומדים בבסיס אינטראקציות מיקרוביום-מארח במעיים במצב בריא או חולה נותרו חמקמקים והבירור שלהם נמצא בינקות. הפרעה במיקרוביוטה התקינה של המעי עלולה להוביל לדיסביוזיס של המעי, לחוסר תפקוד של מחסום המעי ולטרנסלוקציה של חיידקים. עודף רעלים אורמיים נוצרים כתוצאה משינוי במיקרוביוטה של ​​המעי, כולל אינדוקסיל סולפט, p-cresyl sulfate ו-trimethylamine-N-oxide, כולם מעורבים בתהליכים המגוונים שלכִּליָהמחלותהתפתחות. סקירה זו מתמקדת בקשר הפתוגני בין מיקרוביוטה במעיים ומחלות כליה (ציר המעי-כליות), ומכסהCKD, נפרופתיה IgA, נפרוליתיאזיס, יתר לחץ דם, חריפהכִּליָהפציעה, המודיאליזה ודיאליזה פריטונאלית במרפאה. התערבויות ממוקדות הכוללות אמצעים פרוביוטיים, פרה-ביוטיים וסימביוטיים נדונות על הפוטנציאל שלהן לשיקום סימביוזה, ואסטרטגיות יעילות יותר לטיפול ב-כִּליָה מחלותמטופלים מוצעים. התובנות החדשות לגבי הדיסביוזה של המיקרוביוטה של ​​המעי במחלות כליה מועילות לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות למניעה או הפחתה של מחלות וסיבוכים בכליות.

מילות מפתח:מיקרוביום, מיקרוביוטה במעיים, מטבולום,כִּליָהמחלות, פרוביוטיקה

איש קשר:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

רקע כללי

המיקרוביוטה במעיים אנושיים בריאים היא קהילה מורכבת של יותר מ-100 טריליון תאים מיקרוביאליים שביניהם יותר מ-1000 מינים שונים [1]. במצב בריא, חיידקים אלו חיים בקשר הולם עם המארח שלהם, מווסתים את המערכת החיסונית, מגנים מפני פתוגנים ומווסתים חילוף חומרים אנדוגני של פחמימות ושומנים, ובכך תורמים לאיזון התזונתי [2]. השינויים במיקרוביום קשורים יותר ויותר להתפתחות של מחלות שונות כמו השמנת יתר, סרטן, סוכרת, מחלות מעי דלקתיות, מחלות לב וכלי דם.כִּליָהמַחֲלָה[3]. איור 1 מציג את הדיסביוזה של מיקרוביום המעי על השפעת מחלות שונות. דיסביוזה במיקרוביוטה של ​​המעי הייתה מעורבת בהתקדמות של שוניםכִּליָהמחלות[4–10]. למעשה, דיסביוזיס נצפית לעתים קרובות במצבים אורמיים האופייניים לשמירה של רעלנים אורמיים, שרובם נובעים מתסיסה לא מאוזנת של מטבוליטים של חנקן. רעלנים אורמיים אלו תורמים להתקדמות ולסיבוכים של CKD [11-15].

סקירה זו מתמקדת בקשר הפתוגני בין מיקרוביוטה במעיים לביןכִּליָהמחלות (מעיים-כִּליָהציר), נגיעה ב-CKD, המודיאליזה, דיאליזה פריטונאלית, אימונוגלובולין A נפרופתיה (IgAN), נפרוליתיאזיס, יתר לחץ דם וחריפהכִּליָהפציעהחולים (AKI). כאשר אנו משקפים את המחקרים הרלוונטיים ומסכמים את הממצאים המצטברים, אנו מגיעים לסימון כי פרה-ביוטיקה ופרוביוטיקה כמו גם השילוב שלהם הם טיפולים משלימים חשובים לטיפול ב-CKD. מיקרוביוטת מעיים דיסביוטית מספקת יעד טיפולי פוטנציאלי למניעה או רתימת סיבוכים.

יישום של גישות מיקרוביום-מטבולום במעיים לחקר המיקרוביוטה של ​​המעי

הקמת טכנולוגיות רצף מתקדמות של הדור הבא, כולל מטגנומיקה וניתוח רצף RNA ריבוזומי 16S (rRNA), הקלה על הניתוח של מספר גדול בהרבה של מיקרואורגניזמים במעיים. לשתי הגישות יש יתרונות ייחודיים משלהן. רצף מטאנומי נועד לקבוע "מה הם יכולים לעשות" על ידי רצף אקראי של כל ה-DNA המופק בדגימה [16], בעוד שניתוח rRNA 16S היה שימושי יותר במציאת "מי שם?" על ידי רצף גן rRNA 16S השמור הקיים בכל החיידקים [17]. ניתוח פונקציונלי על ידי metagenomics של רובה ציד תלוי מאוד בידע הבסיסי שלנו לגבי האופן שבו רצפי גנים מקודדים לתפקודים אנזימטיים או אחרים, ומסדי נתונים מטבוליים כגון KEGG ו- MetaCyc הם משאבים נהדרים מבחינה זו. איור 2 מסכם כמה מתודולוגיות המשמשות בחקר המיקרוביום. למרות התקדמות מסוימת בתהליכי עבודה של רצף מיקרוביום, חקר המיקרוביום במעיים מתמודד עם אתגרים רבים. ההבנה המוגבלת של תפקוד חיידקים בסיבתיות של מחלות מעכבת מאוד יצירת השערות לגבי קשרים מכניסטיים מורכבים בין מיקרוביום מעי ומחלות. המטבולומיקה יכולה לספק מידע חשוב במיקרוביום המעי.

מטבולומיקה הוגדרה כ"מדידה כמותית של התגובה המטבולית הרב-פרמטרית הדינמית של אורגניזמים חיים לגירוי פתופיזיולוגי או שינויים גנטיים" [18-21]. ככלי חשוב להבנת תפקוד המיקרוביוטה של ​​המעי, מטבולומיקה הופיעה כגישה שיטתית למטבוליטים אנדוגניים בעלי משקל מולקולרי נמוך ויכולה לבחון את השינויים שלהם בעקבות מחלה, חשיפה רעילה או שונות גנטית [22-24]. ספקטרוסקופיה של תהודה מגנטית גרעינית של פרוטונים וגישות מבוססות ספקטרומטריית מסה הם כלים אנליטיים עיקריים למחקר מטבולומי [24, 25]. כפלטפורמה אנליטית רבת עוצמה, לאחרונה, מטבולומיקה יושמה באופן נרחב כדי להקל על אבחנה ופרוגנוזה של מחלות שונות, גילוי סמנים ביולוגיים, פיתוח תרופות והערכת יעילות/רעילות של תרופות [26-31]. מטבולומיקה הייתה בשימוש נרחב במחקרים על מחלות כליה שונות [18-20]. עם זאת, היישום של מטבולומיקה על דגימות המושפעות ממיקרוביום במעיים ממחלות כליה הוא נדיר. מחקר כזה חיוני להבנת הקשרים בין מיקרוביוטה במעיים ומחלות כליות.

בסך הכל, הינקות בנתוני המיקרוביום והמטבולומים של המעיים מחייבת את הצורך לקדם את הבנת המנגנונים והפנוטיפים שלנו בקשרים בין מיקרוביוטה של ​​המעי ומחלות כליה באמצעות מחקר מולטי-אומיקה.

ציר ההצלבה העומד בבסיס המעי-כליה

המיקרוביום של המעי כמקור פוטנציאלי לרעלנים אורמיים

רעלנים אורמיים מסווגים באופן מסורתי על סמך המאפיינים הפיזיקוכימיים המשפיעים על פינוי שלהם במהלך דיאליזה. Tese הכיל מולקולות נמוכות מסיסות במים (משקל מולקולרי < 500="" da),="" מולקולות="" בינוניות="" גדולות="" יותר="" (משקל="" מולקולרי=""> 500 Da), ומולקולות הקשורות לחלבון. ניתן גם לסווג רעלנים אורמיים על סמך אתר המקור שלהם: אנדוגניים (מטבוליזם של יונקים), אקסוגניים (דיאטה) או מיקרוביאליים. נכון לעכשיו, רעלנים אורמיים ידועים שמקורם במעיים כוללים אינדוקסיל סולפט, p-cresyl sulfate, אינדול-3 חומצה אצטית, TMAO ו-phenylacetylglutamine; נמצא כי אלה קשורים למחלות לב וכלי דם, תמותה ב-CKD ורעילות אחרות של איברי קצה.

אינדוקסיל סולפט וחומצה אצטית אינדול-3 מיוצרים על ידי מטבוליזם טריפטופן בתזונה [32, 33]. טריפטופן עובר חילוף חומרים לאינדול על ידי טריפטופנאז של חיידקי מעיים כגון Escherichia coli; לאחר ספיגת מעיים, אינדול עובר סולפט לאינדוקסיל סולפט בכבד. אינדוקסיל סולפט מופרש בדרך כלל בשתן; לא ניתן לנקות אותו ביעילות על ידי המודיאליזה קונבנציונלית בגלל הזיקה הגבוהה שלו לאלבומין [34].

p-Cresol/p-cresyl sulfate מופק מקטבוליזם של פנילאלנין וטירוזין על ידי חיידקי מעיים אנאירוביים. p-Cresol מצומד על ידי חיידקי מעיים ל-p-cresyl sulfate ו-p-cresyl glucuronide. p-Cresyl sulfate הוא רעלן בשל הריכוז הגבוה שלו במחזור והשפעתו הביו-כימית על הגוף [35]. p-Cresol מצומד גם בכבד, כמו גם שהוא יכול להתחרות בקסנוביוטיקה שיש להן מבנה או חלק דומה במבנה השלד שלהן, אשר בתורו יכול להשפיע על הפרופילים הפרמקוקינטיים/פרמקודינמיים התואמים להן (כולל רעילות/השפעות שליליות) [25] .

TMAO הוא מטבוליט רעיל שמקורו במעיים ממטבוליזם חיידקי של אמינים רבעוניים הכוללים בטאין, ל-קרניטין או פוספטידילכולין המשחררים טרימתילאמין [36]. טרימתילאמין נספג ומומר ל-TMAO על ידי אנזימי פלבין מונואוקסיגנאז בכבד. בניגוד למטבוליטים הרעילים הקשורים לחלבון כגון אינדוקסיל סולפט ו-p-cresyl sulfate, TMAO ניתן להסיר ביעילות על ידי דיאליזה.

פנילאצטילגלוטמין הוא מוצר מיקרוביאלי נוסף של המעי הגס, המופק מתסיסה של פנילאלנין. חיידקים מעבירים חילוף חומרים של פנילאלנין לחומצה פנילאצטית, שעוברת צימוד גלוטמין ליצירת פנילאצטילגלוטמין. כמו TMAO, זה ניתן לדיאליזה. המצב האורמי הוכח כגורם לשינויים במיקרוביוטה של ​​המעיים. למרות שאין הבדלים משמעותיים בכמות המיקרואורגניזמים הכוללת, תוארה שחיקה של החיידקים האירוביים על ידי החיידקים האנאירוביים (במיוחד לקטובצילוס וביפידובקטריום) [37, 38]. העלייה בחיידקים אנאירוביים קידמה את הפירוק של תרכובות חנקן במצב האורמי ההידרדרות [39].

דיסביוזה של מיקרוביוטה במעיים וחוסר תפקודשל מחסום מעי אפיתל

אפיתל המעי הוא שכבה אחת של תאי אפיתל עמודים המפרידה בין לומן המעי לבין הלמינה פרופריה הבסיסית [40]. הוא ממלא תפקיד חשוב בספיגת חומרים מזינים ומהווה מחסום טבעי המונע או מעכב טרנסלוקציה מערכתית של פתוגנים ואנטיגנים [40]. תאים אלה קשורים יחדיו על ידי צמתים הדוקים, ויוצרים קומפלקס רב תכליתי כחותם בין תאי אפיתל סמוכים [40]. חיידקים פרוביוטיים משפרים את תפקוד מחסום האפיתל של המעי הן בבעלי חיים והן בבני אדם [41]. טיפול בשכבות מונו-שכבות של תאי אפיתל אנושיים עם מטבוליטים מתינוקות Bifidobacterium הביא לעלייה של חלבוני ה-tight junction ZO-1 ו-occludin אך עם זאת, ירידה ב-claudin-2, ומכאן ואילך צוינה הסלקטיביות של ה-tight junction [42]. יתרה מכך, חיידקי קומנסל עוזרים לשמור על מחסום האפיתל של המעי על ידי דיכוי דלקת מעיים [43].

ראשית, אוריאה עוברת הידרוליזה על ידי אוריאה כדי לייצר אמוניה וקרבמט שמתפרק באופן ספונטני כדי לייצר מולקולה שנייה של אמוניה וביקרבונט. לאחר מכן אמוניה עוברת תגובה חומצית-בסיסית עם מים כדי להניב אמוניום הידרוקסיד. אוריאה בדם מתפזרת לתוך לומן המעי ועוברה מטבוליזם על ידי אוריאה שמקורה בחיידקים, מייצרת NH3 שעבר הידרוליזה ל-NH4OH, אשר שוחקת את מחסום האפיתל [38, 44]. זה עורר עוד יותר את זרימת הלויקוציטים, מה שעורר את המנגנון השני לפיו דלקת מקומית וייצור ציטוקינים גרמו לנסיגה ואנדוציטוזיס של חלבוני ה-tight junction transcellular (claudins ו-occludin) [45]. כפי שהוזכר לעיל, SCFA מחיידקי המעי היה מקור תזונה חשוב לאנטרוציטים, ותיאורטית, שינוי באוכלוסיית החיידקים סיכן את בריאות מחסום האפיתל.

מיקרוביום מעיים בחולים עם מחלות כליות

מחלות כליה היו קשורות לגודש דופן המעי, בצקת דופן המעי, מעבר מעי איט, חמצת מטבולית, שימוש תכוף באנטיביוטיקה, ירידה בצריכה של סיבים תזונתיים וצריכת ברזל דרך הפה, אשר משפיעים על צמתים הדוקים במעיים, מובילים לעלייה בחדירות המעי וטיפוס. טרנסלוקציה של מוצרים מטבוליים חיידקיים על פני מחסום המעי [46-49]. כתוצאה מכך, מתעוררת תגובה חיסונית [46]. התגובה החיסונית מסבירה את הדלקת המערכתית התורמת להידרדרות מחלת כליות [3, 50]. יתרה מכך, הפרשת אוריאה מוגברת במערכת העיכול הביאה לדיסביוזה של מיקרוביוטה במעיים ולהגברת היווצרות אמוניה רעילה. בנוסף, תוספת אוריאה במי שתייה תרמה לשינוי במיקרוביוטה של ​​המעי החיידקית [51]. איור 3 הציג את התרומה של ציר המעי-כליה על פיברוזיס כליות באמצעות דיסביוזה של מיקרוביוטה של ​​המעי וחוסר ויסות של מטבוליטים אנדוגניים.

מיקרוביוטה במעיים ב-CKD

עדויות מתגברות מצביעות על כך שמיקרוביום המעי השתנה בחולים עם CKD. בערך, 190 יחידות טקסונומיות תפעוליות מיקרוביאליות (OTU) היו שונות באופן משמעותי בשפע כאשר המיקרוביום של המעי של חולים עם מחלת כליות סופנית (ESRD) הושווה עם ביקורת בריאים [52]. המספרים הנמוכים יותר של משפחות Lactobacillaceae ו-Prevotellaceae (שתיהן נחשבות למיקרוביוטה תקינה של המעי הגס) ופי 100 של מינים Enterobacteria ו-Enterococci (הנמצאים בדרך כלל בשיעור נמוך יותר) נקבעו בחולי CKD [52]. מספר החיידקים האירוביים, כולל מינים Enterococci ו-Enterobacteria, היה גבוה יותר בחולים עם ESRD מאשר בבקרות בריאות [53]. דיסביוזה של מיקרוביוטה במעיים בחולים עם CKD תרמה לעלייה בריכוז הרעלן האורמי אשר בתורו קידם התקדמות CKD [54, 55]. חוסר איזון של מיקרוביוטה במעיים ב-CKD התרחש הן כמותית והן איכותית, מלווה לעתים קרובות בעלייה של Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae ו-Ruminococcaceae מסוימים, וירידה בחלק מה-Prevotellaceae, Bacteroidaceae ומינים מסוימים של Lactobacillus ו-Bifidobacterium [56]. הכמות המוחלטת של כלל החיידקים הופחתה באופן משמעותי בחולי ESRD. Prevotella היה נפוץ בבקרות בריאות ואילו Bacteroides הועשר בחולי ESRD. חיידקים המייצרים בוטיראט, כולל Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus ו-Prevotella, הופחתו בחולי ESRD [57].

המחקרים שלנו הצביעו עוד על כך שחוסר הוויסות של עקה חמצונית ודלקת היו קשורים להפרעות של מטבוליזם של חומצות אמינו, שומנים, פורין ושומנים בסרום ב-CKD [58, 59], אשר קשורים לחילוף החומרים של מיקרוביוטה במעיים. בנוסף, מחקרים קליניים עדכניים הראו שטריגליצרידים בדם ורמת HDL-כולסטרול ותגובה מטבולית חזויה לתזונה ולתרופה היו קשורים להרכב המיקרוביוטה של ​​המעי [60]. לקוי

תפקוד כליות ודיסביוזה של מיקרוביוטה במעיים תרמו להגברת TMAO בחולי CKD [61]. דגימות צואה מחולי CKD ובקרות בריאות ניתנו לעכברי C57BL/6 שטופלו באנטיביוטיקה, ולעכברים שקיבלו מיקרוביוטה מעיים מחולי CKD היה TMAO גבוה משמעותית בפלזמה והרכב מיקרוביוטה מעי שונה מאשר לעכברים ההשוואתיים [61]. חוץ מזה, אמוניה עברה חילוף חומרים מאוריאה על ידי אוריאה מיקרוביאלית. אמוניה עלולה לגרום להפרעה מסיבית של מבנה ותפקוד מחסום האפיתל של המעי, מה שמוביל לטרנסלוקציה של רעלנים אורמיים, אנטיגנים, אנדוטוקסין, ויצורים/מוצרים מיקרוביאליים של המעי למחזור הדם [44, 62, 63]. אינדוקסיל סולפט ו-p-cresyl sulfate היו קשורים לעלייה בסמנים ביולוגיים דלקתיים בחולי CKD בשלב 3-4, כגון גלוטתיון פרוקסידאז ואינטרלוקין -6 [64]. מחקר אחר גילה כי 19 משפחות מיקרוביאליות שהיו דומיננטיות בחולי ESRD, 12 החזיקו ב-urease (Alteromona-disease, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Polycoccaceae, Microxangaceaeaeae, Plycoccaceaeae, Plycoccaceaeae, uricase (Cellulomonadaceae, Mic-rococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae ו-Polyangiaceae משפחות), ו-3 בעלי אנזימים יוצרי אינדול ו-p-cresyl (כלומר טריפטופנאז בעלי משפחות: Clostridiaceae, Verrucomicrobiace] ו-Enerobacteriacea. Prevotellaceae ו-Lactobacillaceae, שתי המשפחות שיש להן SCFAאנזימים היוצרים (בוטיראט), היו בין ארבע המשפחות המיקרוביאליות שהיו מדוללות בחולי ESRD [65].

בהתבסס על מטבולומיקה, המחקרים הקודמים שלנו הוכיחו שההפרעות של מטבוליזם של חומצות אמינו, שומנים, פורין בסרום [66-70] וכן מטבוליזם של חומצות מרה ופוספוליפידים בצואה קשורות לחולדות CKD [71, 72]. הפרעה במחסום המעי ב-CKD הובילה לטרנסלוקציה של רעלנים אורמיים שמקורם בחיידקים למחזור הדם המערכתי, ובכך גרמה לדלקת ולגירוי לויקוציטים. בשימוש בשיטות מטבולומיות, המחקרים הקודמים שלנו הוכיחו שחוסר הוויסות של מתח חמצוני ודלקת קשורים להפרעות של חומצות אמינו בסרום, מתילמין, פורין ושומנים בחולים עם CKD [31, 73-75].

מיקרוביוטה של ​​המעיים בחולים בהמודיאליזה ודיאליזה פריטונאלית

על ידי החלפת תפקוד הפרשת הכליות, דיאליזה נועדה לחסל את תסביך הסימפטומים המכונה תסמונת האורמית. המודיאליזה אפשרה הישרדות של יותר ממיליון אנשים ברחבי העולם עם ESRD עם תפקוד כליות מוגבל או ללא תפקוד כליות [76, 77]. באמצעות שיטות מטבולומיקה, המחקרים הקודמים שלנו הצביעו על כך שהרעלים האורמיים ומוצרי הפסולת בהמודיאליזה הסירו מספר רב של מטבוליטים מזוהים ועדיין לא מזוהים [78]. ניתוח מיקרו-מערכים פי-גנטיים הדגים את המיקרוביום של המעי של חולי ESRD עם המודיאליזה והשוו אותם עם אנשים בריאים, והראה עלייה ב-Proteobacteria (בעיקר Gammaproteobacteria), Actinobacteria ו-Firmicutes (במיוחד תת-פילום Clostridia) [52]. עם זאת, חולי המודיאליזה הראו סמנים ביולוגיים דלקתיים גבוהים יותר ורעלים אורמיים מאשר חולים שאינם בדיאליזה [79]. Interleukin-6 ו-MCP-1, שני סמנים ביולוגיים דלקתיים, היו בקורלציה חיובית עם אינדוקסיל סולפט ו-p-cresyl sulfate [79]. הרמות המופחתות של רעלנים אורמיים הביאו לירידה בביטוי של סמנים ביולוגיים דלקתיים [80]. המיקרוביום של המעי בחולים ילדים שעוברים המודיאליזה הושווה לאלו של אנשים בריאים [81]. Bacteroidetes עלו באופן משמעותי בעוד Proteobacteria ירד באופן משמעותי בחולי המודיאליזה בהשוואה לאנשים בריאים [81]. בנוסף, ניתוח הצואה הראה שחולי דיאליזה הראו ירידה במספר החיידקים שאנו מסוגלים לייצר את הבוטיראט SCFA [65].

מחקר אחד תיאר ירידה ב-Firmicutes ו-Actinobacteria במעיים, במיוחד Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum ו-Lactobacillus paracasei בחולי דיאליזה פריטונאלית [82]. באופן כללי, חולים עם CKD הפגינו קולוניזציה במעי התחתון של מיני Bifidobacterium ו-Lactobacillus [56]. לכן, אוכלוסיות מופחתות וגיוון של לקטובצילוס וביפדו-חיידק בחולי דיאליזה פריטונאלית היו קשורים למספר תופעות לוואי. מטופלי דיאליזה פריטונאלית בילדים הראו שפע נמוך יחסית של חיידקי מעיים בתוך ה-Firmicutes ו-Actinobacteria, בעוד ש-Proteobacteria גדל באופן משמעותי [81]. הפרוטאובקטריה המוגברת (חיידקים מחמצני ברזל) הייתה קשורה לתוספת ברזל דרך הפה בחולי דיאליזה פריטונאלית. בנוסף, חולי דיאליזה צפקית הגבירו את ספיגת הגלוקוז במעיים מהדיאליזה לדיאליזה הצפקית שעודדה חיידקים מתסיסים גלוקוז Enterobacteriaceae [81]. בהתחשב בטרנסלוקציה של מיקרוביוטה של ​​המעי לחלל הצפק, ההנחה הייתה שהעלייה ב-Enterobacteriaceae אחראית להתפתחות דלקת הצפק בחולי דיאליזה צפקית שכן משפחת ה-Enterobacteriaceae היוותה עד 12 אחוזים מכלל מקרי דלקת הצפק בחולים אלו [83].

מיקרוביוטה של ​​המעיים ב-IgAN

מאחר שאימונוגלובולין A (IgA) נמצא באופן נרחב במערכת החיסונית ברירית המעי, דיסביוזה של מיקרוביוטה של ​​המעי ממלאת תפקיד בפתוגנזה של IgAN [55]. זיהומים חיידקיים כרוניים ודיסביוזה של מיקרוביוטה של ​​המעי הגבירו את תאי האפיתל להפרשת גורמים המפעילים תאי B וליגנד מעורר התפשטות שהאיץ את ייצור יתר של IgA. בנוסף, נמצאה דיסביוזה של מיקרוביוטה במעיים ב-IgAN [55]. הבדלים בלעדיים במיקרוביוטה של ​​המעי ובהרכב המטבולומים נחקרו בחולים עם IgAN ובקרות בריאות [84, 85], והמיקרוביוטה של ​​המעי ומטבוליטים בשתן (כולל חומצות אמינו חופשיות ומטבוליטים נדיפים אורגניים) השתנו באופן משמעותי בין חולים עם מתקדם ולא מתקדם IgAN [86]. השערה הייתה כי חומצות האמינו החופשיות המוגברות תרמו לפתולוגיה של IgAN קשורות אולי לירידה בספיגה של חלבוני מערכת העיכול, מה שככל הנראה הגביר את הפרוטוליזה המיקרוביאלית, שינתה את המיקרוביוטה ותרמה לעלייה ברמת ה-p-cresol בצואה. הקשר הפוטנציאלי בין ליפופוליסכרידים חיידקיים והיפו גלקטוזילציה של IgA היה קיים. ליפופוליסכריד חיידקי יכול לעורר תגובה דלקתית מערכתית וליפופוליסכרידים היו מעורבים בייצור יתר והיפוגלקטוזילציה של IgA1, הפתוגנזה החשובה המעורבת ב-IgAN [87].

מיקרוביוטה של ​​המעי בנפרוליתיאזיס

נפרוליתיאזיס היא מחלה מורכבת שעלולה להיגרם על ידי גורמים גנטיים וסביבתיים שונים. אבנים בכליות הן משקעים קטנים המצטברים בכליות, העשויות מסידן, פוספט ומרכיבים אחרים של מזון. היפרוקסלוריה היא גורם סיכון חשוב להופעת נפרוליתיאסיס שכן 75 אחוז מאבני הכליות מכילות סידן אוקסלט [88]. מאחר שגוף האדם מסתמך בעיקר על מיקרוביוטה של ​​המעי להומאוסטזיס של אוקסלט, זרים של חיידקי אוקסלו משכו תשומת לב ברפואה [89]. Te Oxalobacterformigenes, כחיידק מפרק אוקסלט במערכת המעיים, הראה יתרונות בריאותיים באמצעות הומאוסטזיס של חומצה אוקסלית [90]. הודגם קשר הפוך בין אבנים חוזרות בכליות לבין התיישבות מעיים עם Oxalobacterformigenes, שהפחית את ריכוז האוקסלט שהיה זמין לספיגה בקצבים קבועים במעי. Oxalobacterformigenes יכול להפחית את הפרשת אוקסלט בשתן ולהגן מפני היווצרות של אבנים בכליות סידן אוקסלט [91, 92]. חוץ מזה, המיקרוביום של המעי השתתף בפתופיזיולוגיה של היווצרות אבנים בכליות [92]. מטופלים עם נפרוליתיאזיס החזיקו במיקרוביוטה ייחודית במעיים בהשוואה לביקורות בריאות [93]. Bacteroides spp. היה נפוץ יותר ביוצרי אבנים בכליות ואילו Prevotella spp. היה שופע יותר בבקרות הבריאות [93].

בנוסף, חומצה ציאנורית הופקה ממלמין במעיים על ידי טרנספורמציה מיקרוביאלית והיא שימשה כמרכיב אינטגרלי של אבני הכליה האחראיות לרעילות הכלייתית הנגרמת על ידי מלמין בחולדות [94]. קלבסיאלה זוהתה לאחר מכן בצואה ויכלה להמיר מלמין לחומצה ציאנורית ישירות. חולדות שהתנחלו על ידי Klebsiella terrigenous הפגינו רעילות נפרוטוקסית מוגברת הנגרמת על ידי מלמין [94]. הנתונים הזמינים כיום תמכו בכך שמניפולציה של חיידקי מעיים עשויה לספק טיפול חדשני בחולים עם אבנים בכליות בעתיד.

מיקרוביום במעיים ביתר לחץ דם

מטופלים עם לחץ דם סיסטולי מוגבר ו-CKD חשפו שינוי בהרכב החיידקים וירידה בעושר החיידקים [95]. השפע של חיידקי המעי, Firmicutes ו-Bacteroidetes, קשור ללחץ דם מוגבר במספר מודלים של יתר לחץ דם [96]. דווח כי מרכיב עיקרי במסלול הריח בכליות, Olfr78, היה קולטן חוש הריח שבא לידי ביטוי במנגנון ה- juxtaglomerular הכליה, שם הוא מתווך הפרשת רנין בתגובה ל-SCFAs. SCFAs היו תוצרי קצה של תסיסה על ידי המיקרוביוטה של ​​המעי ונספגו במחזור הדם [97]. קשר אפשרי נוסף בין המיקרוביוטה של ​​המעי ליתר לחץ דם היה חילוף החומרים של המיקרוביוטה במעיים של כולין ופוספטידילכולין, שחילקו את הטרי-מתילאמין ל-TMAO. טרימתילאמין נמצא בשפע בבשר אדום וניתן לעבור חילוף חומרים על ידי מיקרוביוטה מעיים של L-קרניטין תזונתית, ובהמשך ניתן לעבור מטבוליזם ל-TMAO וטרשת עורקים מזורזת בעכברים [98].

מיקרוביום במעיים בפגיעה חריפה בכליות

לאחרונה, מספר מחקרים הצביעו על כך שמיקרוביוטה של ​​המעי יכולה לווסת את AKI. מנגנון אפשרי אחד היה פעולת ההגנה מחדש של SCFAs נגד פציעת איסכמיה-פרפוזיה חוזרת במודלים. SCFAs עם תכונות אנטי-תינוקות הופקו על ידי מיקרוביוטה של ​​המעי [99]. טיפול עם שלושה SCFAs עיקריים (אצטט, פרופיונאט ובוטיראט) שיפר את הפרעות בתפקוד הכליות והפחית את הדלקת. יתר על כן, המיקרוביוטה של ​​המעי הראתה השפעה ותפקיד רחב יותר במחלות כליה אוטואימוניות באמצעות ההשפעות האימונומודולטוריות שלה, הידוע בהשפעתה על הקיטוב של תת-קבוצות של תאי T ותאי הורגים טבעיים [32].

התערבויות פרוביוטיות, פרה-ביוטיות וסינביוטיות להחלשת הפרעות במיקרוביום במעיים במחלות כליה

שימוש בפרוביוטיקה ובפרה-ביוטיקה הם טיפולים נפוצים. פרוביוטיקה היא אורגניזמים חיים הנבלעים דרך מזון או תוספי מזון שיכולים לקדם את בריאות המארח. פרוביוטיקה מורכבת מחיידקים חיים, כגון Lactobacilli, Streptococci ו- Bifidobacteria מיני, שיכולים לשנות את המיקרוביוטה של ​​המעיים ולהשפיע על המצב הדלקתי לייצר מיקרופלורה פחות פתוגנית ובכך להוריד את יצירת הרעלים האורמיים. ניסוי רב-לאומי פיילוט בחולים עם CKD שלבים 3 ו-4 הראה ירידה משמעותית ב-urea בדם ושיפור באיכות החיים לאחר טיפול בניסוח רנאדיל של Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophileslus ו-Bifidobacterium במשך יותר מ-6 חודשים [100]. עם זאת, מחקר המעקב האקראי מבוקר ב-22 חולים נכשל בהורדת הרעלים האורמיים בפלזמה ולא שיפר את איכות החיים [101]. היתרונות המעטים עם פרוביוטיקה יכולים להיות מוסברים על ידי שינויים מתמשכים הנגרמות על ידי אורמיה בסביבה הביוכימית של המעיים ובמשטרים תזונתיים ותרופתיים שהובילו לסביבה לא חיובית עבור המיקרוביוטה הסימביוטית [102]. כדי להתמודד עם החסר הזה, ניסוי אחד חקר את השילוב של טיפולים פרוביוטיים ופרה-ביוטיים במהלך של 6 שבועות בחולי CKD לפני דיאליזה והראה ירידה בסרום של p-cresyl sulfate ושינויים במיקרוביום של המעי [103]. לכן הבחירה בחיידק פרוביוטי חשובה. הכללת חיידקים שהביעו אוריאה מתוך כוונה לבצע חילוף חומרים של אוריאה במעיים גרמה לעלייה במוצרים במורד הזרם NH3 ו-NH4OH וקידמה דלקת בדופן המעי [102, 104].

פרה-ביוטיקה היא פחמימות בלתי ניתנות לעיכול הממריצות באופן סלקטיבי את הצמיחה והפעילות של חיידקי מעיים מועילים במעי הגס, כגון ביפידובקטריה [105]. פרה-ביוטיקה מקדמת את הצמיחה של מיני Bifidobacteria ו-Lactobacilli על חשבון קבוצות אחרות של חיידקים במעיים [105]. p-inulin מועשר בפרה-ביוטי אוליגופרוקטוז מווסת גם ירידה במשקל, עיכב דלקת ושיפר תפקוד מטבולי [105]. סרום p-cresol ואינדוקסיל סולפט מופחתים על ידי צריכת הפה של p-inulin בחולי המודיאליזה [106]. עם זאת, האכלה של חולדות אורמיות שטופלו בעמילן עמיד לתירס עמילוז יכולה לשפר את פינוי הקראטינין ולהפחית את הדלקת ואת הפיברוזיס בכליות [107]. דיאטה דלת סיבים מטוהרת למחצה או דיאטה עשירה בסיבים שיפרו משמעותית את המטבולומים בסרום, בשתן ובנוזל המעי בליווי דיסביוזה מופחתת של מיקרוביוטה במעיים [108]. עמילנים עמידים עברו למעי הגס לא מעוכלים ועברו חילוף חומרים על ידי חיידקים ל-SCFA שהיו חומרים מזינים חשובים לאנטרוציטים. תוספת של אוליגופרוקטוז-אינולין או עמילן עמיד הורידה משמעותית את מחזור הדם של אינדוקסיל סולפט ו-p-cresyl סולפט בחולי המודיאליזה [106, 109].

סינביוטיקה היא שילוב של טיפולים פרה-ביוטיים ופרוביוטיים. טיפול ב-Probinul neutro, טיפול סינביוטי, הראה ירידה בסך ה-p-cresol בפלזמה ללא שיפור בתסמיני מערכת העיכול ב-30 שלבים 3-4 חולי CKD במשך 4 שבועות [110]. ניסוי SINERGY הראה ירידה בסרום p-cresyl sulfate אך לא באינדוקסיל סולפט ושינוי חיובי במיקרוביום הצואה ב-37 שלבים 4-5 חולי CKD [103]. טיפול בשילוב של זן Lactobacillus casei Shirota ו-Bifidobacterium breve זן Yakult בתוספת galactooligosaccharides הראה ירידה משמעותית של p-cresol בסרום ושיפור בכמות ואיכות הצואה בתשעה חולי המודיאליזה במשך שבועיים [39]. לאחרונה, מחקר רב מרכזי ב-42 חולי המודיאליזה הראה שיפור בתסמיני מערכת העיכול וירידה בחלבון C-reactive לאחר טיפול של חודשיים [111].

הערות לסיום

עדויות מתגברות הוכיחו כי קיים קשר דו-כיווני בין המארח למיקרוביום המעי בחולים עם מחלות כליה שונות. קיים צורך דחוף במחקרים נוספים כדי לאפיין עוד יותר את המיקרוביום של המעי במחלות כליה ולחקור את הקשר בין מחלות כליה שונות למיקרוביום המעי. דלקת מעיים ופירוק מחסום אפיתל מאיצות טרנסלוקציה מערכתית של הרעלים האורמיים שמקורם בחיידקים כולל אינדוקסיל סולפט, p-cresyl sulfate ו- TMAO, וגורמים לפגיעה במתח חמצוני בכליות, במערכות הלב וכלי הדם והאנדוקריניות. לאחרונה, המחקר של ציר המעי-כליה פתח אפיקים טיפוליים חדשים לניהול דלקות, פגיעה בכליות ואורמיה כדי למנוע תוצאות שליליות בחולי CKD. התערבויות מבטיחות מרובות הופעלו כדי להפוך את חוסר איזון המיקרוביוטה של ​​המעיים ולהאט את התקדמות מחלות הכליה. הפרוביוטיקה או תוצרי הלוואי שלהן הופעלו לפיתוח התערבויות חדשניות ממוקדות איתות שעולות על תרופות מסורתיות עם תופעות לוואי ברורות. בחירת מינים פרוביוטיים ספציפיים עם פונקציות מטבוליות ידועות יכולה להקל על מצבי מחלה שונים. לדוגמה, Streptococcus thermophiles יכול לשמש להפחתת אוריאה מאורמיה. תשומת לב עתידית ובחינה של התערבויות אלו נדרשות כדי להביא את הידע של המיקרוביוטה ליתרונות מעשיים עבור חולי CKD. עם זאת, התערבויות צריכות להיבדק עוד יותר בניסויים גדולים לפני שהן יכולות להפוך לטיפול ראשוני בחולים עם מחלות כליה.

נעשה שימוש במטאנומיקה ובמטבולומיקה כדי לחקור את תפקודם של מטבוליטים אנדוגניים מרכזיים בעלי משקל מולקולרי נמוך שמקורם במיקרוביום המעי במחלות כליה. הבנת היכולות המטבוליות של מיקרוביוטה במעיים חשובה מאוד בהבהרת תפקידיה על בריאות ומחלות. למרות שניתוח רצף 16S rRNA הופעל כדי לסקור בצורה נוחה את ההרכב והמבנה של המיקרוביום של המעי, המידע על השפעות המטבוליטים שלהם הוגבל על ידי הידע הלא שלם במאגרי מידע גנומיים חיידקיים. ריצוף מטאנומי כורה יותר ידע על הגנים הקיימים, אך תפקידם של רוב הגנים הללו נותר לא ידוע. KEGG ו-MetaCyc הם מסדי הנתונים המקיפים ביותר לקישור קבוצות גנים אורתולוגיות לתגובות ולמטבוליטים. כדי להשיג שילוב יעיל יותר של מיקרוביום ומטבולום להבנת המטבוליזם של חיידקים במעיים בהקשר של מחלת כליות, יש לפתח שיטות אינטגרציה מולטי-אומיות מתקדמות. כדי לקדם את הבנתנו את הפוטנציאל התפקודי של מיקרוביוטת מעיים הקשורה למארח, אנו יכולים למלא את הפערים של מסדי הנתונים הנ"ל באמצעות רצף גנום, ביוכימיה לא ממוקדת ומחקרים תפקודיים. לפיכך, אפילו עם האתגרים העצומים הללו, מחקרים הולכים וגדלים מצאו חיידקים מרכזיים והאנזימים/מטבוליטים שלהם כמטרות פוטנציאליות להתערבויות רפואיות בהקשר של מחלות כליה. עם הבנה משופרת של יחסי הגומלין המטבוליים בין המיקרוביום למארח, ניתן לחקור פרה-ביוטיקה ופרוביוטיקה חדשנית, וטיפול מותאם אישית ב-CKD המנצל ידע על המיקרוביום של המעי והאינטראקציות שלהם עם המארח יתאפשר.

Cistanche deserticola מונע מחלת כליות, לחץ כאן כדי לקבל את הדוגמה

הפניות

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. המיקרוביוטה של ​​המעי מקלה על סחיפה במגוון הגנטי ובזיהום של וירוסים חיידקיים. Cell Host Microbe. 2017;22(801–808):e803.

2. רוקס MG, גארט WS. מיקרוביוטה במעיים, מטבוליטים וחסינות המארח. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. התפקיד התורם של מיקרוביוטה במעיים ומטבוליטים שלהם לסיבוכים קרדיווסקולריים במחלת כליות כרונית. סמינ נפרול. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. הורמונים במעיים ומיקרוביוטה של ​​המעי: השלכות על תפקוד כליות ויתר לחץ דם. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. שינויים במיקרוביום במעיים ובמטבולום בסרום בהשמנת יתר ולאחר ההתערבות בירידה במשקל. נאט מד. 2017;23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M, et al. מטפורמין משנה את המיקרוביום של המעיים של אנשים עם סוכרת מסוג 2 תמימה לטיפול, תורם להשפעות הטיפוליות של התרופה. נאט מד. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. יחסי גומלין של גנטיקה מארח ומיקרוביוטה של ​​המעיים העומדים בבסיס ההופעה וההצגה הקלינית של מחלת מעי דלקתית. מְעִי. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. הושג לחץ דם ותוצאות קרדיווסקולריות בחולים בסיכון גבוה: תוצאות מ-ONTARGET וניסויים מעבר. אִזְמֵל. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J‑A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. בריאות הכליות העולמית

2017 ואילך: מפת דרכים לסגירת פערים בטיפול, במחקר ובמדיניות. אִזְמֵל. 2017;390:1888–917.

10. אל חודור S, Shatat IF. מיקרוביום מעיים ומחלת כליות: קשר דו-כיווני. רופא ילדים נפרול. 2017;32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Gut microbiome במחלת כליות כרונית: אתגרים והזדמנויות. Transl Res. 2017;179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. תפקיד המיקרוביום של המעי באורמיה: יעד טיפולי פוטנציאלי. Am J Kidney Dis. 2016;67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urea ופגיעה בציר המעי-כליה במחלת כליות כרונית. ג איטה נפרול. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. מנגנוני פעולה ומטרות טיפוליות של פיברוזיס כליות. J Nephrol עו"ד. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. מוצרים טבעיים למניעה וטיפול במחלות כליות. פיטורפואה. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr‑lich D, Dore J. תובנה מטאגנומית לתוך המיקרוביום של המעיים שלנו. מְעִי. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam-Syed-Mohideen AS, McGarell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. פרויקט מסד הנתונים הריבוזומלי (RDP-II): הצגת מרחב myRDP ונתונים ציבוריים מבוקר איכות. Nucleic Acids Res. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. מטבולומיים ברוקסיות נפרו. עו"ד Clin Chem. 2014;65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: תובנה חדשה לגבי מחלת כליות. עו"ד Clin Chem. 2015;68:153–75.

20. Zhao YY. מטבולומי במחלת כליות כרונית. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.