מיקרוביום-מטבולום חושף את התרומה של ציר המעי-כליות על מחלת כליות

Yuan‑Yuan Chen1†, Dan‑Qian Chen1†, Lin Chen1, Jing‑Ru Liu1, Nosratola D. Vaziri2, Yan Guo1,3ו-Ying-Yong Zhao1*

תַקצִיר

דיסביוזה מייצגת שינויים בהרכב ובמבנה של קהילת המיקרוביום של המעי (מיקרוביום), אשר עשוי להכתיב את הפנוטיפ הפיזיולוגי (בריאות או מחלה). ההתקדמות הטכנולוגית והמאמצים האחרונים בניתוחים מטאנומיים ומטבולומיים הובילו לצמיחה דרמטית בהבנתנו את המיקרוביום, אך עדיין, המנגנונים העומדים בבסיס אינטראקציות בין מיקרוביום למארח במעיים במצבים בריאים או חולים נותרו חמקמקים.הבהרהנמצא בינקות. הפרעה במיקרוביוטה התקינה של המעי עלולה להוביל לדיסביוזיס של המעי, לחוסר תפקוד של מחסום המעי ולטרנסלוקציה של חיידקים. עודף רעלים אורמיים מיוצרים כתוצאה משינוי במיקרוביוטה של ​​המעי, כולל אינדוקסיל סולפט, p-cresyl sulfate ו-trimethylamine-N-oxide, כולם מעורבים בתהליכים המגוונים שלכִּליָהמחלותהתפתחות. סקירה זו מתמקדת בקשר הפתוגני בין מיקרוביוטה במעיים לביןכִּליָהמחלות(ציר המעי-כליה), מכסה CKD, נפרופתיה IgA, נפרוליטיאסיס, יתר לחץ דם, פגיעה חריפה בכליות, המודיאליזה ודיאליזה פריטונאלית במרפאה. התערבויות ממוקדות הכוללות אמצעים פרוביוטיים, פרה-ביוטיים וסימביוטיים נדונות על הפוטנציאל שלהן לשיקום סימביוזה, ומוצעות אסטרטגיות יעילות יותר לטיפול בחולי מחלות כליה. התובנות החדשות על הדיסביוזה של מיקרוביוטת המעי במחלות כליה מועילות לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות למניעה או החלשהמחלות כליותוסיבוכים.

מילות מפתח:מיקרוביום, מיקרוביוטה במעיים, מטבולום,מחלות כליות, פרוביוטיקה

למידע נוסף אנא צור קשר:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche tubulosa מונע מחלת כליות, לחץ כאן כדי לקבל את הדגימה

רקע כללי

המיקרוביוטה במעיים אנושיים בריאים היא קהילה מורכבת של יותר מ-100 טריליון תאים מיקרוביאליים שביניהם יותר מ-1000 מינים שונים [1]. במצב בריא, חיידקים אלו חיים בקשר הולם עם המארח שלהם, מווסתים את המערכת החיסונית, מגנים מפני פתוגנים ומווסתים חילוף חומרים אנדוגני של פחמימות ושומנים, ובכך תורמים לאיזון התזונתי [2]. השינויים במיקרוביום קשורים יותר ויותר להתפתחות של מחלות שונות כמו השמנת יתר, סרטן, סוכרת, מחלות מעי דלקתיות, מחלות לב וכלי דם.מחלת כליות[3]. איור 1 מציג את הדיסביוזה של מיקרוביום המעי על השפעת מחלות שונות. דיסביוזה במיקרוביוטה של ​​המעי הייתה מעורבת בהתקדמות של מחלות כליה שונות [4-10]. למעשה, דיסביוזיס נצפית לעתים קרובות במצבים אורמיים האופייניים לשמירה של רעלנים אורמיים, שרובם נובעים מתסיסה לא מאוזנת של מטבוליטים של חנקן. רעלנים אורמיים אלו תורמים להתקדמות ולסיבוכים של CKD [11-15].

סקירה זו מתמקדת בקשר הפתוגני בין מיקרוביוטה של ​​המעי ומחלות כליות (ציר המעי-כליות), נגיעה ב-CKD, המודיאליזה, דיאליזה פריטונאלית, אימונוגלובולין A נפרופתיה (IgAN), נפרוליתיאסיס, יתר לחץ דם ופגיעות כליות חריפות (AKI). כאשר אנו משקפים את המחקרים הרלוונטיים ומסכמים את הממצאים המצטברים, אנו מגיעים לסימון כי פרה-ביוטיקה ופרוביוטיקה, כמו גם השילוב שלהם, הם טיפולים משלימים חשובים לטיפול ב-CKD. מיקרוביוטת מעיים דיסביוטית מספקת יעד טיפולי פוטנציאלי למניעה או רתימת סיבוכים.

יישום של גישות מיקרוביום-מטבולום במעיים לחקר המיקרוביוטה של ​​המעי

הקמת טכנולוגיות רצף מתקדמות של הדור הבא, כולל מטגנומיקה וניתוח רצף RNA ריבוזומי 16S (rRNA), הקלה על הניתוח של מספר גדול בהרבה של מיקרואורגניזמים במעיים. לשתי הגישות יש יתרונות ייחודיים משלהן. רצף מטאנומי נועד לקבוע "מה הם יכולים לעשות" על ידי רצף אקראי של כל ה-DNA המופק בדגימה [16], בעוד שניתוח rRNA 16S היה שימושי יותר במציאת "מי שם?" על ידי רצף גן rRNA 16S השמור הקיים בכל החיידקים [17]. ניתוח פונקציונלי על ידי metagenomics של רובה ציד תלוי מאוד בידע הבסיסי שלנו לגבי האופן שבו רצפי גנים מקודדים לתפקודים אנזימטיים או אחרים, ומסדי נתונים מטבוליים כגון KEGG ו- MetaCyc הם משאבים נהדרים מבחינה זו. איור 2 מסכם כמה מתודולוגיות המשמשות בחקר המיקרוביום. למרות התקדמות מסוימת בתהליכי עבודה של רצף מיקרוביום, חקר המיקרוביום במעיים מתמודד עם אתגרים רבים. ההבנה המוגבלת של תפקוד חיידקים בסיבתיות של מחלות מעכבת מאוד יצירת השערות לגבי קשרים מכניסטיים מורכבים בין מיקרוביום מעי ומחלות. המטבולומיקה יכולה לספק מידע חשוב במיקרוביום המעי.

מטבולומיקה הוגדרה כ"מדידה כמותית של התגובה המטבולית הרב-פרמטרית הדינמית של אורגניזמים חיים לגירוי פתופיזיולוגי או שינוי גנטי" [18-21]. ככלי חשוב להבנת תפקוד המיקרוביוטה של ​​המעי, מטבולומיקה הופיעה כגישה שיטתית למטבוליטים אנדוגניים בעלי משקל מולקולרי נמוך ויכולה לבחון את השינויים שלהם בעקבות מחלה, חשיפה רעילה או שונות גנטית [22-24]. ספקטרוסקופיה של תהודה מגנטית גרעינית של פרוטונים וגישות מבוססות ספקטרומטריית מסה הם כלים אנליטיים עיקריים למחקר מטבולומי [24, 25]. כפלטפורמה אנליטית רבת עוצמה, לאחרונה, מטבולומיקה יושמה באופן נרחב כדי להקל על אבחנה ופרוגנוזה של מחלות שונות, גילוי סמנים ביולוגיים, פיתוח תרופות והערכת יעילות/רעילות של תרופות [26-31]. מטבולומיקה הייתה בשימוש נרחב במחקרים על מחלות כליה שונות [18-20]. עם זאת, היישום של מטבולומיקה על דגימות המושפעות ממיקרוביום במעייםמחלות כליותנדיר. מחקר כזה חיוני להבנת הקשרים בין מיקרוביוטה במעיים לביןמחלות כליות.

בסך הכל, הינקות בנתוני המיקרוביום של המעי וגם בנתוני המטבולום מחייבת את הצורך לקדם את ההבנה שלנו של מנגנונים ופנוטיפים בקשר בין מיקרוביוטה במעייםמחלות כליותבאמצעות מחקר מולטי אומיקה.

ציר ההצלבה העומד בבסיס המעי-כליה

המיקרוביום של המעי כמקור פוטנציאלי לרעלנים אורמיים

רעלנים אורמיים מסווגים באופן מסורתי על סמך המאפיינים הפיזיקוכימיים המשפיעים על פינוי שלהם במהלך דיאליזה. Tese הכיל מולקולות נמוכות מסיסות במים (משקל מולקולרי < 500="" da),="" מולקולות="" בינוניות="" גדולות="" יותר="" (משקל="" מולקולרי=""> 500 Da), ומולקולות הקשורות לחלבון. ניתן גם לסווג רעלנים אורמיים על סמך אתר המקור שלהם: אנדוגניים (מטבוליזם של יונקים), אקסוגניים (דיאטה) או מיקרוביאליים. נכון לעכשיו, רעלנים אורמיים ידועים שמקורם במעיים כוללים אינדוקסיל סולפט, p-cresyl sulfate, אינדול-3 חומצה אצטית, TMAO ו-phenylacetylglutamine; נמצא כי אלה קשורים למחלות לב וכלי דם, תמותה ב-CKD ורעילות אחרות של איברי קצה.

אינדוקסיל סולפט וחומצה אצטית אינדול-3 מיוצרים על ידי מטבוליזם טריפטופן בתזונה [32, 33]. טריפטופן עובר חילוף חומרים לאינדול על ידי טריפטופנאז של חיידקי מעיים כגון Escherichia coli; לאחר ספיגת מעיים, אינדול עובר סולפט לאינדוקסיל סולפט בכבד. אינדוקסיל סולפט מופרש בדרך כלל בשתן; לא ניתן לנקות אותו ביעילות על ידי המודיאליזה קונבנציונלית בגלל הזיקה הגבוהה שלו לאלבומין [34].

p-Cresol/p-cresyl sulfate מופק מקטבוליזם של פנילאלנין וטירוזין על ידי חיידקי מעיים אנאירוביים. p-Cresol מצומד על ידי חיידקי מעיים ל-p-cresyl sulfate ו-p-cresyl glucuronide. p-Cresyl sulfate הוא רעלן בשל הריכוז הגבוה שלו במחזור והשפעתו הביוכימית על הגוף [35]. p-Cresol מצומד גם בכבד, כמו גם שהוא יכול להתחרות בקסנוביוטיקה שיש להן מבנה או חלק דומה במבנה השלד שלהן, אשר בתורו יכול להשפיע על הפרופילים הפרמקוקינטיים/פרמקודינמיים התואמים להן (כולל רעילות/השפעות שליליות) [25] .

TMAO הוא מטבוליט רעיל שמקורו במעיים ממטבוליזם חיידקי של אמינים רבעוניים הכוללים בטאין, ל-קרניטין או פוספטידילכולין המשחררים טרימתילאמין [36]. טרימתילאמין נספג ומומר ל-TMAO על ידי אנזימי פלבין מונואוקסיגנאז בכבד. בניגוד למטבוליטים הרעילים הקשורים לחלבון כגון אינדוקסיל סולפט ו-p-cresyl sulfate, TMAO ניתן להסיר ביעילות על ידי דיאליזה.

פנילאצטילגלוטמין הוא מוצר מיקרוביאלי נוסף של המעי הגס, המופק מתסיסה של פנילאלנין. חיידקים מעבירים חילוף חומרים של פנילאלנין לחומצה פנילאצטית, שעוברת צימוד גלוטמין ליצירת פנילאצטילגלוטמין. כמו TMAO, זה ניתן לדיאליזה. הוכח שהמצב האורמי גורם לשינויים במיקרוביוטה של ​​המעיים. למרות שאין הבדלים משמעותיים בכמות המיקרואורגניזמים הכוללת, תוארה שחיקה של החיידקים האירוביים על ידי החיידקים האנאירוביים (במיוחד לקטובצילוס וביפידובקטריום) [37, 38]. העלייה בחיידקים אנאירוביים קידמה את הפירוק של תרכובות חנקן במצב האורמי ההידרדרות [39].

דיסביוזה של מיקרוביוטה במעיים וחוסר תפקוד של מחסום מעי אפיתל

אפיתל המעי הוא שכבה אחת של תאי אפיתל עמודים המפרידה בין לומן המעי לבין הלמינה פרופריה הבסיסית [40]. הוא ממלא תפקיד חשוב בספיגת חומרים מזינים ומהווה מחסום טבעי המונע או מעכב טרנסלוקציה מערכתית של פתוגנים ואנטיגנים [40]. תאים אלה קשורים יחדיו על ידי צמתים הדוקים, ויוצרים קומפלקס רב תכליתי כחותם בין תאי אפיתל סמוכים [40]. חיידקים פרוביוטיים משפרים את תפקוד מחסום האפיתל של המעי הן בבעלי חיים והן בבני אדם [41]. טיפול בשכבות מונו-שכבות של תאי אפיתל אנושיים עם מטבוליטים מתינוקות Bifidobacterium הביא לעלייה של חלבוני ה-tight junction ZO-1 ו-occludin אך עם זאת, ירידה ב-claudin-2, ומכאן ואילך צוינה הסלקטיביות של ה-tight junction [42]. יתרה מכך, חיידקי קומנסל עוזרים לשמור על מחסום האפיתל של המעי על ידי דיכוי דלקת מעיים [43].

ראשית, אוריאה עוברת הידרוליזה על ידי אוריאה כדי לייצר אמוניה וקרבמט שמתפרק באופן ספונטני כדי לייצר מולקולה שנייה של אמוניה וביקרבונט. לאחר מכן אמוניה עוברת תגובה חומצית-בסיסית עם מים כדי להניב אמוניום הידרוקסיד. אוריאה בדם מתפזרת לתוך לומן המעי ועוברה מטבוליזם על ידי אוריאה שמקורה בחיידקים, מייצרת NH3 שעבר הידרוליזה ל-NH4OH, אשר שוחקת את מחסום האפיתל [38, 44]. זה עורר עוד יותר זרימה של לויקוציטים, מה שעורר את המנגנון השני לפיו דלקת מקומית וייצור ציטוקינים גרמו לנסיגה ואנדוציטוזיס של חלבוני ה-tight junction transcellular (claudins ו-occludin) [45]. כפי שהוזכר לעיל, SCFA מחיידקי המעי היה מקור תזונה חשוב לאנטרוציטים, ותיאורטית, שינוי באוכלוסיית החיידקים סיכן את בריאות מחסום האפיתל.

מיקרוביום מעיים בחולים עםמחלות כליותהיה קשור לגודש דופן המעי, בצקת דופן המעי, מעבר איטי של המעי הגס, חמצת מטבולית, שימוש תכוף באנטיביוטיקה, ירידה בצריכה של סיבים תזונתיים וצריכה פומית של ברזל, אשר משפיעים על צמתים הדוקים במעיים, מובילים לעלייה בחדירות המעי וגורמים לטרנסלוקציה של מוצרים מטבוליים חיידקיים על פני מחסום המעי [46-49]. כתוצאה מכך, מתעוררת תגובה חיסונית [46]. התגובה החיסונית מסבירה את הדלקת המערכתית התורמת להידרדרותמחלת כליות[3, 50]. יתרה מכך, הפרשת אוריאה מוגברת במערכת העיכול הביאה לדיסביוזה של מיקרוביוטה במעיים ולהגברת היווצרות אמוניה רעילה. בנוסף, תוספת אוריאה במי שתייה תרמה לשינוי במיקרוביוטה של ​​המעי החיידקית [51]. איור 3 הציג את התרומה של ציר המעי-כליה על פיברוזיס כליות באמצעות דיסביוזה של מיקרוביוטה של ​​המעי וחוסר ויסות של מטבוליטים אנדוגניים.

מיקרוביוטה במעיים ב-CKD

עדויות מתגברות מצביעות על כך שמיקרוביום המעי השתנה בחולים עם CKD. בערך, 190 יחידות טקסונומיות תפעוליות מיקרוביאליות (OTU) היו שונות באופן משמעותי בשפע כאשר המיקרוביום של המעי של חולים עם מחלת כליות סופנית (ESRD) הושווה עם ביקורת בריאים [52]. המספרים הנמוכים יותר של משפחות Lactobacillaceae ו-Prevotellaceae (שתיהן נחשבות למיקרוביוטה תקינה של המעי הגס) ופי 100 של מינים Enterobacteria ו-Enterococci (הנמצאים בדרך כלל בשיעור נמוך יותר) נקבעו בחולי CKD [52]. מספר החיידקים האירוביים, כולל מינים Enterococci ו-Enterobacteria, היה גבוה יותר בחולים עם ESRD מאשר בבקרות בריאות [53]. דיסביוזה של מיקרוביוטה במעיים בחולים עם CKD תרמה לעלייה בריכוז הרעלן האורמי אשר בתורו קידם התקדמות CKD [54, 55]. חוסר איזון של מיקרוביוטה במעיים ב-CKD התרחש הן מבחינה כמותית והן מבחינה איכותית, מלווה לעתים קרובות בעלייה ב-Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae ו-Ruminococcaceae מסוימים, וירידה בחלק מה-Prevotellaceae, Bacteroidaceae ומינים מסוימים של Lactobacillus ו-Bifidobacterium. הכמות המוחלטת של כלל החיידקים הופחתה באופן משמעותי בחולי ESRD. Prevotella הייתה נפוצה בבקרות בריאות ואילו בקסטרואידים הועשרו בחולי ESRD. חיידקים המייצרים בוטיראט, כולל Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus ו-Prevotella, הופחתו בחולי ESRD [57].

המחקרים שלנו הצביעו עוד על כך שחוסר הוויסות של עקה חמצונית ודלקת היו קשורים להפרעות של מטבוליזם של חומצות אמינו, שומנים, פורין ושומנים בסרום ב-CKD [58, 59], אשר קשורים לחילוף החומרים של מיקרוביוטה במעיים. בנוסף, מחקרים קליניים עדכניים הראו שטריגליצרידים בדם ורמת HDL-כולסטרול וחיזוי תגובה מטבולית לתזונה ולתרופה היו קשורים להרכב המיקרוביוטה של ​​המעי [60]. תפקוד כליות לקוי ודיסביוזה של מיקרוביוטה במעיים תרמו להגברת TMAO בחולי CKD [61]. דגימות צואה מחולי CKD ובקרות בריאות ניתנו לעכברי C57BL/6 שטופלו באנטיביוטיקה, ולעכברים שקיבלו מיקרוביוטה מעיים מחולי CKD היה TMAO גבוה משמעותית בפלזמה והרכב מיקרוביוטה מעי שונה מאשר לעכברים ההשוואתיים [61]. חוץ מזה, אמוניה עברה חילוף חומרים מאוריאה על ידי אוריאה מיקרוביאלית. אמוניה עלולה לגרום להפרעה מסיבית של מבנה ותפקוד מחסום האפיתל של המעי, מה שמוביל לטרנסלוקציה של רעלנים אורמיים, אנטיגנים, אנדוטוקסין, ויצורים/מוצרים מיקרוביאליים של המעי למחזור הדם [44, 62, 63]. אינדוקסיל סולפט ו-p-cresyl sulfate היו קשורים לעלייה בסמנים ביולוגיים דלקתיים בחולי CKD בשלב 3-4, כגון גלוטתיון פרוקסידאז ואינטרלוקין -6 [64]. מחקר אחר חשף כי 19 משפחות מיקרוביאליות היו דומיננטיות בקרב חולי ESRD, 12 היו ברשותן השתן (alteromonadaceae, clostridiaceae, cellululomonadaceae, dermabacteraceae, halomonadaceae, enterobacteriaceae, methylococaceae, moraxellaceaeae, poliseanceaea, polyangeaceaecaeacaea, 5eanceaea, 5eanceaoaea, 5eancaeaeaeaeaea, 5aanacoaceaeaeaea, (moraxellaceaeaeaeaea,) , משפחות Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae ו- Polyangiaceae), ו-3 בעלי אנזימים יוצרי אינדול ו-p-cresyl (כלומר משפחות בעלי טריפטופנאז: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae ו-Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae ו-Lactobacillaceae, שתי המשפחות שיש להן אנזימים יוצרי SCFA (בוטיראט) היו בין ארבע המשפחות המיקרוביאליות שהיו מדוללות בחולי ESRD.

בהתבסס על מטבולומיקה, המחקרים הקודמים שלנו הוכיחו שההפרעות של מטבוליזם של חומצות אמינו, שומנים, פורין בסרום [66-70] וכן מטבוליזם של חומצות מרה ופוספוליפידים בצואה קשורות לחולדות CKD [71, 72]. הפרעה במחסום המעי ב-CKD הובילה לטרנסלוקציה של רעלנים אורמיים שמקורם בחיידקים למחזור הדם המערכתי, ובכך גרמה לדלקת ולגירוי לויקוציטים. בשימוש בשיטות מטבולומיות, המחקרים הקודמים שלנו הוכיחו שחוסר הוויסות של מתח חמצוני ודלקת קשורים להפרעות של חומצות אמינו בסרום, מתילמין, פורין ושומנים בחולים עם CKD [31, 73-75].

מיקרוביוטה של ​​המעיים בחולים בהמודיאליזה ודיאליזה פריטונאלית

על ידי החלפהתפקוד הפרשת הכליות, דיאליזה נועדה לחסל את קומפלקס הסימפטומים המכונה תסמונת האורמית. המודיאליזה אפשרה הישרדות ליותר ממיליון אנשים ברחבי העולם שיש להם ESRD עם מוגבלות או ללאתפקוד כליות[76, 77]. באמצעות שיטות מטבולומיקה, המחקרים הקודמים שלנו הצביעו על כך שהרעלים האורמיים ומוצרי הפסולת בהמודיאליזה הסירו מספר רב של מטבוליטים מזוהים ועדיין לא מזוהים [78]. אנליזה של מיקרו-מערכים פילוגנטיים הדגימה את המיקרוביום של המעי של חולי ESRD עם המודיאליזה והשוותה אותם עם אנשים בריאים, והראתה עלייה ב-Proteobacteria (בעיקר Gammaproteobacteria), Actinobacteria ו-Firmicutes (במיוחד subphylum Clostridia) [52]. עם זאת, חולי המודיאליזה הראו סמנים ביולוגיים דלקתיים גבוהים יותר ורעלים אורמיים מאשר חולים שאינם בדיאליזה [79]. Interleukin-6 ו-MCP-1, שני סמנים ביולוגיים דלקתיים, היו בקורלציה חיובית עם אינדוקסיל סולפט ו-p-cresyl סולפט [79]. הרמות המופחתות של רעלנים אורמיים הביאו לירידה בביטוי של סמנים ביולוגיים דלקתיים [80]. המיקרוביום של המעי בחולים ילדים שעוברים המודיאליזה הושווה לאלו של אנשים בריאים [81]. Bacteroidetes עלו באופן משמעותי בעוד Proteobacteria ירד באופן משמעותי בחולי המודיאליזה בהשוואה לאנשים בריאים [81]. בנוסף, ניתוח הצואה הראה שחולי דיאליזה הראו ירידה במספר החיידקים שאנו מסוגלים לייצר את הבוטיראט SCFA [65].

מחקר אחד תיאר ירידה ב-Firmicutes ו-actinobacteria במעיים, במיוחד Bifidobacterium cannulated, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum ו-Lactobacillus paracasei בחולי דיאליזה פריטונאלית [82]. באופן כללי, חולים עם CKD הפגינו קולוניזציה במעי התחתון של מיני Bifdobac-Nerium ו-Lactobacillus [56]. לכן, אוכלוסיות מופחתות וגיוון של חיידקי לקטובצילוס וביפדו בחולי דיאליזה פריטונאלית היו קשורים למספר תופעות לוואי. מטופלי דיאליזה פריטונאלית בילדים הראו שפע נמוך יחסית של חיידקי מעיים בתוך ה-Firmicutes ו-Actinobacteria, בעוד ש-Proteobacteria גדל באופן משמעותי [81]. הפרוטאובקטריה המוגברת (חיידקים מחמצני ברזל) הייתה קשורה לתוספת ברזל דרך הפה בחולי דיאליזה פריטונאלית. בנוסף, חולי דיאליזה צפקית הגבירו את ספיגת הגלוקוז במעיים מהדיאליזה לדיאליזה הצפקית שעודדה חיידקים מתסיסים גלוקוז Enterobacteriaceae [81]. בהתחשב בטרנסלוקציה של מיקרוביוטה של ​​המעי לחלל הצפק, ההנחה הייתה שהעלייה ב-Enterobac teriaceae אחראית להתפתחות דלקת הצפק בחולי דיאליזה פריטונאלית שכן משפחת ה-Enterobacteriaceae היוותה עד 12 אחוזים מכלל מקרי דלקת הצפק בחולים אלה [83] .

מיקרוביוטה של ​​המעיים ב-IgAN

מאחר שאימונוגלובולין A (IgA) נמצא באופן נרחב במערכת החיסונית ברירית המעי, דיסביוזה של מיקרוביוטה של ​​המעי ממלאת תפקיד בפתוגנזה של IgAN [55].זיהומים חיידקיים כרונייםודיסביוזה של מיקרוביוטה של ​​המעי הגבירו תאי אפיתל להפריש גורמים המפעילים תאי B וליגנד מעורר התפשטות שהאיץ ייצור יתר של IgA. בנוסף, נמצאה דיסביוזה של מיקרוביוטה במעיים ב-IgAN [55]. הבדלים בלעדיים במיקרוביוטה של ​​המעי ובהרכב המטבולומים נחקרו בחולים עם IgAN ובקרות בריאות [84, 85], והמיקרוביוטה של ​​המעי ומטבוליטים בשתן (כולל חומצות אמינו חופשיות ומטבוליטים נדיפים אורגניים) השתנו באופן משמעותי בין חולים עם מתקדם ולא מתקדם IgAN [86]. השערה הייתה כי חומצות האמינו החופשיות המוגברות תרמו לפתולוגיה של IgAN קשורות אולי לירידה בספיגה של חלבוני מערכת העיכול, מה שככל הנראה הגביר את הפרוטוליזה המיקרוביאלית, שינתה את המיקרוביוטה ותרמה לעלייה ברמת ה-p-cresol בצואה. הקשר הפוטנציאלי בין ליפופוליסכרידים חיידקיים והיפוגלקטוזילציה של IgA היה קיים. ליפופוליסכריד חיידקי יכול לעורר תגובה דלקתית מערכתית וליפופוליסכרידים היו מעורבים בייצור יתר והיפוגלקטוזילציה של IgA1, הפתוגנזה החשובה המעורבת ב-IgAN [87].

מיקרוביוטה של ​​המעי בנפרוליתיאזיס

נפרוליתיאזיס היא מחלה מורכבת שעלולה להיגרם על ידי גורמים גנטיים וסביבתיים שונים. אבנים בכליות הן משקעים קטנים המצטברים בכליות, העשויות מסידן, פוספט ומרכיבים אחרים של מזון. היפרוקסלוריה היא גורם סיכון חשוב להופעת נפרוליתיאסיס שכן 75 אחוז מאבני הכליות מכילות סידן אוקסלט [88]. מכיוון שגוף האדם מסתמך בעיקר על מיקרוביוטה של ​​המעי להומאוסטזיס של אוקסלט, זרים באוקסלובקטר משכו תשומת לב ברפואה [89]. Te Oxalobacter formigenes, כחיידק מפרק אוקסלט במערכת המעיים, הראה יתרונות בריאותיים באמצעות הומאוסטזיס של חומצה אוקסלית [90]. הודגם קשר הפוך בין אבנים חוזרות בכליות לבין התיישבות מעיים עם Oxalobacter formigenes, שהפחית את ריכוז האוקסלט שהיה זמין לספיגה בקצבים קבועים במעי. Oxalobacter formigenes יכול להוריד את הפרשת אוקסלט בשתן ולהגן מפני היווצרות של אבנים בכליות סידן אוקסלט [91, 92]. חוץ מזה, המיקרוביום של המעי השתתף בפתופיזיולוגיה של היווצרות אבנים בכליות [92]. מטופלים עם נפרוליתיאזיס החזיקו במיקרוביוטה ייחודית במעיים בהשוואה לביקורות בריאות [93]. Bacteroides spp. היה נפוץ יותר ביוצרי אבנים בכליות ואילו Prevotella spp. היה שופע יותר בבקרות הבריאות [93].

בנוסף, חומצה ציאנורית הופקה ממלמין במעיים על ידי טרנספורמציה מיקרוביאלית והיא שימשה כמרכיב אינטגרלי של אבני הכליה האחראיות לרעילות הכלייתית הנגרמת על ידי מלמין בחולדות [94]. קלבסיאלה זוהתה לאחר מכן בצואה ויכלה להמיר מלמין לחומצה ציאנורית ישירות. חולדות שהתנחלו על ידי Klebsiella terrigenous הפגינו רעילות נפרוטוקסית מוגברת הנגרמת על ידי מלמין [94]. הנתונים הזמינים כיום תמכו בכך שמניפולציה של חיידקי מעיים עשויה לספק טיפול חדשני בחולים עם אבנים בכליות בעתיד.

מיקרוביום במעיים ביתר לחץ דם

מטופלים עם לחץ דם סיסטולי מוגבר ו-CKD חשפו שינוי בהרכב החיידקים וירידה בעושר החיידקים [95]. השפע של חיידקי המעי, Firmicutes ו-Bacteroidetes, קשור ללחץ דם מוגבר במספר מודלים של יתר לחץ דם [96]. דווח כי מרכיב עיקרי במסלול הריח בכליות, Olfr78, היה קולטן חוש הריח שבא לידי ביטוי במנגנון ה- juxtaglomerular הכליה, שם הוא מתווך הפרשת רנין בתגובה ל-SCFAs. SCFAs היו תוצרי קצה של תסיסה על ידי המיקרוביוטה של ​​המעי ונספגו במחזור הדם [97]. קשר אפשרי נוסף בין המיקרוביוטה של ​​המעי ליתר לחץ דם היה חילוף החומרים של המיקרוביוטה במעיים של כולין ופוספטידילכולין, שחילקו את טרימתילאמין ל-TMAO. טרימתילאמין נמצא בשפע בבשר אדום וניתן לעבור חילוף חומרים על ידי מיקרוביוטה מעיים של L-קרניטין תזונתית, ובהמשך ניתן לעבור מטבוליזם ל-TMAO וטרשת עורקים מזורזת בעכברים [98].

מיקרוביום במעיים בפגיעה חריפה בכליות

לאחרונה, מספר מחקרים הצביעו על כך שמיקרוביוטה של ​​המעי יכולה לווסת את AKI. מנגנון אפשרי אחד היה פעולת ההגנה מחדש של SCFAs נגד פציעת איסכמיה-פרפוזיה חוזרת במודלים. SCFAs עם תכונות אנטי דלקתיות הופקו על ידי מיקרוביוטה של ​​המעיים [99]. טיפול עם שלושה SCFAs עיקריים (אצטט, פרופיונאט ובוטיראט) שיפר את הפרעות בתפקוד הכליות והפחית את הדלקת. יתר על כן, המיקרוביוטה של ​​המעי הראתה השפעה ותפקיד רחב יותר במחלות כליה אוטואימוניות באמצעות ההשפעות האימונומודולטוריות שלה, הידוע בהשפעותיה על הקיטוב של תת-קבוצות של תאי T ותאי הורגים טבעיים [32].

התערבויות פרוביוטיות, פרה-ביוטיות וסינביוטיות להחלשת הפרעות במיקרוביום במעיים במחלות כליה

השימוש בפרוביוטיקה ובפרה-ביוטיקה הם טיפולים נפוצים. פרוביוטיקה היא אורגניזמים חיים הנבלעים דרך מזון או תוספי מזון שיכולים לקדם את בריאות המארח. פרוביוטיקה מורכבת מחיידקים חיים, כגון Lactobacilli, Streptococci ו- Bifidobacteria מיני, שיכולים לשנות את המיקרוביוטה של ​​המעיים ולהשפיע על המצב הדלקתי לייצר מיקרופלורה פחות פתוגנית ובכך להוריד את יצירת הרעלים האורמיים. ניסוי רב-לאומי פיילוט בחולים עם CKD שלבים 3 ו-4 הראה ירידה משמעותית ב-urea בדם ושיפור באיכות החיים לאחר טיפול בניסוח רנאדיל של Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus ו-Bifidobacterium במשך יותר מ-6 חודשים [100]. עם זאת, מחקר המעקב האקראי מבוקר ב-22 חולים נכשל בהורדת הרעלים האורמיים בפלזמה ולא שיפר את איכות החיים [101]. היתרונות המעטים עם פרוביוטיקה יכולים להיות מוסברים על ידי שינויים מתמשכים הנגרמות על ידי אורמיה בסביבה הביוכימית של המעיים ובמשטרים תזונתיים ותרופתיים שהובילו לסביבה לא חיובית עבור המיקרוביוטה הסימביוטית [102]. כדי לטפל בחסרון זה, ניסוי אחד חקר את השילוב של טיפולים פרוביוטיים ופרה-ביוטיים במהלך של 6 שבועות בחולי CKD לפני דיאליזה והראה שינויים ב-p-cresyl sulfate בנסיוב ושינויים במיקרוביום במעי [103]. לכן הבחירה בחיידק פרוביוטי חשובה. הכללת חיידקים שהביעו אוריאה מתוך כוונה לבצע חילוף חומרים של אוריאה במעיים גרמה לעלייה במוצרים במורד הזרם NH3 ו-NH4OH וקידמה דלקת בדופן המעי [102, 104].

פרה-ביוטיקה היא פחמימות בלתי ניתנות לעיכול הממריצות באופן סלקטיבי את הצמיחה והפעילות של חיידקי מעיים מועילים במעי הגס, כגון ביפידובקטריה [105]. פרה-ביוטיקה מקדמת את הצמיחה של מיני Bifidobacteria ו-Lactobacilli על חשבון קבוצות אחרות של חיידקים במעיים [105]. p-inulin מועשר בפרה-ביוטי אוליגופרוקטוז מווסת גם ירידה במשקל, עיכב דלקת ושיפר תפקוד מטבולי [105]. סרום p-cresol ואינדוקסיל סולפט מופחתים על ידי צריכת הפה של p-inulin בחולי המודיאליזה [106]. עם זאת, האכלה של חולדות אורמיות שטופלו בעמילן עמיד לתירס עמילוז יכולה לשפר את פינוי הקראטינין ולהפחית את הדלקת ואת הפיברוזיס בכליות [107]. דיאטה דלת סיבים מטוהרת למחצה או דיאטה עשירה בסיבים שיפרו משמעותית את המטבולומים בסרום, בשתן ובנוזל המעי בליווי הפחתת דיסביוזה של מיקרוביוטה במעי [108]. עמילנים עמידים עברו למעי הגס לא מעוכלים ועברו חילוף חומרים על ידי חיידקים ל-SCFA שהיו חומרים מזינים חשובים לאנטרוציטים. תוספת של אוליגופרוקטוז-אינולין או עמילן עמיד הורידה משמעותית את מחזור הדם של אינדוקסיל סולפט ו-p-cresyl סולפט בחולי המודיאליזה [106, 109].

סינביוטיקה היא שילוב של טיפולים פרה-ביוטיים ופרוביוטיים. טיפול ב-Probinul neutro, טיפול סינביוטי, הראה ירידה בסך ה-p-cresol בפלזמה ללא שיפור בתסמיני מערכת העיכול ב-30 שלבים 3-4 חולי CKD במשך 4 שבועות [110]. ניסוי SINERGY הראה ירידה בסרום p-cresyl sulfate אך לא באינדוקסיל סולפט ושינוי חיובי במיקרוביום הצואה ב-37 שלבים 4-5 חולי CKD [103]. טיפול בשילוב של זן Lactobacillus casei Shirota ו-Bifidobacterium breve זן Yakult בתוספת galactooligosaccharides הראה ירידה משמעותית של p-cresol בסרום ושיפור בכמות ואיכות הצואה בתשעה חולי המודיאליזה במשך שבועיים [39]. לאחרונה, מחקר רב מרכזי ב-42 חולי המודיאליזה הראה שיפור בתסמיני מערכת העיכול וירידה בחלבון C-reactive לאחר טיפול של חודשיים [111].

הערות לסיום

עדויות מתגברות הוכיחו כי קיים קשר דו-כיווני בין המארח למיקרוביום המעי בחולים עם מחלות כליה שונות. קיים צורך דחוף במחקרים נוספים כדי לאפיין עוד יותר את המיקרוביום של המעי במחלות כליה ולחקור את הקשר בין מחלות כליה שונות למיקרוביום המעי. דלקת מעיים ופירוק מחסום אפיתל מאיצות טרנסלוקציה מערכתית של הרעלים האורמיים שמקורם בחיידקים כולל אינדוקסיל סולפט, p-cresyl sulfate ו- TMAO, וגורמים לפגיעה במתח חמצוני בכליות, במערכות הלב וכלי הדם והאנדוקריניות. לאחרונה, המחקר של ציר המעי-כליה פתח אפיקים טיפוליים חדשים לניהול דלקות, פגיעה בכליות ואורמיה כדי למנוע תוצאות שליליות בחולי CKD. התערבויות מבטיחות מרובות הופעלו כדי לבטל את חוסר האיזון של המיקרוביוטה במעיים ולהאט אתהתקדמות של מחלות כליות. הפרוביוטיקה או תוצרי הלוואי שלהן הופעלו לפיתוח התערבויות חדשניות ממוקדות איתות אשר עולות על התרופות המסורתיות עם תופעות לוואי ברורות. בחירת מינים פרוביוטיים ספציפיים עם פונקציות מטבוליות ידועות יכולה להקל על מצבי מחלה שונים. לדוגמה, Streptococcus thermophiles יכול לשמש להפחתת אוריאה מאורמיה. תשומת לב עתידית ובחינה של התערבויות אלו נדרשות כדי להביא את הידע של המיקרוביוטה ליתרונות מעשיים עבור חולי CKD. עם זאת, התערבויות צריכות להיבדק עוד יותר בניסויים גדולים לפני שהן יכולות להפוך לטיפול ראשוני עבור חולים עםמחלות כליות.

נעשה שימוש במטנומיקה ובמטבולומיקה כדי לחקור את תפקודם של מטבוליטים אנדוגניים מרכזיים בעלי משקל מולקולרי נמוך שמקורם במיקרוביום המעי במחלות כליה. הבנת היכולות המטבוליות של מיקרוביוטה במעיים חשובה מאוד בהבהרת תפקידיה על בריאות ומחלות. למרות שניתוח רצף 16S rRNA הופעל כדי לסקור בצורה נוחה את ההרכב והמבנה של המיקרוביום של המעי, המידע על השפעות המטבוליטים שלהם הוגבל על ידי הידע הלא שלם במאגרי מידע גנומיים חיידקיים. ריצוף מטאנומי כורה יותר ידע על הגנים הקיימים, אך תפקידם של רוב הגנים הללו נותר לא ידוע. KEGG ו-MetaCyc הם מסדי הנתונים המקיפים ביותר לקישור קבוצות גנים אורתולוגיות לתגובות ולמטבוליטים. כדי להשיג שילוב יעיל יותר של מיקרוביום ומטבולום להבנת המטבוליזם של חיידקים במעיים בהקשר של מחלת כליות, יש לפתח שיטות אינטגרציה מולטי-אומיות מתקדמות. כדי לקדם את הבנתנו את הפוטנציאל התפקודי של מיקרוביוטת מעיים הקשורה למארח, אנו יכולים למלא את הפערים של מסדי הנתונים הנ"ל באמצעות רצף גנום, ביוכימיה לא ממוקדת ומחקרים תפקודיים. לפיכך, אפילו עם האתגרים העצומים הללו, מחקרים הולכים וגדלים מצאו חיידקים מרכזיים והאנזימים/מטבוליטים שלהם כמטרות פוטנציאליות להתערבויות רפואיות בהקשר של מחלות כליה. עם הבנה משופרת של יחסי הגומלין המטבוליים בין המיקרוביום למארח, ניתן לחקור פרה-ביוטיקה ופרוביוטיקה חדשנית, וטיפול מותאם אישית ב-CKD המנצל ידע על המיקרוביום של המעי והאינטראקציות שלהם עם המארח יתאפשר.

הפניות

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. המיקרוביוטה של ​​המעי מקלה על סחיפה במגוון הגנטי ובזיהום של וירוסים חיידקיים. Cell Host Microbe. 2017;22(801–808):e803.

2. רוקס MG, גארט WS. מיקרוביוטה במעיים, מטבוליטים וחסינות המארח. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. התפקיד התורם של מיקרוביוטה במעיים ומטבוליטים שלהם לסיבוכים קרדיווסקולריים במחלת כליות כרונית. סמינ נפרול. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. הורמונים במעיים ומיקרוביוטה של ​​המעי: השלכות על תפקוד כליות ויתר לחץ דם. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. שינויים במיקרוביום במעיים ובמטבולום בסרום בהשמנת יתר ולאחר ההתערבות בירידה במשקל. נאט מד. 2017;23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M, et al. מטפורמין משנה את המיקרוביום של המעיים של אנשים עם סוכרת מסוג 2 תמימה לטיפול, תורם להשפעות הטיפוליות של התרופה. נאט מד. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. יחסי גומלין של גנטיקה מארח ומיקרוביוטה של ​​המעיים העומדים בבסיס ההופעה וההצגה הקלינית של מחלת מעי דלקתית. מְעִי. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. הושג לחץ דם ותוצאות קרדיווסקולריות בחולים בסיכון גבוה: תוצאות מניסויי ONTARGET ו-TRANSCEND. אִזְמֵל. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J‑A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. בריאות הכליות העולמית 2017 ואילך: מפת דרכים לסגירת פערים בטיפול, מחקר ומדיניות. אִזְמֵל. 2017;390:1888–917.

10. אל חודור S, Shatat IF. מיקרוביום מעיים ומחלת כליות: קשר דו-כיווני. רופא ילדים נפרול. 2017;32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Gut microbiome במחלת כליות כרונית: אתגרים והזדמנויות. Transl Res. 2017;179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. תפקיד המיקרוביום של המעי באורמיה: יעד טיפולי פוטנציאלי. Am J Kidney Dis. 2016;67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urea ופגיעה בציר המעי-כליה במחלת כליות כרונית. ג איטה נפרול. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. מנגנוני פעולה ומטרות טיפוליות של פיברוזיס כליות. J Nephrol עו"ד. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. מוצרים טבעיים למניעה וטיפול במחלות כליות. פיטורפואה. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr‑lich D, Dore J. תובנה מטאגנומית לתוך המיקרוביום של המעיים שלנו. מְעִי. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam-Syed-Mohideen AS, McGarell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. פרויקט מסד הנתונים הריבוזומלי (RDP-II): הצגת מרחב myRDP ונתונים ציבוריים מבוקר איכות. Nucleic Acids Res. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. מטבולומיים ברוקסיות נפרו. עו"ד Clin Chem. 2014;65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: תובנה חדשה לגבי מחלת כליות. עו"ד Clin Chem. 2015;68:153–75.

20. Zhao YY. מטבולומי במחלת כליות כרונית. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.

21. Eghbalnia HR, Romero PR, Westler WM, Baskaran K, Ulrich EL, Markley JL. הגברת הקפדה במטבולומיקה מבוססת NMR באמצעות כלים מאומתים וקוד פתוח. Curr Opin Biotechnol. 2017;43:56–61.

22. Zhao YY, Lin RC. UPLC-MS^Eיישום בגילוי סמנים ביולוגיים של מחלות: התגליות בפרוטאומיקה למטבולומיקה. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

23. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. ספקטרומטריית מסה כרומטוגרפית נוזלית בעלת ביצועים גבוהים היא טכנולוגיה רגישה ועוצמתית ביישומים ליפידומיים. Chem Biol Interact. 2014;220:181–92.

24. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. יישומים מטאבונומיים מבוססי UPLC לגילוי סמנים ביולוגיים של מחלות בכימיה קלינית. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

25. קלייטון TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR, Nicholson JK. זיהוי פרמקומטאבונומי של אינטראקציה מטבולית משמעותית של מארח-מיקרוביום המשפיעה על חילוף החומרים של תרופות אנושיות. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:14728.

26. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomics יישומים לגילוי סמנים ביולוגיים של מחלות במודלים של יונקים. Biomark Med. 2015;9:153–68.

27. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. מטבולומיים בדיסליפידמיה. עו"ד Clin Chem. 2014;66:101–19.

28. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. יישומי ליפידומיקה לגילוי סמנים ביולוגיים של מחלות בכימיה קלינית. Int Rev Cell Mol Biol. 2014;313:1–26.

29. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: תובנה חדשה למנגנון הביוכימי של חילוף החומרים של שומנים ומחלות הקשורות לחוסר ויסות. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

30. Wang M, Chen L, Liu D, Chen H, Tang DD, Zhao YY. מטבולומיקה מדגישה את הפעילות הביולוגית הפרמקולוגית ואת המנגנון הביוכימי של הרפואה הסינית המסורתית. Chem Biol Interact. 2017;273:133–41.

31. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. יישום מטבולומי בהערכת רעילות וזיהוי סמן ביולוגי טוקסיקולוגי של מוצר טבעי. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

32. Rossi M, Johnson DW, Xu H, Carrero JJ, Pascoe E, French C, Campbell KL. יחס חלבון-סיבים תזונתיים הקשור לרמות במחזור של אינדוקסיל סולפט ו-p-cresyl סולפט בחולי מחלת כליות כרונית. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25:860–5.

33. Liang H, Dai Z, Liu N, Ji Y, Chen J, Zhang Y, Yang Y, Li J, Wu Z, Wu G. L-tryptophan דיאטטי מווסת את ההרכב המבני והתפקודי של המיקרוביום של המעי בחזירים נגמלים. מיקרוביול קדמי. 2018;9:1736.

34. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. סקירה על רעלנים אורמיים: סיווג, ריכוז ושונות בין-אישית. כליות אינט. 2003;63:1934–43.

35. Maciel RA, Rempel LC, Bosquetti B, Finco AB, Pecoits-Filho R, Souza WM, Stinghen AE. p-cresol אך לא p-cresyl sulfate מעורר ייצור MCP-1 באמצעות NF-kappaB p65 בתאי שריר חלק של כלי דם אנושיים. J Bras Nefrol. 2016;38:153–60.

36. Zeisel SH, Warrier M. Trimethylamine N-oxide, המיקרוביום ומחלות לב וכליות. עננו ר' נוטר. 2017;37:157–81.

37. ואזירי נ.ד. CKD פוגע בתפקוד המחסום ומשנה את הפלורה המיקרוביאלית של המעי: קשר מרכזי לדלקת ולרעילות אורמית. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21:587–92.

38. Vaziri ND, Goshtasbi N, Yuan J, Jellbauer S, Moradi H, Raffatellu M, Kalantar-Zadeh K. Uremic פלזמה פוגעת בתפקוד המחסום ומדלדלת את המרכיבים של חלבון הצומת ההדוק של אפיתל המעי. Am J Nephrol. 2012;36:438–43.

39. Nakabayashi I, Nakamura M, Kawakami K, Ohta T, Kato I, Uchida K, Yoshida M. השפעות של טיפול סינביוטי על רמת הסרום של p-cresol בחולי המודיאליזה: מחקר ראשוני. השתלת חוגה של Nephrol. 2011;26:1094–8.

40. Odenwald MA, Turner JR. מחסום האפיתל של המעי: מטרה טיפולית? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:9–21.

41. Ulluwishewa D, Anderson RC, McNabb WC, Moughan PJ, Wells JM, Roy NC. ויסות של חדירות צומת הדוק על ידי חיידקי מעיים ורכיבי תזונה. J Nutr. 2011;141:769–76.

42. Ramezani A, Raj DS. המיקרוביום של המעי, מחלת כליות והתערבויות ממוקדות. J Am Soc Nephrol. 2014;25:657–70.

43. Cario E, Gerken G, Podolsky DK. קולטן דמוי אגרה 2 שולט בדלקת ברירית על ידי ויסות תפקוד מחסום אפיתל. גסטרואנטרולוגיה. 2007;132:1359–74.

44. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. תפקידה של אוריאה בתפקוד לקוי של מחסום המעי ושיבוש של צומת אפיתל הדוק במחלת כליות כרונית. Am J Nephrol. 2013;37:1–6.

45. Al-Sadi R, Boivin M, Ma T. מנגנון של אפנון ציטוקינים של מחסום צומת הדוק אפיתל. חזית Biosci. 2009;14:2765–78.

46. ​​Sabatino A, Regolisti G, Brusasco I, Cabassi A, Morabito S, Fiaccadori E. שינויים של מחסום מעיים ומיקרוביוטה במחלת כליות כרונית. השתלת חוגה של Nephrol. 2015;30:924–33.

47. Xu X, Su J, Diao Z, Wei W. הפחתה בקצב הסינון הגלומרולרי המשוער בחולים עם חנקן אוריאה גבוה בדם אך נורמלי לכל סמנים אחרים של נזק לכליות. J Nephrol עו"ד. 2015;1:58–61.

48. Ehsan A, Lone A, Sabir O, Tareef N, Riaz S, Tanvir I. Anemia Refractory with hyperoxaluria. J Nephrol עו"ד. 2015;1:1–5.

49. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. מוצרים טבעיים כמקור לטיפול אנטי פיברוזיס. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

50. Wing MR, Patel SS, Ramezani A, Raj DS. מיקרוביום מעיים במחלת כליות כרונית. Exp Physiol. 2016;101:471–7.

51. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, Honan AM, Abyad S, Thomas SA, Wells S, Buck M, Sun Y, Genco RJ, et al. מחלת כליות כרונית, סביבה אורמית והשפעותיה על דיסביוזיס של חיידקי חיידקים במעיים. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315:F487–502.

52. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. מחלת כליות כרונית משנה את פלורת החיידקים במעיים. כליות אינט. 2013;83:308–15.

53. Hida M, Aiba Y, Sawamura S, Suzuki N, Satoh T, Koga Y. עיכוב הצטברות של רעלנים אורמיים בדם ומבשריהם בצואה לאחר מתן דרך הפה של Lebenin, תכשיר לחיידקי חומצת חלב, לאורמי חולים שעוברים המודיאליזה. נפרון. 1996;74:349–55.

54. Lau WL, Savoj J, Nakata MB, Vaziri ND. מיקרוביום שונה במחלת כליות כרונית: השפעות מערכתיות של רעלנים אורמיים שמקורם במעיים. Clin Sci. 2018;132:509–22.

55. Mahmoodpoor ​​F, Rahbar Saadat Y, Barzegari A, Ardalan M, Zununi Vahid S. השפעת המיקרוביוטה של ​​המעי על תפקוד הכליות ופתוגנזה. Biomed Pharmacother. 2017;93:412–9.

56. Sampaio‑Maia B, Simoes‑Silva L, Pestana M, Araujo R, Soares‑Silva IJ. תפקיד המיקרוביום של המעי על מחלת כליות כרונית. Adv Appl Microbiol. 2016;96:65–94.

57. Jiang S, Xie S, Lv D, Wang P, He H, Zhang T, Zhou Y, Lin Q, Zhou H, Jiang J, et al. שינוי במיקרוביוטה של ​​המעי באוכלוסייה הסינית עם מחלת כליות כרונית. Sci Rep. 2017;7:2870.

58. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. ניתוח מטבולומי מגלה את הקשר בין הפרעות שומנים ולחץ חמצוני, דלקת, פיברוזיס וחוסר תפקוד Nrf2 בנפרופתיה הנגרמת על ידי חומצה אריסטולוכית. Sci Rep. 2015;5:12936.

59. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. הקשר בין פנוטיפ ומטבוליזם של חומצות שומן במחלת כליות כרונית מתקדמת. השתלת חוגה של Nephrol. 2017;32:1154–66.

60. Wang Z, Koonen D, Hofker M, Fu JY. מיקרוביום במעיים ומטבוליזם של שומנים: מאסוציאציות למנגנונים. Curr Opin Lipidol. 2016;27:216–24.

61. Xu KY, Xia GH, Lu JQ, Chen MX, Zhen X, Wang S, You C, Nie J, Zhou HW, Yin J. תפקוד כליות לקוי ודיסביוזה של מיקרוביוטה במעיים תורמים לעלייה בטרימתילאמין-N-אוקסיד במחלות כרוניות חולי מחלת כליות. Sci Rep. 2017;7:1445.

62. Vaziri ND, Yuan J, Nazertehrani S, Ni Z, Liu S. מחלת כליות כרונית גורמת להפרעה בצומת האפיתל ההדוק של הקיבה והמעי הדק. Am J Nephrol. 2013;38:99–103.

63. Vaziri ND, Yuan J, Rahimi A, Ni Z, Said H, Subramanian VS. התפוררות של צומת אפיתל הדוק של המעי הגס באורמיה: גורם סביר לדלקת הקשורה ל-CKD. השתלת חוגה של Nephrol. 2012;27:2686–93.

64. Rossi M, Campbell KL, Johnson DW, Stanton T, Vesey DA, Coombes JS, Weston KS, Hawley CM, McWhinney BC, Ungerer JP, Isbel N. Toxins Urmic הקשורים לחלבון, דלקת ולחץ חמצוני: צולב- מחקר חלקי בשלב 3-4 מחלת כליות כרונית. Arch Med Res. 2014;45:309–17.

65. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vaziri ND. הרחבה של urease ו-uricase המכילים, יצירת אינדול ו-p-cresol והתכווצות של מיקרו-ביוטת מעיים קצרת שרשרת המייצרת חומצות שומן ב-ESRD. Am J Nephrol. 2014;39:230–7.

66. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. מחקר מטאבונומי בנסיוב של אי ספיקת כליות כרונית המושרה על ידי אדנין בחולדות על ידי כרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים יחד עם ספקטרומטריית מסה קוואדרופול של זמן טיסה. סמנים ביולוגיים. 2012;17:48–55.

67. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. השפעת Agosta-4,6,8(14),22-terrain-3-one (ergone) על חולדה כרונית הנגרמת על ידי אדנין: מחקר מטאבונומי בסרום המבוסס על כרומטוגרפיה נוזלית אולטרה-ביצועים/ספקטרומטריית מסה ברגישות גבוהה. עם אלגוריתם MassLynx i-FIT. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

68. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. מחקר מטאבונומי מבוסס כרומטוגרפיה נוזלי של ביצועים אולטרה של ההשפעה הטיפולית של שכבת פני השטח שלפוריה קוקוסעל מחלת כליות כרונית הנגרמת על ידי אדנין מספקת תובנה חדשה לגבי מנגנון אנטי פיברוזיס. PLoS ONE. 2013;8:e59617.

69. Zhang ZH, Vaziri ND, Wei F, Cheng XL, Bai X, Zhao YY. ליפידומיקה משולבת ומטבולומיקה חושפת את ההשפעה הנפרוטקטיבית והמנגנון הביוכימי שלריאום officinale באי ספיקת כליות כרונית. Sci Rep. 2016;6:22151.

70. Dou F, Miao H, Wang JW, Chen L, Wang M, Chen H, Wen AD, Zhao YY. מחקר משולב ליפידומי ופנוטיפ חושף את האפקט המגן והמנגנון הביוכימי של שימוש מסורתיאלסמה אוריינטלJuzepzuk במחלת כליות כרונית. פרונט פרמקול. 2018;9:53.

71. Zhao YY, Zhang L, Long FY, Cheng XL, Bai X, Wei F, Lin RC. UPLC-Q-TOF/HSMS/MS^Eמטאבונומיה מבוססת לשינויים המושרים על ידי אדנין בפרופילים המטבוליים של צואת חולדות והשפעות התערבות של Agosta-4,6,8(14),22-terrain-3-one. Chem Biol Interact. 2013;201:31–8.

72. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. פעילות משתנת של האתנול ותמציות מימיות של שכבת פני השטח שלפוריה קוקוס בחולדה. J Etnopharmacol. 2012;144:775–8.

73. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. תובנות מטבולומיות לגבי איתות חיזור משופעל וחוסר תפקוד מטבוליזם של שומנים בהתקדמות מחלת כליות כרונית. חיזור ביול. 2016;10:168–78.

74. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. סימנים מטבולומיים של מחלת כליות כרונית של אטיולוגיות מגוונות בחולדות ובבני אדם. J Proteome Res. 2016;15:3802–12.

75. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. ניתוח משולב של פנוטיפ קליני וניתוח ליפידומי חושפים את ההשפעה של מחלת כליות כרונית על חילוף החומרים של השומנים. J Proteome Res. 2017;16:1566–78.

76. הימלפרב י, איקיזלר ת.א. המודיאליזה. N Engl J Med. 2010;363:1833–45.

77. אל ברדאי ג, דמי פ, חנין ח, קבלי נ, ערחיאני מ, סקאלי חט. אולטרסאונד ריאות ליד המיטה בהערכת מצב נפח בחולי המודיאליזה כרונית. J Nephrol עו"ד. 2015;1:48–57.

78. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. הסרה של תוצרי שימור אורמי על ידי המודיאליזה מלווה באובדן חסר אבחנה של מטבוליטים חיוניים. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

79. Borges NA, Barros AF, Nakao LS, Dolenga CJ, Fouque D, Mafra D. רעלנים אורמיים הקשורים לחלבון ממיקרוביוטה של ​​המעי וסמנים דלקתיים במחלת כליות כרונית. J Ren Nutr. 2016;26:396–400.

80. Shen W‑C, Liang C‑J, Huang T‑M, Liu C‑W, Wang S‑H, Young G‑H, Tsai J‑S, Tseng Y‑C, Peng Y‑S, Wu V‑ C, Chen Y‑L. אינדוקסיל סולפט משפר ביטוי E-selectin המושרה על ידי IL-1 בתאי אנדותל בפגיעה חריפה בכליות על ידי מסלול ROS/MAPKs/NFκB/AP-1. קשת טוקסיקול. 2016;90:2779–92.

81. Crespo‑Salgado J, Vehaskari VM, Stewart T, Ferris M, Zhang Q, Wang G, Blanchard EE, Taylor CM, Kallash M, Greenbaum LA, Aviles DH. מיקרוביוטה של ​​מעיים בחולים ילדים עם מחלת כליות סופנית: מחקר קונסורציום של קונסורציום נפרולוגיה ילדים במערב התיכון. מיקרוביום. 2016;4:50.

82. Wang IK, Lai HC, Yu CJ, Liang CC, Chang CT, Kuo HL, Yang YF, Lin CC, Lin HH, Liu YL, et al. ניתוח PCR בזמן אמת של מיקרוביוטות המעיים בחולי דיאליזה פריטונאלית. Appl Environ Microbiol. 2012;78:1107–12.

83. Szeto CC, Chow VC, Chow KM, Lai RW, Chung KY, Leung CB, Kwan BC, Li PK. Enterobacteriaceae peritonitis המסבך דיאליזה פריטונאלית: סקירה של 210 מקרים רצופים. כליות אינט. 2006;69:1245–52.

84. De Angelis M, Montemurno E, Piccolo M, Vannini L, Lauriero G, Maranzano V, Gozzi G, Serrazanetti D, Dalfino G, Gobbetti M, Gesualdo

L. מיקרוביוטה ומטבולום הקשורים לנפרופתיה אימונוגלובולין A (IgAN). PLoS ONE. 2014;9:e99006.

85. Piccolo M, De Angelis M, Laurier G, Montemurno E, Di Cagno R, Gesualdo L, Gobbetti M. מיקרוביוטה רוק הקשורה לנפרופתיה אימונוגלובולין A. Microb Ecol. 2015;70:557–65.

86. Brito JS, Borges NA, Dolenga CJ, Carraro-Eduardo JC, Nakao LS, Mafra D. האם יש קשר בין צריכת טריפטופן בתזונה ורמות פלזמה של אינדוקסיל סולפט בחולי מחלת כליות כרונית בהמודיאליזה? J Bras Nefrol. 2016;38:396–402.

87. Han L, Fang X, He Y, Ruan XZ. ISN מובילה סימפוזיון 2015: נפרופתיה של IgA, מיקרוביוטת המעי והצלבת מעיים-כליות. דוחות בינלאומיים של הכליות. 2016;1:189–96.

88. Suryavanshi MV, Bhutto SS, Jadhav SD, Bhatia MS, June RP, Shouch YS. היפרוקסלוריה מובילה לדיסביוזיס ומניעה העשרה סלקטיבית של מיני חיידקים המטבולים את חילוף החומרים של אוקסלט באבן כליה חוזרת ונשנית. Sci Rep. 2016;6:34712.

89. Siva S, Barrack ER, Reddy GP, Thamilselvan V, Thamilselvan S, Menon M, Bhandari M. ניתוח ביקורתי של תפקיד המעייםאוקסלובקטר formigenesבמחלת אבן אוקסלט. BJU Int. 2009;103:18–21.

90. Jalanka‑Tuovinen J, Salonen A, Nikkila J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A, de Vos WM. מיקרוביוטה של ​​המעי במבוגרים בריאים: ניתוח זמני מגלה ליבה אינדיבידואלית ומשותפת וקשר לתסמיני מעיים. PLoS ONE. 2011;6:e23035.

91. Ivanovski O, Drueke TB. עידן חדש בטיפול באבני סידן אוקסלט? כליות אינט. 2013;83:998–1000.

92. Siener R, Bangen U, Sidhu H, Honow R, von Unruh G, Hesse A. התפקיד של קולוניזציה Oxalobacter formigenes במחלת אבן סידן אוקסלט. כליות אינט. 2013;83:1144–9.

93. שטרן JM, Moazami S, Qiu Y, Kurland I, Chen Z, Agalliu I, Burk R, Davies KP. עדות למיקרוביום מעי מובהק ביוצרי אבנים בכליות בהשוואה ליוצרים שאינם יוצרים אבנים. Urolithiasis. 2016;44:399–407.

94. Zheng X, Zhao A, Xie G, Chi Y, Zhao L, Li H, Wang C, Bao Y, Jia W, Luther M, et al. רעילות כלייתית הנגרמת על ידי מלמין מתווכת על ידי המיקרו-ביוטה של ​​המעי. Sci Transl Med. 2013;5:172ra122.

95. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, Zadeh M, Gong M, Qi Y, Zubcevic J, et al. דיסביוזיס במעיים קשור ליתר לחץ דם. לַחַץ יֶתֶר. 2015;65:1331–40.

96. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, Wu S, Liu W, Cui Q, Geng B, et al. דיסביוזה של מיקרוביוטה במעיים תורמת להתפתחות יתר לחץ דם. מיקרוביום. 2017;5:14.

97. Wanchai K, Pongchaidecha A, Chatsudthipong V, Chattipakorn SC, Chattipakorn N, Lungkaphin A. תפקיד המיקרוביוטה של ​​מערכת העיכול על פגיעה בכליות ועל מצב השמנת יתר. Am J Med Sci. 2017;353:59–69.

98. Poesen R, Windey K, Neven E, Kuypers D, De Preter V, Augustijns P, D'Haese P, Evenepoel P, Verbeke K, Meijers B. The impact of CKD on colonic microbial metabolism. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1389–99.

99. Mafra D, Barros AF, Fouque D. מטבוליזם חלבון בתזונה על ידי מיקרו-ביוטה של ​​המעי והשלכותיו על חולי מחלת כליות כרונית. מיקרוביול עתידי. 2013;8:1317–23.

100. Ranganathan N, Ranganathan P, Friedman EA, Joseph A, Delano B, Goldfarb DS, Tam P, Rao AV, Anteyi E, Musso CG. מחקר פיילוט של תוספי תזונה פרוביוטיים לקידום תפקוד בריא של כליות בחולים עם מחלת כליות כרונית. עו"ד תר. 2010;27:634–47.

101. Natarajan R, Pechenyak B, Vyas U, Ranganathan P, Weinberg A, Liang P, Mallappallil MC, Norin AJ, Friedman EA, Saggi SJ. ניסוי אקראי מבוקר של ניסוח פרוביוטי ספציפי לזן (רנאדיל) בחולי דיאליזה. Biomed Res Int. 2014;2014:568571.

102. Vaziri ND, Zhao YY, Pahl MV. שינוי בפלורה המיקרוביאלית של המעי ופגיעה במבנה ובתפקוד מחסום אפיתל ב-CKD: האופי, המנגנונים, ההשלכות והטיפול הפוטנציאלי. השתלת חוגה של Nephrol. 2016;31:737–46.

103. Rossi M, Johnson DW, Morrison M, Pascoe EM, Coombes JS, Forbes JM, Szeto CC, McWhinney BC, Ungerer JP, Campbell KL. סינביוטיקה המקלה על אי ספיקת כליות על ידי שיפור המיקרוביולוגיה של המעיים (SYNERGY): ניסוי אקראי. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:223–31.

104. Lau WL, Kalantar-Zadeh K, Vaziri ND. המעי הוא מקור לדלקת במחלת כליות כרונית. נפרון. 2015;130:92–8.

105. Hutkins RW, Krumbeck JA, Bindels LB, Cani PD, Fahey G Jr, Goh YJ, Hamaker B, Martens EC, Mills DA, Rastal RA, et al. פרה-ביוטיקה: מדוע הגדרות חשובות. Curr Opin Biotechnol. 2016;37:1–7.

106. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. p-Cresyl sulfate ריכוזים בסרום בחולי המודיאליזה מופחתים על ידי אינולין המועשר בפרה-ביוטי באוליגופרוקטוז. השתלת חוגה של Nephrol. 2010;25:219–24.

107. Vaziri ND, Liu SM, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Farzaneh SH, Kieffer DA, Adams SH, Martin RJ. דיאטת עמילן עמידה לעמילוז גבוהה משפרת מתח חמצוני, דלקת והתקדמות של מחלת כליות כרונית. PLoS ONE. 2014;9:e114881.

108. Kieffer DA, Piccolo BD, Vaziri ND, Liu S, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Moore ME, Marco ML, Martin RJ, Adams SH. עמילן עמיד משנה את המיקרוביום של המעי ואת הפרופילים המטבולומיים במקביל לשיפור של מחלת כליות כרונית בחולדות. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310:F857–71.

109. Sirich TL, Plummer NS, Gardner CD, Hostetter TH, Meyer TW. השפעת הגדלת סיבים תזונתיים על רמות פלזמה של מומסים שמקורם במעי הגס בחולי המודיאליזה. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1603–10.

110. Guida B, Germano R, Trio R, Russo D, Memoli B, Grumetto L, Barbato F, Cataldi M. השפעת טיפול סינביוטי קצר מועד על רמות p-cresol בפלסמה בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית: ניסוי קליני אקראי . Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24:1043–9.

111. Viramontes-Horner D, Marquez-Sandoval F, Martin-del-Campo F, Vizmanos-Lamotte B, Sandoval-Rodriguez A, Armendariz-Borunda J, Garcia-Bejarano H, Renoirte-Karcia G. של ג'ל סימביוטי (לקטובצילוס אסידופילוס Bifidobacterium לקטיס אינולין) על נוכחות וחומרת תסמיני מערכת העיכול בחולי המודיאליזה. J Ren Nutr. 2015;25:284–91.