מפגיעה בכליות ועד סרטן כליות

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

אנה ג'ולי פיירד1,2 , אלנה לזרי1,2 , פרנצ'סקו גוזי2 , הנס-יואכים אנדרס3 ופאולה רומניאני1,2,4

סרטן הוא תהליך מורכב הכולל מוטציות קו נבט ו/או סומטיות המובילות להתרחבות בלתי מבוקרת של תאים שעברו מוטציה. לעתים קרובות, זה מתרחש בסדרה של שלבים שבהם שילובים רבים של מוטציות עוברים רק בהדרגה את הסף לצמיחת תאים בלתי מוגבלת.1 פגיעה ברקמות היא טריגר ידוע לסרטנוגנזה משתי סיבות: (i) הפוטנציאל שלה לגרום נזק ל-DNA ומוטציות סומטיות , במיוחד בתאי גזע חיים ארוכים2; ו-(ii) הפוטנציאל שלו לקדם את התרחבותם של תאים שעברו מוטציה כאלה במהלך תהליך תיקון הרקמות.3 לדוגמה, שני המנגנונים הללו תורמים לסרטן המעי הגס דלקתי הקשור למחלות מעי 4 ולסרטן ריאותקשור לחשיפה לעשן רעיל ולחלקיקי אבק,5 סרטן קיבה אטרופי הקשור לדלקת קיבה,6 ולסרטן הכבד הקשור לשחמת הכבד.7 מחקרים אפידמיולוגיים רבים מדווחים על הקשר בין מחלת כליות כרונית (CKD) וסרטן כליות (טבלה 18-15). למרות ששניהם מתרחשים רצוי במחצית השנייה של החיים, עדיין לא ברור אם וכיצד הקשרים הללו קשורים בסיבתיות. לדוגמה, סיבתיות עשויה להיות אחת הדרכים מכיוון שטיפול בגידולים, כולל ניתוח, וחומרים אנטי-אנגיוגניים או מטרה מכניסטית של rapamycin (mTOR) ומעכבי נקודת ביקורת חיסונית כרוכים בסיכון מוגבר לחריפה.פגיעה בכליות(AKI) ו-CKD.16,17 באופן דומה, אםפגיעה בכליותגורם לסרטן הכליות אינו ברור כלל, אם כי כמה מחקרים מצביעים על כךכִּליָהסרטן מתפתח בעקבות אפיזודה של AKI או לאחר שנים של CKD בשלב שלכִּליָהכישלון (טבלה 218–25). בסקירה זו, נדון בתפקידו שלפגיעה בכליותבתור נהג של סרטן הכליות.

cistanche יכול לטפל במחלת כליות ולמנוע סרטן כליות

החל מראיות אפידמיולוגיות וגנטיות, אנו דנים בתמיכה הניסויית המתפתחת עבורפגיעה בכליותכטריגר לנזק ל-DNA ולשגשוג משובטים של תאי כליה שעברו מוטציה בתאי כליה שונים, הקובע את ההיסטוטיפ של הגידול. אנו דנים בתובנות האחרונות על תאי המקור המשוערים עבור שפירים וממאיריםכִּליָהגידולים והסבירו כיצד שינויים בתיווך פציעה בהפעלת מסלולי איתות נפרדים תורמים להיסטוטיפים השונים של גידולי כליות. אנו עוד חוקרים כיצד המנגנונים הפנימיים של תיקון כליות הפועלים באופן חולף על אפיזודות AKI ופועלים באופן מתמשך ב-CKD מקדמים צמיחת גידול וחזרה של הגידול. לבסוף, אנו מציעים כי מניעה של AKI ו-CKD היא הדרך הטובה ביותר לעצור את התפתחות קרצינומה של תאי כליה (RCC) ולהימנע מהשלכותיה. מושג זה של התכתבות סיבתית דו-כיוונית: פאולה רומניאני, המחלקה למדעי ביו-רפואי ניסויים וקליניים, אוניברסיטת פירנצה, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, איטליה. התקבל ב-21 באוקטובר 2020; מתוקן ב-4 בפברואר 2021; התקבל ב-17 בפברואר 2021; פורסם באינטרנט 29 במרץ 2021 www.kidney-international.org סקירה Kidney International (2021) 100, 55–66 55הקשר בין מחלת כליות וגידולי כליות מחייב תפקיד מרכזי של הנפרולוג במניעה וטיפול בחולים עםסרטן הכליות.

גורמי הסיכון לסרטן הכליות הם גורמי סיכון למחלת כליות

מחקרים אפידמיולוגיים מזהים קשרים, אך מבלי לאשש סיבתיות, קשרים כאלה מעוררים לעתים קרובות פרשנויות מטעות. לדוגמה, בחיפוש אחר הגורמים הלא ידועים שלסרטן הכליות, מחקרים אפידמיולוגיים זיהו מספר "גורמי סיכון" שקשר סיבתי ישיר לסרטן אינו תמיד ברור (טבלה 326-43). השמנת יתר, סוכרת, יתר לחץ דם, עישון, תרופות נפרוטוקסיות ומתכות כבדות מקדמים כולםפגיעה בכליות, או AKI או CKD, ועשויים לקשר בעקיפין לשיעורי סרטן כליות הקשורים לפציעה.44-46 אכן, תרופות נפרוטוקסיות ומתכות כבדות מעוררות אפיזודות של AKI רעילה הקשורה לדלקת עצבית ולחץ חמצוני.45 השמנת יתר, סוכרת ועישון הם טובים- גורמי סיכון מבוססים ל-Glomerular Hyperfiltration ו- CKD הקשורים ל-Glomerulosclerosis, המטילים אובדן נפרון ושינויים תאיים ניכרים בשאריות הנפרונים כדי לספק את הצרכים המטבוליים.46 לבסוף, יתר לחץ דם, ולא גורם, הוא לעתים קרובות תוצאה של מחלת כליות וגורם רגיש. אינדיקטור של CKD מוקדם.44

פציעות כליות ספציפיות לאתר גורמות לתתי סוגים ייחודיים של סרטן הכליה

עדויות מצטברות מצביעות על כך שתתי הסוגים השונים של גידולי כליה מקורם בתאים הממוקמים במקום הפציעה הראשונית. בנוסף, השכיחות של שוניםסרטן הכליותההיסטוטיפים מתאמים עם השכיחות של טריגרים ספציפיים שלפגיעה בכליות.

השכיחות ביותר: קרצינומה של תאים ברורים המופעלת על ידי עומס מטבולי של הצינורית הפרוקסימלית של שארית הנפרון ב-CKD (מקטע S1/S2).

מחקרים פרוספקטיביים מצביעים על כך ש-CKD גורם ישירותסרטן הכליות, במיוחד של ההיסטויפ של RCC של תא ברור (ccRCC) המייצג 70 אחוז -80 אחוז מסרטן הכליות. מחקר מעקב של 33,346 נבדקים, בגילאי 26 עד 61 שנים בתחילת המחקר, עם חציון מעקב של 28 שנים, הראה כי CKD מתון בתחילת הדרך מעלה את הסיכון שלאחר מכןכִּליָהסרטן.19 השמנת יתר וסוכרת, המקדמים CKD, מניעים גם הם את התפתחות RCC. הקשר בין 2 מצבים אלה מיוצג על ידי עומס מטבולי של תאי הצינורית הפרוקסימלית בשאריות נפרונים שחווים סינון יתר של נפרון בודד (וספיגת יתר צינורית). סוכרת, עם התפתחות אפשרית לאחר מכן של ccRCC, שמקורה בדרך כלל מתאי הצינורית הפרוקסימלית של קליפת המוח (מקטע S1/S2)47 (איור 125,44-46,48-57).

עדיין תכופות: קרצינומה פפילרית מופעלת על ידי נמק איסכמי של צינוריות פרוקסימליות (מקטע S3). נתונים שהתקבלו ממחקרי עוקבה איטלקיים כמו גם מדנים מצביעים על כך שחולים עם פרקי AKI קודמים מראים סיכון מוגבר לפתח RCC פפילרי (pRCC).25 ניתוח רב-מרכזי נוסף הראה שחולים שעברו כריתת גידול ל-pRCC וחוו אפיזודה של AKI לאחר ניתוח סיכון גבוה יותר להישנות הגידול בהשוואה לאלה שלא חוו AKI לאחר ניתוח, מה שמצביע על כך שפציעה איסכמית מעודדת צמיחת גידול.25 קשר זה אושר עוד במודל ניסיוני של AKI, שבו החוקרים הבחינו כי AKI פוסטאיסכמי מקדם את הטווח הארוך. התפתחות של גידולים פפילריים בעכברים על ידי הפעלת מסלולים מעודדי צמיחת גידול.25 עדות ישירה לקשר הסיבתי בין AKI איסכמי לביןסרטן הכליותהגיע מניסויים שהראו הופעת אדנומות פפילריות 3 עד 6 חודשים לאחר איסכמיה, שבמקרים מסוימים הפכו מאוחר יותר ל-pRCC ברצף אדנומה-קרצינומה קלאסית.25 אדנומות פפילריות וקרצינומות ממוקמות לרוב בפס החיצוני של המדולה החיצונית, שם נמק איסכמי משפיע על התאים של מקטע S3 של tubules פרוקסימלי25 (איור 1).

נדיר אך ספציפי: ליתיום רעיל לתעלות איסוף וגורם לגידולים שמקורם בתאי איסוף.

טיפול בליתיום קשור לרעלת צינור איסוף, מה שמוביל לסוכרת נפרוגנית אצל עד 40 אחוז מהחולים.58 מחקרים מצביעים על כך שליתיום גורם לאובדן של תעלת המים המולקולרית aquaporin-2. ליתיום משנה גם את מסלול ה-Notch, המעורב בהיבטים רבים של הביולוגיה של הסרטן59 ויש לו תפקיד חשוב בוויסות התחזוקה של מצבי תאי אפיתל כליה בוגרים.60 חשיפה ארוכת טווח לליתיום מובילה לדלקת נפריטיס tubulointerstitial ולציסטות כליות, שמקורן בדיסטאלי. צינורות ותעלות איסוף.58 למרות ששימוש ארוך טווח בליתיום אינו קשור לסיכון מצטבר מוגבר שלסרטן הכליות61 חולים שטופלו בליתיום מראים סיכון גבוה לפתח אונקוציטומות/כרומופובי RCC (שנובעים מנגע אבות נפוץ62 ודומים מבחינה היסטולוגית ומורפולוגית63) וקרצינומות של צינור איסוף49 (איור 1). כל הגידולים הללו מקורם בצינור האיסוף והם מדווחים כנדירים.48,49,64 עם זאת, הוועדה להערכת סיכוני תרופות של סוכנות הרפואה האירופית הסכימה שהראיות מספיקות כדי להסיק ששימוש ארוך טווח בליתיום עלול לגרום למיקרוציסטות , אונקוציטומות וצינור איסוףקרצינומות של הכליות(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/PRAC_המלצה_על_אות /2015/ 01/WC500181043.pdf). באופן עקבי, בעלי חיים שטופלו בליתיום הציגו שגשוג מוגבר של תאים עיקריים, כמו גם מספר מוגבר של תאים משולבים, אולי כתוצאה משגשוג והתמיינות של תאי אבות או הפיכת תאים עיקריים לתאים משולבים.50 לפיכך, טיפול בליתיום קשור אונקוציטומות וקרצינומות של צינור האיסוף מייצגים דוגמה נוספת לסרטנוגנזה ספציפית לאתר פציעה בכִּליָה.

נדיר אך ספציפי: אנמיה חרמשית גורמת לפציעת מדוללה איסכמית וקרצינומה מדולרית.

אנמיה חרמשית (SCA) היא מחלת המוגלובין מונוגני הקשורה לאירועים חוזרים ונשנים של תת-פרפוזיה של איברים, איסכמיה ברקמות ונמק.65 נפרופתיה חרמשית היא סיבוך רציני של SCA עם התקדמות אפשרית ל-CKD ואי ספיקת כליות.66,67 במחקר חתך של ילדים עם SCA, לחץ דם מוגבר ו-CKD זוהו ב-16.7 אחוז ו-8.3 אחוז מהחולים, בהתאמה.67 איסכמיה במהלך אפיזודות מגל עלולה לפגוע באופן בלתי הפיך בארכיטקטורת כלי הדם של מדוללת הכליה,52 לפעמים ואחריו התפתחות של קרצינומה מדולרית,52,53 צורה אגרסיבית שלסרטן הכליותקשור כמעט בלעדית ל-SCA.51. אכן, התנאים הקיצוניים של היפוקסיה והיפרטוניות של מדולה הכלייתית, בשילוב עם איסכמיה אזורית הנגרמת על ידי חריגה של תאי דם אדומים, מפעילים מנגנוני תיקון DNA כדי להניע מחיקות וטרנסלוקציות במטריצה ​​שאינה ניתנת לתסיסה הקשורה לסוכרוז. מווסת משויך, תלוי אקטין של כרומטין, תת-משפחה b, איבר 1 (SMARCB1), גן מדכא גידולים, הממוקם באזור שביר של כרומוזום 2268 (איור 1).

קשר זה מצביע על סיבתיות מפגיעה בסרטן מכיוון שסרטן אינו יכול לגרום ל-SCA, מוטציות המוגלובין אינן יכולות לגרום ישירות לסרטן מדולרי, וסרטן מדולרי הקשור ל-SCA אינו מתרחש ללאפגיעה בכליות.52,53 לכן, בניגוד לצורות מונוגניות של סרטן כליות המערבות ישירות מוטציות בתאי כליה, קשורות ל-SCAסרטן הכליותמספק רמז חזק לתפקיד הפציעה בסרטן הכליות, שכן הגן הסיבתי נעדר בתוך תאי הכליה וגורם אך ורק לכךפגיעה בכליותכאירוע במעלה הזרם של סרטן כליות. כמו כן, תפקידם של משככי כאבים וגורמים שלישיים פוטנציאליים אחרים אינו סביר בהקשר זה, מכיוון שהמיקום המדולרי של הפציעה ותת-סוג הסרטן טוענים נגד טריגר רעיל אך תומכים בתפקיד הסיבתי של פגיעה איסכמית בתיווך SCA במיקום זה. לפיכך, סרטן כליות הקשור ל-SCA מספק הוכחה נוספת לכךפגיעה בכליותיכול להיות הטריגר שלסרטן הכליות.

סרטן כליה מונוגני חושף מסלולי איתות חיוניים בסרטן הכליה ובתיקון הכליות

מספר צורות מונוגניות שלסרטן הכליותלהראות שאונקוגנים ומסלולים חיוניים מעורבים בכִּליָהסרטנוגנזה מעורבת גם בתגובה לפגיעה בכליותולתקן.

תסמונת פון היפל-לינדאו.מוטציות בגן מדכא הגידול של von Hippel-Lindau (VHL) עלולות לגרום לתסמונת סרטן אוטוזומלית דומיננטית עם ציסטות קרביות בכליה70 וסרטן כליות מסוג תאים ברורים (ccRCCs) ב-24% עד 45% מהחולים.71 להיפך, 90 אחוז מהחולים עם ccRCC ספורדיים נושאים מוטציות המובילות לאי-אקטיבציה של VHL.72 VHL הוא מווסת מפתח של חלבונים המעורבים בחישת חמצן דרך מסלול הגורם הגורם להיפוקסיה (HIF). מוטציות VHL מציבות תאים מושפעים במצב של פסאודו-היפוקסיה, מקדמות מצב אנגיוגני ייחודי ואיתות מיטוגני מתמשך.71 מעניין לציין שמוטציות VHL נפוצות מאוד במחלת כליות ציסטית נרכשת וב-ccRCC של חולים במחלת כליות סופנית, מה שמצביע על כךפגיעה בכליותעשוי להפעיל לחץ בחירה עבור תאים הנושאים את המוטציות VHL והפעלת HIF.73 בנוסף, הלחץ המטבולי בשאריות הנפרונים של כליות CKD מתורגם לפסאודו-היפוקסיה ברמה התאית המעוררת באופן קבוע הפעלת HIF, המניעה תגובה מיטוגנית כרונית להחלפת אפיתל צינורי. תאים הנכנעים ללחץ מטבולי.74 תצפיות אלו יכולות לספק את הרציונל מאחורי הקשר בין ccRCC ל-CKD תקדים ולהסביר מדוע ccRCC נובע מהצינורית המפותלת הפרוקסימלית, שבה מתרחש בעיקר עומס מטבולי. יתר על כן, זה יכול להסביר מדוע ccRCC, בהיותו קשור ל-CKD הנפוץ מאוד באוכלוסייה, הוא השכיח ביותרסרטן הכליות. לבסוף, היפוקסיה היא הטריגר העיקרי של AKI, ומסלול ה-HIF מופעל חזק בעקבות אפיזודות AKI כדי להניע את התגובה המיטוגנית הדרושה להחלפת תאי אפיתל צינוריים נמקיים.75

מחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית.מוטציות במחלת כליות פוליציסטית (PKD) 1 (מקודדת פוליציסטין-1) או PKD2 (מקודדת פוליציסטין-2)76 גורמות להגדלה הדרגתית של ציסטות כליות דו-צדדיות מרובות, מה שמוביל לכִּליָהכישלון ב-50 אחוז מחולי מחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית (ADPKD) עד גיל 60 שנים.76 גידולי כליה ציסטיים ומוצקים חולקים קווי דמיון רבים במונחים של היפרפלזיה בלתי מבוקרת של תאי אפיתל כליות77 בגלל קווי דמיון ביולוגיים רבים בין ADPKD לסרטן. נתונים זמינים לגבי שכיחות סרטן בחולים עם ADPKD בדיאליזה,78 או לאחר השתלה,22,79 הראו סיכון מוגבר לכִּליָהבהשוואה לאוכלוסייה הכללית, אך לא לחולים אחרים בטיפול חלופי כליות ללא ADPKD.80 לאחרונה, במחקר עוקבה גדול שנערך בטייוואן, Yu et al. דיווח על רגישות מוגברת לסרטן הכליותבחולים עם ADPKD לפני שקיבלו טיפול חלופי כליות, בהשוואה לחולים ללא המחלה אך עם רמה דומה (או ללא) של ליקוי כליות,81 גם לאחר התאמה לכל הגורמים העלולים לבלבל. זה תומך בהשערה שהשינויים הציסטיים הכלייתיים האופייניים בחולים עם ADPKD, ובמיוחד היפרפלזיה פפילרית דמוית אשכול, עשויים לייצג נגעים טרום סרטניים שיכולים להתפתח ב-RCC, בדרך כלל של ההיסטוטיפ הפפילרי.82,83 הסבר אפשרי נוסף הוא הפעלת יתר בציסטה- ציפוי תאי אפיתל84 של מסלולים המעורבים בפגיעה בכליות85,86 וכן בפתוגנזה שלסרטן הכליות(כלומר, הפעלה חריגה של Notch ו-HIF-1a).87,88

קומפלקס טרשת שחפת.קומפלקס טרשת שחפת (TSC) היא מחלה אוטוזומלית דומיננטית89 עקב מוטציות משביתות קו נבט של גנים TSC1 (מקודד להמרטין) או TSC2 (מקודד טוברין), ויוצרים קומפלקס המווסת לרעה את mTOR קומפלקס 1, מווסת ראשי של שגשוג והתמיינות תאים. 90 הביטויים כוללים אנגיומיוליפומות מולטיפוקליות, ציסטות אפיתל ו-RCC בעד 5 אחוז מהחולים, כולל ccRCC,90 pRCC,90 chromophobe RCC,91 וגידולים נוירואנדוקריניים.89 ניתן לזהות פגיעות שניות באלל הנותר של TSC1 או TSC2. רוב אנגיומיוליפומות ספוראדיות92 ו-RCC הקשורות ל-TSC.93 מוטציות ב-TSC2 נצפו ב-60% מהציסטיקים הנרכשיםכִּליָהחולי מחלה,94 המצביעים על תפקיד בהתפתחות של ציסטות ספורדיות/RCC. דווח על קשר חזק בין גיל, גודל אנגיומיוליפומה ו-CKD; חולים עם שלב CKD גרוע יותר נוטים להיות מבוגרים יותר ויש להם אנגיומיוליפומה מתקדמת יותר.95 CKD יכול להתפתח כתוצאה מהסרה כירורגית של פרנכימה כלייתית בגלל גדילה של אנגיומיוליפומה או ציסטות, או דימום חריף מאנגיומיוליפומה ו/או RCCs.96,97 העובדה שהפעלת יתר של mTOR אחראית לנגעים כלייתיים בחולי TSC מודגמת על ידי יעילות הטיפול במעכבי mTOR.90,98 בנוסף, מעכבי mTOR משפרים היפרטרופיה גלומרולרית והיפרפילטרציה בחולים עם CKD הקשור לסוכרת, מה שמצביע על כך שמסלול זה משחק תפקיד מכריע בפגיעה בכליותותיקון.87,99

pRCC תורשתי. סרטן כליה פפילרי תורשתי נצפים בתסמונות גנטיות נדירות שונות.72,100 בפרט, pRCC תורשתי מסוג 1 קשור לעליות תכופות של כרומוזום 7 הכוללות מוטציות הפעלה של MET.72 כמו כן, מוטציות סומטיות או קו נבט או שינויים גנטיים אחרים המערבים את הגן MET. נצפים ב-81.3 אחוזים מהגן מסוג pRCCs.101 MET מקודד לקולטן טירוזין קינאז הקושר את גורם הגדילה של הפטוציטים המגן מפני מוות תאי צינורי102 ומעורב ב-AKI.

פגיעה בכליות מניעה סרטנית מתאי אבות ארוכים המתרבים במהלך תיקון כליות

גוף הולך וגדל של ראיות מצביע על כך שאבי כליות משוערים מייצגים קשר מכריע בין סוגים רבים שלכִּליָהסרטן,103–105 AKI,25 ו-CKD.106–109 אבות כליות הם מבשרים לא בשלים של תאי אפיתל הממוקמים בגלומרולוס ובכל מקטעי הנפרון ובצינור האיסוף.108–115 בניגוד לפנוטיפ הרב שגשוג אבות השוכנים ברקמות באיברים בעלי תחלופה גבוהה, כגון העור או המעי, אבות הכליה נמצאים לרוב שקטים ומראים יכולת שגשוג ספונטנית מוגבלת להחליף אובדנים פיזיולוגיים של פודוקיטים ותאי אפיתל צינוריים.108,109,111כִּליָהתיקון מצביע על כך שרוב תאי האפיתל הצינורי מסוגלים להתרבות, עוברים דה-דיפרנציאציה על הפגיעה.116,117 עם זאת, נתונים עדכניים יותר מציעים כי במקום זאת אוכלוסייה קיימת של אבות כליות משוערים עוברת שגשוג שבט כדי להחליף תאי אפיתל מובחנים שאבדו על ידי ניתוק (למשל, פודוציטים) או נמק (למשל, תאי אפיתל צינוריים).

בשנת 2011, Lindgren et al. הוכיח דמיון משמעותי ברמות שעתוק וחלבונים בין אבות כליות ו-pRCCs וכן אדנומות פפילריות.112 מחקר נוסף הראה שמולקולת ההידבקות של תאי כלי הדם-1- תת-קבוצה חיובית של אבות כליות ניחנה בעמידות גבוהה למוות , יכולת שגשוג ויכולת בידול רב-פוטנטית.108 בשנת 2017, Cho et al. ו- Goncalves et al. הציע את המקור של אנגיומיוליפומות ממולטיפוטנטכִּליָהתאי אפיתל הממוקמים בתוך הצינורית עוברים התרחבות משובטית בתגובה למחיקת גן TSC.103,104 שני המחקרים הציעו כי תאים אלו יכולים להיות אבות כליות103,104 שניחנו ביכולת התמיינות רב שושלת113 ושבתנאים מסוימים מייצרים שושלות מרובות המתקיימות במקביל ב-angomyoomasadic angiomyolipiness קשור ל-TSC103,104 (איור 225,103-105,112). בשנת 2018, Young et al. השתמשו בטכנולוגיית רצף RNA חד-תא כדי לזהות את תא המקור של ccRCC ו-pRCC.105 הם זיהו את הצינורית הפרוקסימלית של אשכול 1, המורכבת מתת-סוג ספציפי של מולקולת הידבקות של תאי כלי דם מפוזרים-1-תאים חיוביים בצינורית פרוקסימלית מפותלת שתאם את התעתיק הסרטני הקנוני של pRCC ו-ccRCC.105 ניתוח מחדש לאחרונה של Young et al. מסד הנתונים של ריצוף RNA חד-תא הראה כי אבובת פרוקסימלית 1 חולקת קווי דמיון עם תאי אבות כליות אנושיים25 (איור 2). לבסוף, על ידי שימוש בגישת איתור שושלת המבוססת על כתב Confetti,25 Paired et al. הוכיח ישירות ש-pRCC נגזר על ידי התרחבות משובטית של אבות כליות דרך רצף אדנומה-קרצינומה בתגובה ל-AKI.25 אבות כליות מייצגים אוכלוסייה שניחנה ביכולת שגשוג גבוהה ועמידות למוות ויוצרים שיבוטים היוצרים מקטעי צינורית שלמים לאחר AKI. 111 הפעלת יתר של מסלול Notch1, המעורב באופן מכריע בתגובה ל-AKI על ידי קידום שגשוג אב הכליות, 120 יכול גם לשחזר אדנומות פפילריות ויצירת pRCC במודלים של בעלי חיים מהונדסים25 (איור 2). בצינורות האיסוף, אבות הכליה הוצעו כתא המקור של איסוף אונקוציטומה וקרצינומה RCC.50,62 מדוע אבות כליות יכולים להיווצר מרוביםכִּליָהגידולים? ואיך זה מקושר ל-כִּליָהתהליך תיקון?

מספר מחקרים ביססו קשר ישיר בין תאי גזע תושבים לפתוגנזה של סרטן באיברים רבים בגוף.1-3 דוגמאות מרכזיות הן אלה של העור או המעי, שבהם הצטברות נזקי DNA ומוטציות אצל המתושב. תאי גזע יוזמים את התהליך האונקוגני.1-3 המפתח לתהליך הוא שתאי גזע גרים הם תאים בעלי חיים ארוכים בעלי עמידות גבוהה למוות ועוברים מחזורים מרובים של חלוקת תאים במהלך החיים כדי להתמודד עם תחלופת האיברים או התגובה לפציעה .2 זה מעדיף הצטברות של נזק ל-DNA ללא פינוי תאים, מקדם סרטן-נוזה.1 עדויות מתפתחות מצביעות על כך שתופעות דומות מתרחשות גם ב-כִּליָה. בדומה לתאי גזע של איברים אחרים, אבות הכליה הם תאים ארוכים 100,111 בעלי עמידות גבוהה למוות108,111,121 שעוברים תחלופה איטית במהלךכִּליָהתוחלת חיים109,111 ומגבירות באופן שיבוט, עוברות חלוקות רבות בתגובה לפציעה.122 ניתוח של מוטציות סומטיות123 בתת-קבוצת אבות הכליה התואמים את הפנוטיפ הפרוקסימלי של tubule 1 שנמצא על ידי Young וחב'.105 גילה אזור מווסת העשרה לא פעיל, ו-transcribed chromatin, , שעלה בהדרגה במהלך השנים, מה שהוביל לסיכון מוגבר להתמרה גידולית.123 פגיעה איסכמית, חשיפה לחומרים נפרוטוקסיים, כגון כימותרפיה, קשורה להפסקות חד-גדיליות, הפסקות דו-גדיליות, תוספות DNA כימיות הקשורות קוולנטית, חמצונית נגעים המושרים, ו-DNA DNA או DNA-חלבון צולב קישורים.124 הפעלה של מסלולים הקשורים לפציעה ברקמות שדוחפים התפשטות מהירה יכולה לספק פגיעה שנייה לאבות, ולהעדיף הצטברות של נזק DNA נוסף וסרטן מהיר יותר.

התפתחות סרטן הכליה בעקבות פציעה נגרמת באמצעות הפעלה של מסלולים ספציפיים

כל סוג של פציעה, המתרחש במקומות שונים, מפעיל באופן מועדף מסלול אחר המעורב בפגיעה ותיקון רקמות. באופן עקבי, מחקרים רבים עדכניים מצביעים על כך שהמנגנונים המובילים להפיכת אבות הכליה לתא שמתחיל גידול קשורים גם להפעלה של מסלולי איתות,25 כגון HIF, Notch, mTOR והיפופוטם (איור 2). עדויות לקשר זה מגיעות לא רק מתסמונות מונוגניות אלא גם מגורמי סיכון משותפים כמו גם ממודלים של בעלי חיים.

מסלול VHL-HIF.

תגובת ההיפוקסיה דרך מסלול HIF משחקת תפקיד חשוב בפגיעה בכליותותיקון בחולים המושפעים מ-AKI ו-CKD75 ו-ccRCC.

באופן דומה, בחולים עם יתר לחץ דם, מסלול היפוקסיה ו-HIF, הנובע מהתכווצות כלי הדם כתוצאה ממערכת הרנין-אנגיוטנסין, פרוסטגלנדינים ואנדותלין, 127,128 הוא מנגנון אפשרי המוביל לסרטן כליות ו-CKD. במודלים של בעלי חיים, ביטוי טרנסגני מתמשך של HIF-2a בתאי צינוריות מוביל לפיברוזיס כלייתי ואי ספיקה, לצד ציסטות כליות מרובות. נדרשו מוטציות של אובדן תפקוד מכה.130 מודלים המשלבים מחיקת VHL עם אובדן PTEN, KIF3a, TRP53 או BAP1, או עם הפעלה של החלק התוך תאי של Notch1, גרמו להיווצרות של נגעים ציסטיים פשוטים ולא טיפוסיים, קינים של תאים דיספלסטיים עם ציטופלזמה ברורה, או אפילו גידולים קטנים, המחקים נגעי מבשר של ccRCC130 (איור 2). בסופו של דבר, מחיקת VHL יחד עם TRP53 ו-RB1 הובילה להיווצרות נגעים הדומים מאוד ל-ccRCC האנושי.130 מעניין, כל המסלולים המופעלים על ידי Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 ו-Notch1 מעורבים בתהליך שלכִּליָהתיקון מפציעה, המדגיש את הקשר בין מחלת כליות וסרטן הכליה ומציע שהפגיעה השנייה עשויה להגיע לרובפגיעה בכליות.25 כראיה נוספת, עכברים בוגרים עם אינאקטיבציה ספציפית לכליה של KIF3a פיתחו ציסטות במהירות, באופן דומה לזה של VHL KIF3a עכבר נוק-אאוט כפול,131 רק כשהם נתונים לפרק AKI.

מסלול mTOR.

בסוכרת, מסלול החלבון קינאז B/mTOR, יחד עם היפרגליקמיה והיפר-אינסולינמיה הניעו הפעלה של מסלולים מולקולריים, תורם להתפתחות של RCC ומחלת כליות סוכרתית. גנים של מסלול mTOR (כולל PTEN, MTOR ו-PIK3CA) דווחו לעתים קרובות ב-RCC.135 בנוסף, מוטציות ב-TSC1/TSC2 גורמות להפעלה של איתות mTOR דרך ההומלוג Ras המועשר במוח (RHEB)-Notch RHEB לולאת רגולציה,90,103,104 מוביל להתפתחות אנגיומיוליפומה (איור 2).

תמצית CISTANCHE נגד סרטן

מסלול חריץ.

איתות חריג Notch יכול לגרום למספר פתולוגיות, כולל סרטן, במגוון איברים, באמצעות שימור של חידוש עצמי והגברה של תאי גזע סרטניים.136 הפעלת מסלול Notch משחקת תפקיד מרכזי בפגיעה בכליותותיקון120 אך יכול גם לגרום לשינוי ממאיר של אבות כליות והתפתחות אדנומות פפילריות ו-RCC בבני אדם ועכברים25 (איור 2). ניסויים שנערכו בעכברים מהונדסים המבטאים יתר על המידה את התחום התוך-תאי Notch1 בתאי צינורית הראו התפתחות של CKD וכן pRCC והאצה של סרטן-גנזה הנגרמת על ידי אפיזודות AKI, מה שמאשר עוד יותר את הקשר ההדוק בין AKI, CKD ו-pRCC.25 Notch יש תפקיד חשוב ב בקרת הקוטביות והכיוון של הציר המיטוטי במספר סוגי תאים. 25,137-139 אכן, הפעלת Notch חריגה שיבשה את איתות הקוטביות של התא, והובילה למספר בולט של מיטוזות חריגות באבות הכליה, באמצעות דה-וויסות של מסלולים המעורבים בנקודות ביקורת של מחזור התא. ו/או בקרת ציר מיטוטי מצוטט חלבון 1/קו-פעיל תעתיק עם מוטיב מחייב PDZ [YAP/TAZ] במורד הזרם) נראה בכמה צורות של ציסטיקמחלת כליות,140,141 בתגובה ל-AKI,142 ובמספר סוגי סרטן ספורדיים, מה שמצביע על כך שמסלול זה יכול להיות גם קשר בין התפשטות תאים בהיווצרות ציסטה לבין RCC.143,144 הורדת ויסות של ההומלוג של סלבדור-1 (SAV1 ), מרכיב במסלול ההיפופוטמי, עקב אובדן מספר העתקים מעורב בפתוגנזה של ccRCC בדרגה גבוהה על ידי ויסות שגשוג של תאי RCC באמצעות איתות Hippo-YAP1.145 בנוסף, אובדן כרומוזום 22, המכיל את הגידול גנים מדכאים NF2 (המקודדים לווסת מסלול היפופוטמים, SAV1)72 ו-SMARCB1 (המקודדים לחלבון של הקומפלקס הבלתי מתסיס כרומטין/סוכרוז), קשורים ל-pRCC ספורדי.146 לבסוף, ניתוח הגנום הסרטני של pRCC חשף גבוה מספר מוטציות הן בגידולים מסוג 1 והן בגידולים מסוג 2 המערבים את מסלול האיתות של היפופוטם (2.8 אחוזים ו-10.0 אחוזים, בהתאמה).72 מחיקה ממוקדת של SAV1 בתאי אפיתל צינורי גורמת לטרנסלוקציה גרעינית של YAP1, המעידה על טפיחת היפופוטם לא פעילה hway.147 יתרה מכך, עכברי SAV1-נוק-אאוט (SAV1flfl/flfl) הפגינו חריגות מורפולוגיות באבוביות הכליה, כגון גרעינים לא סדירים גדולים, תאי מוגברת, אפיתל רב-שכבתי ויצירת ציסטות כליות.

מסלול c-Met–hepatocyte growth factor.

עומס ברזל נקשר לסרטן בבני אדם.41 בעכברים, מתן ברזל חוזר גורם לשחרור תוך תאי של מיני חמצן תגובתיים (כלומר, תגובת פנטון) בצינוריות הפרוקסימליות של הכליה, מה שמוביל בסופו של דבר לשכיחות גבוהה של RCC.148 בעלי החיים הציגו שינויים גנומיים נרחבים, ו-2 מהלוקוסים המשתנים הנפוצים ביותר התאימו להגברת MET ולמחיקת CDKN2a/2b.148 מעניין לציין שגודלי הגידול היו קשורים באופן פרופורציונלי לביטוי ו/או הגברה של Met, כפי שאושר על ידי ניתוח אשכולות.

שיפוץ כרומטין.

סטיות בחלבונים לעיצוב כרומטין קשורות למחלות אנושיות, כולל סרטן. 149,150 מסלולי שיפוץ כרומטין מופעלים לאחר נזק ל-DNA, תגובה לפציעה ותגובה לחומרים מסרטנים, כולל עישון.124 ב-ccRCC, המסלולים המעורבים הם גנים פוליברומוזום 3p1 של זרוע כרומוזום (PBRM1), חלבון המכיל תחום SET (SETD2) וחלבון הקשור ל-BRCA-1 (BAP1) או ב-SMARCB1. 151,152 אובדן של CDKN2A עקב מוטציה, מחיקה או היפר-מתילציה של פרומטור ומוטציה של TP53 דווחו לעתים קרובות גם ב-ccRCC.

קריאה לתפקיד חדש לנפרולוגים בטיפול בסרטן הכליה

פציעה הכרוכה בנזק ל-DNA היא מניע ידוע לטרנספורמציה הממאירה של תאים מתרבים.3 מושג זה נובע מלוקמיה הקשורה להקרנה ומתורגם לגידולים מוצקים הנובעים מתאי אב/תאי גזע חיים ארוכים.2 עדויות מתגברות מדגימות כעת את אותו הדבר. לצורות הלא מנדליות שלסרטן הכליות.153 מחלת תאי חרמשסרטן הכליותהוא דוגמה פרדיגמטית לאופן שבו איסכמי חוזר על עצמופגיעה בכליותיכול לגרום לסרטן הכליות באזור הפגוע שלכִּליָה.52–54 מחקרים אפידמיולוגיים וניסיוניים מראים כעת את אותו הדבר עבור מגוון רחב יותר של סוגי סרטן כליות, ומציעים מצב טרום-ממאיר משוער, בערך בזמן שדונים על אסטרטגיות חדשות לבדיקת סרטן כליות.154 אבל מדוע אנו רואים RCC נמוך יחסית שכיחות למרות השכיחות הגבוהה של חולי CKD/AKI? ראשית, צורות שפירות/מוקדמות של גידולי כליה אינן מזוהות לעיתים קרובות, שכן הן מופיעות בחולים מבוגרים ולוקח זמן עד להתפתח לצורות ממאירות. כדוגמה משמעותית, מחקרי נתיחה מצביעים על כך שאדנומות פפילריות הן שכיחות, עם שכיחות שנעה בין 5% ל-10% לפני גיל 40 שנים ועולה לכמעט 40% מעל גיל 70.155 בנוסף, המעבר מ- גידולים שפירים עד ממאירים מייצגים תהליך רב פגעים הדורש גורמים סביבתיים או גנטיים נוספים מלבד CKD/AKI כדי להתפתח באופן מלא.25 לבסוף, לחולי AKI ו-CKD יש תוחלת חיים קצרה יותר,156, במיוחד כאשר הם קשורים להשמנה וסוכרת. טיפול ב-CKD עם חוסמי מערכת רנין-אנגיוטנסין לא רק מעכב את התקדמות ה-CKD אלא גם מוריד את שכיחות ה-RCC,157 ומספק את ההוכחה לרעיון שטיפול בפגיעה בכליות עשוי להיות גישה יעילה למניעת התפתחות גידולי כליות.

נכון להיום, מעורבות של נפרולוגים בניהול חולים עםסרטן הכליותלעתים קרובות מוגבל לטיפול ב-CKD לאחר ניתוח, ולאחר הצורך, טיפול חלופי כליות. עם זאת, תפיסת הפציעה של סרטן הכליה מרמזת על הזדמנויות חדשות עבור נפרולוגים למנועסרטן הכליותוכדי לשפר את התוצאות של חולים עם סרטן כליות.

יחד עם רופאים ראשוניים, נפרולוגים עשויים להגדילמודעות למחלת כליותבקהילה, לשפר את בקרת לחץ הדם, לקדם חינוך לאורח חיים בריא, ולהקל על הימנעות או שימוש נכון בתרופות נפרוטוקסיות (מניעה ראשונית).

נפרולוגים עשויים להשתתף בזיהוי של אותם חולים בסיכון אשר יפיקו את המרב ממטרהסרטן הכליותתוכניות הקרנה.

נפרולוגים יכולים לתרום להגבלהפגיעה בכליותוברגע שזה מתרחש, לספק טיפול פשוט (למשל, על ידי זיהוי התרופה הסיבתית והפסקת החשיפה בפציעה רעילה חריפה או זיהוי וטיפול תת-חריף וכרוניפגיעה בכליותבהקדם האפשרי). זה עשוי לדרוש תחילה הגברת המודעות אצל מקבלי ההחלטות, כדי להבטיח הפניה של חולים לנפרולוגים כבר בשלב של הפרעות בשתן ולא רק לאחר שהגיעו לשלב CKD 3 או 4, שזה מאוחר מדי להגביל את ההשפעה שלפגיעה בכליותעל מחלת הסרטן.

נפרולוגים עשויים לקחת תפקיד מרכזי במניעה משנית שלפגיעה בכליותלהגביל את צמיחת הגידול על ידי מתן טיפול אופטימלי ל-CKD, על-ידי הפחתת גורמי סיכון ל-CKD, על-ידי הגבלת מתח מטבולי לנפרונים שאריות, ובסופו של דבר על-ידי בחינת בדיקת גידול עם בדיקות אולטרסאונד תקופתיות בחולים בסיכון גבוה יותר.

נפרולוגים יכולים לעבוד יד ביד עם אורולוגים ואונקולוגים כדי להפחית את ההשפעה של טיפול כירורגי ותרופתי עלפגיעה בכליות, ובכך להפחית את הסיכון להישנות הגידול." מפגיעה בכליותלסרטן הכליה" כמושג חדש עשוי להגדיר את סרטן הכליה כתוצאה ארוכת טווח חדשה של AKI ו-CKD, להגביר תשומת לב רבה יותר למניעהפגיעה בכליותבחולים עםסרטן הכליות, וליצור תפקיד חדש לנפרולוגים בניהול חולים עםסרטן הכליות.

CISTANCHE שפר את תפקוד הכליות

הפניות

1. Kiwerska K, Szyfter K. תיקון DNA בהתחלת סרטן, התקדמות וטיפול-חרב פיפיות. J Appl Genet. 2019;60:329–334.

2. Tomasetti C, Vogelstein B. Cancer Etiology: ניתן להסביר שונות בסיכון לסרטן בין רקמות על ידי מספר חלוקות תאי גזע. מַדָע. 2015;347:78–81.

3. Basu AK. נזק ל-DNA, מוטגנזה וסרטן. Int J Mol Sci. 2018;19: 970.

4. Greuter T, Vavricka S, König AO, et al. מחלות ממאירות במחלות מעי דלקתיות. אִכּוּל. 2020;101(תוספת 1):136–145.

5. Lipfert FW, Wyzga RE. קשרי אורך בין שיעורי תמותה מסרטן ריאות, עישון ואיכות אוויר הסביבה: סקירה וניתוח מקיפים. Crit Rev Toxicol. 2019;49:790–818.

6. Vannella L, Lahner E, Osborn J, et al. סקירה שיטתית: שכיחות סרטן הקיבה באנמיה מזיקה. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37: 375–382.

7. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. ההיסטוריה הטבעית של שחמת פיצוי עקב נגיף הפטיטיס C: 17-מחקר עוקבה שנתי של 214 חולים. הפטולוגיה. 2006;43:1303–1310.

8. Na SY, Sung JY, Chang JH, et al. כְּרוֹנִימחלת כליותבחולי סרטן: מנבא בלתי תלוי של תמותה ספציפית לסרטן. Am J Nephrol. 2011;33:121–130.

9. Christiansen CF, Johansen MB, Langeberg WJ, et al. שכיחות של אקוטיפגיעה בכליותבחולי סרטן: מחקר עוקבה מבוסס אוכלוסייה דנית. Eur J Intern Med. 2011;22:399–406.

10. Kitchlu A, McArthur E, Amir E, et al. חַדפגיעה בכליותבחולים המקבלים טיפול מערכתי בסרטן: מחקר עוקבה מבוסס אוכלוסייה. J Natl Cancer Inst. 2019;111:727–736.

11. Kim WH, Shin KW, Ji SH, et al. קשר חזק בין אקוטייםפגיעה בכליותלאחר כריתת כליה רדיקלית ותפקוד כליות ארוך טווח. J Clin Med. 2020;9:619.

12. Klarenbach S, Moore RB, Chapman DW, et al. תוצאות כליות שליליות בנבדקים שעוברים כריתת כליה לגידולי כליה: ניתוח מבוסס אוכלוסייה. יורו אוול. 2011;59:333–339.

13. Hung PH, Tsai HB, Hung KY, et al. סיכון מוגבר למחלת כליות סופנית בחולים עם קרצינומה של תאי כליה: מחקר מעקב ארצי של 12-שנה. רפואה (בולטימור). 2014;93:e52.

14. Cho A, Lee JE, Kwon GY, et al. חריפה לאחר הניתוחפגיעה בכליותבחולים עם קרצינומה של תאי כליה מהווה גורם סיכון חזק להתפתחות כרונית חדשהמחלת כליותלאחר כריתת נפרקטומיה רדיקלית. השתלת חוגה של Nephrol. 2011;26:3496–3501.

15. Sun M, Bianchi M, Hansen J, et al. כְּרוֹנִימחלת כליותלאחר כריתת כליה בחולים עם מסות כליות קטנות: ניתוח תצפית רטרוספקטיבי. יורו אוול. 2012;62:696–703.

16. Erman M, Benelli M, Basaran M, et al. סרטן תאי הכליה: סקירה כללית של הנוף הטיפולי הנוכחי. מומחה Rev Anticancer Ther. 2016;16:955–968.

17. Porta C, Cosmai L, Leibovich BC, et al. הטיפול המשלים שלסרטן הכליות: השקפה רב תחומית. נט ר' נפרול. 2019;15: 423–433.

18. Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. תמותה ספציפית לסרטן במחלות כרוניותמחלת כליות: מעקב אורכי של קבוצה גדולה. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:1121–1128.

19. Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. קשר של סרטן עם פגיעה בינונית בתפקוד כליות בתחילת המחקר בקבוצה גדולה, מייצגת, מבוססת אוכלוסייה, במעקב במשך עד 30 שנה. Int J Cancer. 2013;133:1452–1458.

20. Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD והסיכון לסרטן. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2327–2334.

21. Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L, et al. סרטן שלכִּליָהודרכי השתן בחולים בדיאליזה למחלת כליות סופנית: ניתוח נתונים מארצות הברית, אירופה ואוסטרליה וניו זילנד. J Am Soc Nephrol. 2003;14:197–207.

22. Denton MD, Magee CC, Ovuworie C, et al. שכיחות של קרצינומה של תאי כליה בחולים עם ESRD לפני השתלה: ניתוח פתולוגי.כִּליָהInt. 2002;61:2201–2209.

23. Yanik EL, Clarke CA, Snyder JJ, et al. שונות בשכיחות הסרטן בקרב חולים עם ESRD במהלךכִּליָהמרווחי פונקציה ואי-פונקציה. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1495–1504.

24. Karami S, Yanik EL, Moore LE, et al. סיכון לקרצינומה של תאי כליה בקרבכִּליָהמושתלים בארצות הברית. Am J Transplant. 2016;16:3479–3489.

25. זיווג AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. חַדפגיעה בכליותמקדם התפתחות של אדנומה של תאי כליה פפילריים וקרצינומה מתאי אבות כליה. Sci Transl Med. 2020;12:eaaw6003.

26. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. אינדקס מסת גוף ושכיחות של סרטן: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של מחקרים תצפיתיים פרוספקטיביים. אִזְמֵל. 2008;371:569–578.

27. Johansson M, Carreras-Torres R, Scelo G, et al. ההשפעה של גורמים הקשורים להשמנה באטיולוגיה של קרצינומה של תאי כליה - מחקר רנדומיזציה מנדלית. PLoS Med. 2019;16:e1002724.

28. Liu X, Sun Q, Hou H, et al. הקשר בין BMI וסרטן הכליותסיכון: מטה-אנליזה מעודכנת של מינון-תגובה בהתאם להנחיית PRISMA. רפואה (בולטימור). 2018;97:e12860.

29. Macleod LC, Hotaling JM, Wright JL, et al. גורמי סיכון לקרצינומה של תאי כליה במחקר VITAL. J Urol. 2013;190:1657–1661.

30. Adams KF, Leitzmann MF, Albanes D, et al. גודל הגוף ושכיחות סרטן תאי הכליה במחקר עוקבה גדול בארה"ב. Am J Epidemiol. 2008;168: 268–277.

31. Larsson SC, Wolk A. סוכרת ושכיחות שלסרטן הכליות: מטה-אנליזה של מחקרי עוקבה. סוכרת. 2011;54:1013–1018.

32. Hidayat K, Du X, Zou SY, et al. לחץ דם וסרטן הכליותסיכון: מטה-אנליזה של מחקרים פרוספקטיביים. J יתר לחץ דם. 2017;35:1333–1344.

33. Kim CS, Han KD, Choi HS, et al. קשר של יתר לחץ דם ולחץ דם עםסרטן הכליותסיכון: מחקר עוקבה ארצי המבוסס על אוכלוסייה. לַחַץ יֶתֶר. 2020;75:1439–1446.

34. Weikert S, Boeing H, Pischon T, et al. לחץ דם וסיכון לקרצינומה של תאי כליה בחקירה הפרוספקטיבית האירופית לסרטן ותזונה. Am J Epidemiol. 2008;167:438–446.

35. Gago-Dominguez M, Yuan JM, Castelao JE, et al. שימוש קבוע במשככי כאבים הוא גורם סיכון לקרצינומה של תאי הכליה. בר ג'יי סרטן. 1999;81: 542–548.

36. Yoon C, Yang HS, Jeon I, et al. שימוש במעכבי אנזימים הממירים אנגיוטנסין או חוסמי קולטן אנגיוטנסין וסיכון לסרטן: מטה-אנליזה של מחקרים תצפיתיים. CMAJ. 2011;183:E1073– E1084.

37. Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. האם טיפול משתן מעלה את הסיכון לקרצינומה של תאי הכליה? אם ג'יי קרדיול. 1999;83:1090–1093.

38. Colt JS, Hofmann JN, Schwartz K, et al. שימוש בתרופות להורדת לחץ דם וסיכון לקרצינומה של תאי כליה. סרטן גורם לשליטה. 2017;28:289– 297.

39. זיידן M, Stucker F, Stengel B, et al. סיכון מוגבר לגידולי כליות מוצקים בחולים שטופלו בליתיום.כִּליָהInt. 2014;86:184–190.

40. Cumberbatch MG, Rota M, Catto JW, et al. תפקידו של עשן הטבק בשלפוחית ​​השתן וכִּליָהקרצינוגנזה: השוואה של חשיפות ומטה-אנליזה של סיכוני שכיחות ותמותה. יורו אוול. 2016;70:458– 466.

41. Boffetta P, Fontana L, Stewart P, et al. חשיפה תעסוקתית לארסן, קדמיום, כרום, עופרת וניקל, וקרצינומה של תאי כליה: מחקר מקרה-ביקורת ממרכז ומזרח אירופה. Occup Environ Med. 2011;68:723–728.

42. Song J, Luo H, Yin X, et al. קשר בין חשיפה לקדמיום וסיכון לסרטן הכליה: מטה-אנליזה של מחקרים תצפיתיים. Sci Rep. 2015;5:17976.

43. Mostafa MG, Cherry N. Arsenic במי שתייה וסרטן הכליה בכפרי בנגלדש. Occup Environ Med. 2013;70:768–773.

44. Carriazo S, Vanessa Perez-Gomez M, Ortiz A. נפרופתיה יתר לחץ דם: מחסום דרכים עיקרי המעכב את התקדמות הנפרולוגיה המדויקת. קלינכִּליָה J. 2020;13:504–509.

45. Mulay SR, Linkermann A, Anders HJ. נקרו דלקת במחלת כליות. J Am Soc Nephrol. 2016;27:27–39.

46. ​​Romagnani P, Remuzzi G, Glassock R, et al. כְּרוֹנִימחלת כליות. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17088.

47. Polascik TJ, Bostwick DG, Cairns P. גנטיקה מולקולרית ומאפיינים היסטופתולוגיים של גידולי נפרון מבוגר. אוּרוֹלוֹגִיָה. 2002;60:941–946.

48. Ambrosiani L, Pisanu C, Deidda A, et al. גידולי בלוטת התריס וכליות בחולים שטופלו בליתיום לטווח ארוך: סדרת מקרים ממרפאת ליתיום, סקירת ספרות ודוחות מעקב תרופתי בינלאומי. Int J Bipolar Disord. 2018;6:17.

49. Rookmaaker MB, van Gerven HA, Goldschmeding R, et al. גידולי כליה מוצקים ממקור צינור איסוף בחולים בטיפול כרוני בליתיום. קלינכִּליָהJ. 2012;5:412–415.

50. כריסטנסן BM, Kim YH, Kwon TH, et al. טיפול בליתיום גורם לריבוי ניכר של תאים עיקריים בחולדהכִּליָהצינור איסוף מדולרי פנימי. Am J Physiol Renal Physiol. 2006;291:F39– F48.

51. דייוויס CJ Jr, Mostofi FK, Sesterhenn IA. קרצינומה מדולרית של הכליה: נפרופתיה של תאי חרמש שביעי. Am J Surg Pathol. 1995;19:1–11.

52. Naik RP, Derebail VK. הספקטרום של נפרופתיה הקשורה להמוגלובין מגל: ממחלת תאי מגל ועד לתכונת מגל. מומחה Rev Hematol. 2017;10:1087–1094.

53. Nath KA, Hebbel RP. מחלת תאי חרמש: ביטויים ומנגנונים של הכליות. נט ר' נפרול. 2015;11:161–171.

54. Nnaji UM, Ogoke CC, Okafor HU, et al. נפרופתיה חרמשית וגורמים קשורים בקרב ילדים אסימפטומטיים עם אנמיה חרמשית. Int J Pediatr. 2020;2020:1286432.

55. תמונות של היסטופתולוגיה מאת Bonert, M. 2011. AvailableNephron. נגיש ב-15 באוקטובר 2020.

56. Busset C, Vijgen S, Lhermitte B, Pu Y. דיווח מקרה של זריעת קרצינומה של תאי כליה פפילריים לאורך מערכת ביופסיה מלעורית. פתח את J Pathol. 2018;8:139–146.

57. Uthman E. Chromophobe קרצינומה של תאי כליה ממערך מחקר שקופיות. זמין בכתובת: https://www.ickr.com/photos/euthman/4669534681/. נגיש ב-15 באוקטובר 2020.

58.Grunfeld JP, Rossier BC. נבדקה מחדש רעילות נפרו של ליתיום. נט ר' נפרול. 2009;5:270–276.

59. Majumder S, Crabtree JS, Golde TE, et al. מיקוד למחריץ באונקולוגיה: הדרך קדימה. Nat Rev Drug Discov. 2021;20:125–144.

60. Mukherjee M, deRiso J, Otterpohl K, et al. איתות Notch אנדוגני במבוגריםכליותשומר על סוגי תאי אפיתל ספציפיים למקטעים של הצינוריות הדיסטליות ותעלות האיסוף כדי להבטיח הומאוסטזיס של מים. J Am Soc Nephrol. 2019;30:110–126.

61. Pottegard A, Hallas J, Jensen BL, et al. שימוש ארוך טווח בליתיום וסיכון לסרטן הכליה ודרכי השתן העליונות. J Am Soc Nephrol. 2016;27:249– 255.

62. Tickoo SK, Reuter VE, Amin MB, et al. אנדוציטוזיס כלייתי: מחקר מורפולוגי של ארבעה עשר מקרים. Am J Surg Pathol. 1999;23:1094–1101.

63. Brennan K, Metzner TJ, Kao CS, et al. פיתוח חתימה אבחנתית מבוססת מתילציה של DNA כדי להבחין בין אונקוציטומה שפירה לקרצינומה של תאי כליה. JCO Precis Oncol. 2020;4. PO.20. 00015.

64. Lindgren D, Eriksson P, Krawczyk K, et al. תוכניות גנים ספציפיות לסוג תא של הגדרת הנפרון האנושי הרגילכִּליָהתת סוגי סרטן. נציג תא 2017;20:1476–1489.

65. טיילור SM, Parobek CM, Fairhurst RM. המוגלובינופתיות והאפידמיולוגיה הקלינית של מלריה: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. Lancet Infect Dis. 2012;12:457–468.

66. Naik RP, Irvin MR, Judd S, et al. תכונת תאי חרמש והסיכון ל-ESRD אצל שחורים. J Am Soc Nephrol. 2017;28:2180–2187.

67. Bodas P, Huang A, O'Riordan MA, et al. השכיחות של יתר לחץ דם וחריגהכִּליָהתפקוד בילדים עם מחלת תאי חרמש - סקירת חתך. BMC Nephrol. 2013;14:237.

68.Msaouel P, Tannir NM, Walker CL. מודל המקשר בין המוגלובינופתיות של תאי חרמש ואובדן SMARCB1 בקרצינומה מדולרית של הכליה. Clin Cancer Res. 2018;24:2044–2049.

69.Perazella MA, Dreicer R, Rosner MH. קרצינומה של תאי כליה לנפרולוג.כִּליָהInt. 2018;94:471–483.

70. Findeis-Hosey JJ, McMahon KQ, Findeis SK. מחלת פון היפל-לינדאו. J Pediatr Genet. 2016;5:116–123.

71. Kaelin WG Jr. בסיס מולקולרי של תסמונת הסרטן התורשתי VHL.Nat Rev Cancer. 2002;2:673–682.

72.Linehan WM, Ricketts CJ. אטלס גנום הסרטן של קרצינומה של תאי כליה: ממצאים והשלכות קליניות. נת ר' אורול. 2019;16:539– 552.

73. Inoue H, Nonomura N, Kojima Y, et al. מוטציות סומטיות של הגן למחלת פון היפל-לינדאו בקרצינומות כליות המתרחשות בחולים עם דיאליזה ארוכת טווח. השתלת חוגה של Nephrol. 2007;22: 2052–2055.

74. Fiseha T, Tamir Z. סמני שתן של פגיעה צינורית בנפרופתיה סוכרתית מוקדמת. Int J Nephrol. 2016;2016:4647685.

75. Shu S, Wang Y, Zheng M, et al. היפוקסיה וגורמים המונעים היפוקסיה בפגיעה בכליותולתקן. תאים. 2019;8:207.

76. Grantham JJ. תרגול קליני: פוליציסטי אוטוזומלי דומיננטימחלת כליות. N Engl J Med. 2008;359:1477–1485.

77. Sun K, Xu D, Mei C. הקשר בין פוליציסטי אוטוזומלי דומיננטימחלת כליותוסרטן. Int Urol Nephrol. 2019;51:93–100.

78. Orskov B, Sørensen VR, Feldt-Rasmussen B, et al. שינויים בסיבות למוות ובסיכון לסרטן בחולים דנים עם פוליציסטי אוטוזומלי דומיננטימחלת כליותומחלת כליות סופנית. השתלת חוגה של Nephrol. 2011;27:1607–1613.

79. Schrem H, Schneider V, Kurok M, et al. גורמי סיכון לסרטן לפני מושתלים עצמאיים לאחרכִּליָההשתלה והתועלת של ניתוח G-chart עבור בקרת תהליכים קליניים. PLoS ONE. 2016;11: e0158732.

80. Cachat F, Renella R. Risk של סרטן בחולים עם פוליציסטיותמחלת כליות. לנצט אונקול. 2016;17:e474.

81. Yu TM, Chuang YW, Yu MC, et al. סיכון לסרטן בחולים עם פוליציסטיותמחלת כליות: ניתוח תואם ציון נטייה של מחקר עוקבה ארצי, מבוסס אוכלוסייה. לנצט אונקול. 2016;17: 1419–1425.

82. חן י.ב., תיקו סק. הספקטרום של נגעים ציסטיים פרה-נאופלסטיים ונאופלסטיים שלכִּליָה. Arch Pathol Lab Med. 2012;136:400–409.

83. Keith DS, Torres VE, King BF, et al. קרצינומה של תאי כליה בפוליציסטית אוטוזומלית דומיננטיתמחלת כליות. J Am Soc Nephrol. 1994;4:1661–1669.

84. Idowu J, Home T, Patel N, et al. ויסות חריג של מסלול איתות Notch3 בפוליציסטייםמחלת כליות. Sci Rep. 2018;8:3340.

85. Sharma S, Sirin Y, Susztak K. הסיפור של Notch וכרונימחלת כליות. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011;20:56–61.

86. Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M. היפוקסיה וגורמים הניתנים להיפוקסיה במחלות כרוניותמחלת כליות. רן תחליף את ת'ר. 2016;2:25.

87. Ma MKM, Yung S, Chan TM. עיכוב mTOR ומחלות כליות.הַשׁתָלָה. 2018;102:S32–S40.

88. Wetmore JB, Calvet JP, Yu AS, et al. פוליציסטימחלת כליותוסרטן לאחר השתלת כליה. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2335– 2341.

89. Henske EP, Jozwiak S, Kingswood JC, et al. קומפלקס טרשת שחפת.Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16035.

90.Lam HC, Siroky BJ, Henske EP. מחלת כליות במתחם טרשת שחפת: פתוגנזה וטיפול. נט ר' נפרול. 2018;14:704–716.

91. Yang P, Cornejo KM, Sadow PM, et al. קרצינומה של תאי כליה במתחם טרשת שחפת. Am J Surg Pathol. 2014;38:895–909.

92. Giannikou K, Malinowska IA, Pugh TJ, et al. רצף אקסום שלם מזהה אובדן ביאללי TSC1/TSC2 כאירוע הנהג העיקרי והמספק להתפתחות אנגיומיוליפומה כלייתית. PLoS Genet. 2016;12: e1006242.

93. Tyburczy ME, Jozwiak S, Malinowska IA, et al. מטר של אירועי פגיעה שנייה כגורם לקרצינומה של תאי כליה מולטיפוקל במתחם טרשת שחפת. הום ​​מול ג'נט. 2015;24:1836–1842.

94. Shah A, Lal P, Torns E, et al. סיסטיק נרכשכִּליָהקרצינומה של תאי כליה הקשורים למחלה (ACKD-RCC) מכילה מוטציות חוזרות בגנים KMT2C ו-TSC2. Am J Surg Pathol. 2020;44:1479–1486.

95. Kingswood JC, Bissler JJ, Budde K, et al. סקירה של ההנחיות הכליות של טרשת שחפת מכנס הקונצנזוס 2012: נתונים נוכחיים ומחקר עתידי. נפרון. 2016;134:51–58.

96. Rouviere O, Nivet H, Grenier N, et al.כִּליָהנזק כתוצאה מתסביך טרשת שחפת: המלצות ניהול. Diagn Interv Imaging. 2013;94:225–237.

97. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. ביטויים כלייתיים של קומפלקס טרשת שחפת: שכיחות, פרוגנוזה וגורמים מנבאים.כִּליָהInt. 2006;70:1777–1782.

98. Pleniceanu O, Omer D, Azaria E, et al. עיכוב mTORC1 הוא טיפול יעיל לאגיומיוליפומה כלייתית ספוראדית.כִּליָהInt Rep. 2018;3: 155–159.

99. Kingswood JC, Belousova E, Benedik MP, et al. ביטויי כליות של תסביך טרשת שחפת: ממצאים מרכזיים מהניתוח הסופי של מחקר TOSCA המתמקד בעיקר באנגיומיוליפומות של הכליות. חזית נוירול. 2020;11:972.

100. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. מוטציות נבט ומוטציות סומטיות בתחום הטירוזין קינאז של הפרוטו-אונקוגן MET בקרצינומות כליות פפילריות. נאט ג'נט. 1997;16:68–73.

101.Linehan WM, Spellman PT, Ricketts CJ, et al. אפיון מולקולרי מקיף של קרצינומה של תאי כליה פפילריים. N Engl J Med. 2016;374:135–145.

102. Gui Y, Lu Q, Gu M, et al. ציר פיברובלסט mTOR/PPARgamma/HGF מגן מפני מוות תאי צינורי וחריףפגיעה בכליות. מוות תאים שונה. 2019;26:2774–2789.

103. Cho JH, Patel B, Bonala S, et al. Notch מפעיל את Rheb כדי לשמור על ריבוי הפוטנציאל של תאי TSC-null. נאט קומון. 2017;8:1848.

104. Goncalves AF, Adlesic M, Brandt S, et al. עדות לתאי גזע ניאופלסטיים של אנגיומיוליפומה כלייתית הנובעת מתאי אפיתל כליות. נאט קומון. 2017;8:1466.

105. Young MD, Mitchell TJ, Vieira Braga FA, et al. תעתיקים חד-תאיים מאדםכליותלחשוף את הזהות התאית של גידולי כליה. מַדָע. 2018;361:594–599.

106. Maeshima A, Yamashita S, Nojima Y. זיהוי תאים צינוריים דמויי אבות כליה המשתתפים בתהליכי ההתחדשות שלכִּליָה. J Am Soc Nephrol. 2003;14:3138–3146.

107. Smeets B, Kuppe C, Sicking EM, et al. תאי אפיתל פריאטליים משתתפים ביצירת נגעים טרשתיים בגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1262–1274.

108.Angelotti ML, Ronconi E, Ballerini L, et al. אפיון של אבות כליות המחויבים לשושלת צינורית ופוטנציאל ההתחדשות שלהם בפגיעה בצינורית הכלייתית. תאי גזע. 2012;30:1714–1725.

109. Lasagni L, Angelotti ML, Ronconi E, et al. התחדשות פודוציטים המונעת על ידי אבות כליות קובעת הפוגה של מחלה גלומרולרית וניתן לשפר אותה מבחינה תרופתית. נציג תאי גזע 2015;5:248–263.

110. El-Dahr SS, Li Y, Liu J, et al. תאי קצה הניצן p63 השופכן הם אבות של תאים משולבים. JCI Insight. 2017;2:e89996.

111. Lazzeri E, Angelotti ML, Paired A, et al. היפרטרופיה של תאים צינוריים הקשורים לאנדומחזור וריבוי אבות משחזרים את תפקוד הכליות לאחר אקוטיפגיעה בכליות. נאט קומון. 2018;9:1344.

112.Lindgren D, Bostrom AK, Nilsson K, et al. בידוד ואפיון של תאים דמויי אבות מהאבובים הפרוקסימליים של הכליה האנושית. אם ג'יי פאתול. 2011;178:828–837.

113. Sabrina C, Netti GS, Mazzinghi B, et al. בידוד ואפיון של תאי אבות רב פוטנציאליים מקפסולת באומן של אדם בוגרכליות. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2443–2456.

114.Romagnani P. לקראת זיהוי של "מערכת המופואטית"? תאי גזע. 2009;27:2247–2253.

115.Paired AJ, Melica ME, Molli A, et al. מנגנונים מולקולריים של ויסות אב הכליות: כמה חלקים בפאזל? תאים. 2021;10:59.

116.Bonventre JV. דה-דיפרנציאציה ושגשוג של תאי אפיתל שורדים באי ספיקת כליות חריפה. J Am Soc Nephrol. 2003;14(תוספת 1):S55–S61.

117.Kusaba T, Lalli M, Karmann R, et al. מובחןכִּליָהתאי אפיתל מתקנים צינורית פרוקסימלית פצועה. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:1527– 1532.

118. Kang HM, Huang S, Reidy K, et al. תאי אבות Sox9-חיוביים ממלאים תפקיד מפתח בהתחדשות אפיתל אפיתל צינורית הכליה בעכברים. Cell Rep. 2016;14:861–871.

119. Rinkevich Y, Montoro DT, Contreras-Trujillo H, et al. ניתוח משובטים in vivo מגלה מאפייני אבות מוגבלים ביונקיםכִּליָהפיתוח, תחזוקה והתחדשות. נציג תא 2014;7:1270–1283.

120. Lasagni L, Ballerini L, Angelotti ML, et al. הפעלת חריץ מווסתת באופן דיפרנציאלי את התפשטות אבות הכליה והתמיינות לכיוון שושלת הפודוציטים בהפרעות גלומרולריות. תאי גזע. 2010;28:1674– 1685.

121. Sallustio F, De Benedictis L, Castellano G, et al. TLR2 ממלא תפקיד בהפעלה של תאי גזע/אבי כליות תושבי אדם. FASEB J. 2010;24:514–525.

122. Sotiriou D, Fuchs Y. עניין של חיים ומוות: הישרדות תאי גזע בהתחדשות רקמות ויצירת גידול. Nat Rev Cancer. 2018;18: 187–201.

123. Franco I, Helgadottir HT, Moggio A, et al. רצף DNA של גנום שלם מספק אטלס של מוטגנזה סומטית בתאים אנושיים בריאים ומזהה סוג תאים נוטה לגידול. גנום ביול. 2019;20:285.

124. Roos WP, Thomas AD, Kaina B. נזק ל-DNA והאיזון בין הישרדות למוות בביולוגיה של סרטן. Nat Rev Cancer. 2016;16:20–33.

125. קים HS, Kim YJ, Seo YR. סקירה כללית של מתכת כבדה מסרטנת: מנגנון רעילות מולקולרית ומניעה. J Cancer Prev. 2015;20: 232–240.

126.Chappell JC, Payne LB, Rathmell WK. היפוקסיה, אנגיוגנזה ומטבוליזם אצל תורשתיכִּליָהסרטן. J Clin Invest. 2019;129: 442–451.

127. Welch WJ. חמצן תוך-כליתי ויתר לחץ דם. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33:1002–1005.

128.Eckardt KU, Bernhardt WM, Weidemann A, et al. תפקידה של היפוקסיה בפתוגנזה של מחלת כליות.כִּליָהInt Suppl. 2005;(99): S46–S51.

129. Schietke RE, Hackenbeck T, Tran M, et al. ביטוי אלפא של HIF צינורי-2כליתי דורש ביטול VHL וגורם לפיברוזיס ולציסטות. PLoS ONE. 2012;7:e31034.

130.Sobczak P, Brodziak A, Khan MI, et al. בחירת מודל החי המתאים לחקר סרטן הכליה. Transl Oncol. 2020;13:100745.

131. Lehmann H, Vicari D, Wild PJ, et al. מחיקה משולבת של Vhl ו-Kif3a מאיצה את היווצרות הציסטה הכלייתית. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2778–2788.

132. Patel V, Li L, Cobo-Stark P, et al. חַדפגיעה בכליותוקוטביות תאים מישוריים חריגה גורמת להיווצרות ציסטה בעכברים חסרי ריסים כליות. הום ​​מול ג'נט. 2008;17:1578–1590.

133.Labochka D, Moszczuk B, Kukwa W, et al. מנגנונים שבאמצעותם סוכרת משפיעה על התפתחות וטיפול בסרטן תאי כליה: סקירה של הספרות. Int J Mol Med. 2016;38:1887–1894.

134.Anders HJ, Huber TB, Isermann B, et al. CKD בסוכרת: סוכרתיכִּליָהמחלה לעומת ללא סוכרתכִּליָהמַחֲלָה. נט ר' נפרול. 2018;14:361– 377.

135.Guo H, German P, Bai S, et al. מסלול PI3K/AKT וקרצינומה של תאי כליה. J Genet Genomics. 2015;42:343–353.

136.Meisel CT, Porcheri C, Mitsiadis TA. תאי גזע סרטניים, quo Vadis? מסלול איתות Notch בהתחלת הגידול והתקדמותו. תאים. 2020;9:1879.

137.Charnley M, Ludford-Menting M, Pham K, Russell SM. תפקיד חדש עבור Notch בבקרת קוטביות וחלוקת תאים אסימטרית של תאי T מתפתחים. J Cell Sci. 2019;133:jcs235358.

138. Regan JL, Sourisseau T, Soady K, et al. Aurora A kinase מסדיר את גורל תאי אפיתל החלב על ידי קביעת כיוון הציר המיטוטי באופן תלוי Notch. נציג תא 2013;4:110–123.

139. Surendran K, Selassie M, Liapis H, et al. איתות מופחת של Notch מוביל לציסטות כליות ולמיקרואדנומות פפילריות. J Am Soc Nephrol. 2010;21: 819–832.

140. Seeger-Nukpezah T, Geynisman DM, Nikonova AS, et al. סימני ההיכר של סרטן: רלוונטיות לפתוגנזה של פוליציסטיותכִּליָהמַחֲלָה. נט ר' נפרול. 2015;11:515–534.

141.Habig S, Bartram MP, Muller RU, et al. NPHP4, חלבון הקשור לסיליה, מווסת באופן שלילי את מסלול ההיפופוטמים. J Cell Biol. 2011;193: 633–642.

142. אנגורה S, Overstreet JM, Falke LL, et al. דה-ויסות של מסלול Hippo-TAZ במהלך פגיעה כלייתית מקנה פנוטיפ לא מסתגל פיברוטי. FASEB J. 2018;32:2644–2657.

143.Zaytseva YY, Valentino JD, Gulhati P, et al. מעכבי mTOR בטיפול בסרטן. סרטן Lett. 2012;319:1–7.

144.Wander SA, Hennessy BT, Slingerland JM. הדור הבא של מעכבי mTOR באונקולוגיה קלינית: כיצד מורכבות המסלול מודיעה לאסטרטגיה טיפולית. J Clin Invest. 2011;121:1231–1241.

145. Matsuura K, Nakada C, Maschio M, et al. הורדת ויסות של SAV1 משחקת תפקיד בפתוגנזה של קרצינומה של תאי כליה צלולים בדרגה גבוהה. סרטן BMC. 2011;11:523.

146. Lee S, Karas PJ, Hadley CC, et al. התפקיד של אובדן מרלין/NF2 בביולוגיה של מנינגיומה. סרטן (באזל). 2019;11:1633–1646.

147. Kai T, Tsukamoto Y, Hijiya N, et al.כִּליָהנוק אאוט ספציפי של Sav1 בעכבר מקדם התפשטות יתר של אפיתל צינורי כליה באמצעות דיכוי מסלול ההיפופוטם. ג'יי פאתול. 2016;239:97–108.

148. Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, et al. סרטן המושרה על ידי תגובת פנטון בחולדות מסוג פרא משחזר שינויים גנומיים שנצפו בסרטן אנושי. PLoS ONE. 2012;7:e43403.

149. Nair SS, Kumar R. Chromatin remodeling בסרטן: שער לוויסות שעתוק גנים. מול אונקול. 2012;6:611–619.

150. Le VH, Hsieh JJ. גנומיקה וגנטיקה של קרצינומה של תאי כליה ברורים: מיני סקירה. J Transl Genet Gent. 2018;2:17.

151. Liao L, Testa JR, Yang H. תפקידיהם של משפצי כרומטין ומשנים אפיגנטיים בכִּליָהסרטן. סרטן ג'נט. 2015;208:206–214.

152.Ricketts CJ, De Cubas AA, Fan H, et al. אטלס גנום הסרטן אפיון מולקולרי מקיף של קרצינומה של תאי כליה. Cell Rep. 2018;23:313–326.e315.

153.Paired AJ, Sisti A, Romagnani P. תאי גזע של סרטן הכליה: אפיון וטיפולים ממוקדים. Stam Cells Int. 2016;2016: 8342625.

154. Usher-Smith J, Simmons RK, Rossi SH, et al. עדויות עדכניות על בדיקות סקר לסרטן הכליה. נת ר' אורול. 2020;17:637–642.

155.Eble JN, Togashi K, Pisani P. Carcinoma של תאי הכליה. בתוך: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, eds. סיווג גידולים של ארגון הבריאות העולמי: פתולוגיה וגנטיקה של גידולים במערכת השתן ואיברי המין הזכריים. ליון, צרפת: IARC Press; 2004:110–123.

156. Hoste EA, Clermont G, Kersten A, et al. קריטריוני RIFLE לאקוטיפגיעה בכליותקשורים לתמותה בבית חולים בחולים קשים: ניתוח עוקבה. Crit Care. 2006;10:R73.

157.Sobczuk P, Szczylik C, Porta C, et al. דה-וויסות של מערכת רנין אנגיוטנסין כגורם סיכון לסרטן כליות. אונקול לט. 2017;14:5059– 5068.