מתיל ג'סמונט: השלכות התנהגותיות ומולקולריות בהפרעות נוירולוגיותⅡ
Mar 28, 2023
מנגנון של פעילויות מודולטוריות של MJ
נוגד חמצון
עקה חמצונית הוערכה כמנגנון של נזק לתאים ובהרחבה, מוות של תאי עצב. לחץ חמצוני מתרחש כאשר יש רמה גבוהה יותר של מיני חמצן תגובתיים בהשוואה לנוגדי חמצון בגוף. גורמי לחץ סביבתיים שונים מעוררים ייצור של רדיקלים חופשיים, אשר יוזמים סדרה של אירועים המובילים לניוון עצבי [69,70]. כמו כן, המתווכים הדלקתיים המשתחררים על ידי תאים עצביים פגועים מגבירים בנוסף את הייצור של רדיקלים חופשיים וכתוצאה מכך למוות של תאי עצב [69]. MJ בין אדפטוגנים אחרים מציג תכונות נוגדות חמצון (איור 2). זה נראה במחקרים שבהם MJ הפחית והגדילה את רמות ה-MDA וה-GSH אשר במקור עלו והופחו בהתאמה במוחם של עכברים שטופלו ב-UCMS [20,22,57,71].
לחץ ל-cistanche tubulosa אבקת עבור AD&PD
במחקר אחר של Shanmugarajan [72], MJ העלה משמעותית את הפעילות של סופראוקסיד דיסמוטאז, גלוטתיון-S-טרנספראז, גלוטתיון רדוקטאז, GSH Peroxidase וקטלאז בהשוואה לקבוצה המושרה על ידי ליפופוליסכרידים, מה שאישר עוד יותר את פעילות נוגדת החמצון שלו.
סמנים ביולוגיים דלקתיים
רקמות פגועות עוברות תגובות דלקתיות כדי להגביל את רמת הנזק ולשפר את הריפוי [73]. דלקת היא בעיקר הגורם הבסיסי לכאב. ומתבטא גם בצורות אחרות כמו אדמומיות, חום, נפיחות ואובדן תפקודים [74]. תרופות אנטי דלקתיות מיועדות לעכב את פעולתם של אנזימי cyclooxygenase (COX-1 ו-COX-2). אנזימים אלו אחראים ליצירת פרוסטגלנדינים, שהם מתווכים חזקים של דלקת [75]. מתח כרוני נקשר גם לעלייה בשחרור של ציטוקינים פרו-דלקתיים, דלקת עצבית, ולאחר מכן התנהגויות דמויות דיכאון [66].
סמנים דלקתיים אלו נקשרו לפתוגנזה של מחלות נוירודגנרטיביות כגון מחלת אלצהיימר [76,77]. אינטרלוקין-1 (IL-1) למשל, הוא ציטוקין פרו-דלקתי רב עוצמה ידוע עם תפקודים פונקציונליים והתנהגותיים פליאוטרופיים [78,79]. IL-1 מפעילה מיקרוגליה ומגבירה את חדירות מחסום הדם-מוח, מה שמקדם חדירת לויקוציטים וויסות עלייה של מולקולות פרו-דלקתיות אחרות כגון פרוסטגלנדין E2 (PGE2) ו-TNF- [78,79]. מחקרים קליניים קשרו רמות מוגברות של סמנים ביולוגיים דלקתיים בחולי AD [78,80]. כמו כן, קשר סיבתי בין רמות IL-1 במוח וחסרי זיכרון דווח היטב בספרות רבות [80,81].
בשל הדמיון המבני בין MJ לפרוסטגלנדינים אנטי דלקתיים, מתבצעות מחקרים כדי לברר את הפוטנציאל הטיפולי שלו להפרעות דלקתיות [5]. לי וחב'. [82] ודאנג ואח'. [4] חקר את הפוטנציאל האנטי דלקתי של MJ בתאים מתורבתים. העיכוב של מסלול האיתות NF-B הוביל לאישור הפוטנציאל האנטי דלקתי של MJ [82]. מסלול דומה נצפה בצמחים הנובע מרמה מוגברת של הפרשת יסמונט בעקבות זיהומים או פציעות [1]. Umukoro ו-Eduviere [21] בחנו עוד את ההשפעה של MJ על סמנים ביולוגיים דלקתיים במוחות של עכברים בעקבות הזרקת ליפופוליסכרידים. במחקר זה, MJ הפחית את רמת ה-PGE2, ציטוקינים דלקתיים (TNF- ו-IL-1), COX2, iNOS ו-NF-B. ממצאים אלה הצביעו עוד יותר על הפעילות האנטי-נוירו-דלקתית של MJ. MJ (5-20 מ"ג/ק"ג, ip) הפחית את הרמה המוגברת של TNF- במוחם של עכברים הסובלים מ-UCMS. MJ הוצע גם כדי להפחית התנהגויות אנטי-דיכאוניות הנגרמות על ידי UCMS באמצעות עיכוב של מתח חמצוני ודלקת עצבית [18]. מחקרים קודמים הוכיחו גם את יכולתו של MJ להשתיק גנים המעורבים בסינתזה של ציטוקינים פרו-דלקתיים [4,83].
ויסות נוירוטרנסמיטר
נוירוטרנסמיטורים הם מולקולות ביוכימיות חיוניות המווסתות תפקודים התנהגותיים ופיזיולוגיים ב-CNS וב-PNS. כתוצאה מכך, למחקר של נוירוטרנסמיטורים בדגימות ביולוגיות יש חשיבות קלינית ופרמצבטית עצומה [84]. הוכח כי MJ, אדפטוגן, מווסת את הסינתזה והפעולה של נוירוטרנסמיטורים שונים (איור 2). זה משפר את ההעברה הסרוטונרגית והנוראדרנרגית [37]. הוא פועל כאגוניסט לקולטן HT1, ובכך משפר העברה עצבית סרוטונרגית [42]. מחקרים המפלילים את הנוראדרנלין והסרוטונין בפתוגנזה של דיכאון מפורטים בספרות פרה-קלינית וקלינית כאחד [2,33,34,36,85].
חומרים שונים כגון MJ עם פעילות נוגדת דיכאון במכרסמים מגבירים את הזמינות החוץ-תאית של אמינים במוח [37,86]. למרות שצריך לחקור את מנגנון הפעולה המדויק של MJ לפני שמגיעים למסקנות כלשהן על מנגנון הפעולה שלו, מחקרים ראשוניים מצביעים על כך שהשפעתו הדומה לתרופות נוגדות דיכאון עשויה להיות כרוכה במנגנונים סרוטונרגיים ונוראדרנרגיים [37]. בנוסף, MJ מפחית באופן משמעותי את פעילות האצטילכולין אסטראז במוחות של עכברים ומגביר את רמת האצטילכולין במוח. אצטילכולין הוא נוירוטרנסמיטר חיוני בתהליך הלמידה והזיכרון [20,87,88]. ישנן גם עדויות על אפנון של המערכת המונו-אמינרגית מול אדרנלין, דופמין, סרוטונין ומונואמין אוקסידאז על ידי MJ [57].
MJ גם מגביר את הביטוי האימונו של טירוזין הידרוקסילאז במוח האמצעי ובסטריאטום של חולדות הנגרמות על ידי רוטנון [89]. ביטוי מופחת של טירוזין הידרוקסילאז היה מעורב בדלדול הדופמין [90,91]. שינויים אלה מצביעים על הוויסות של הפעילות של MJ על סינתזה של נוירוטרנסמיטורים ופעילות ב-CNS.
נוירורגאנרגיה
מכשול מרכזי לתיקון עצבי הוא יכולת ההתחדשות החלשה של נוירונים פגועים, אם כי למוח היילוד יש יותר יכולת התאוששות מאשר למוח הבוגר. ישנם דיווחים שונים על תפקידם של גורמים מסוימים בקידום התחדשותם של נוירונים פגועים ומנוונים במוח [92]. במחקר של Umukoro et al. [22], MJ הפחית את היקף הנזק הנוירוני בשכבה הפירמידלית של CA3 ובשכבה התת-גרנולרית של הגירוס המשונן של עכברים הנתונים ל-UCMS [22]. הם גם כימתו את אוכלוסיית תאי העצב ודיווחו על צפיפות עצבית מוגברת בשכבה הפירמידלית של ה-CA3 ובשכבה התת-גרגירית של ה-Dentate gyrus בעכברים לחוצים UCM בעקבות טיפול ב-MJ [22]. תוצאות דומות נראו במחקר של Eduviere et al.
[93] שבו MJ שיפר את המבנה והצפיפות הנוירונים בקליפת המוח הקדם-מצחית וב-CA1 של עכברים שטופלו בליפופוליסכריד [93]. במחקר אחר, MJ הפחית שינויים ציטו-אדריכליים ואובדן של נוירונים בסטריאטום של חולדות שטופלו ברוטנון [89]. MJ גם הפך משמעותית שינויים מבניים בעמוד השדרה הדנדריטי ושיפר את הצפיפות הדנדרטית בחולדות שטופלו ברוטנון [89]. בנוסף, זה גם הפחית את אובדן הנוירונים הדופמינרגיים במוח האמצעי של חולדות רוטנון [89].
פוטנציאל טיפולי של MJ במחלות נוירודגנרטיביות
מחלת אלצהיימר
אובדן זיכרון מתקדם הוא מאפיין מרכזי של מחלת אלצהיימר, הפרעה נוירודגנרטיבית. השכיחות שלו עולה עם הגיל [94]. סימן ההיכר הפתו-היסטולוגי שלו כולל ניוון עצבי של אזורי מוח הקשורים ללמידה וזיכרון כמו ההיפוקמפוס [94]. זה קשור גם לאובדן תאים המעורבים במסלול הכולינרגי. תאי מוח רגישים מאוד להשפעה המזיקה של מינים חמצוניים תגובתיים (ROS) בשל הקצב המוגבר של ניצול חמצן ומערכות הגנה נוגדות חמצון מופחתות [20]. ROS יוזם חמצון שומנים, אשר מעורר ניוון נוירוני, במיוחד במערכת הכולינרגית, ולאחר מכן מחלת אלצהיימר [20]. התפקיד של סטרס חמצוני ב-AD מאושר על ידי רמות מוגברות של MDA במוחות שלאחר המוות [95-97].
הפוטנציאל של MJ כסוכן טיפולי לטיפול במחלת אלצהיימר נחקר על ידי מחקרים רבים. MJ החליש את חסרונות הזיכרון שנגרמו על ידי ליפופוליסכריד על ידי הגברת התנהגות החילופין של עכברים שהועברו למבחן Y-maze [21]. מבוך ה-Y משמש לגישה לזיכרון עבודה מרחבי, שבדרך כלל פגום ב-AD. לכן, זיכרון עבודה מרחבי משופר בעקבות טיפול MJ מעיד על פעילותו האנטי-אמנזיית ומשפרת את הזיכרון. המחקר ההיסטומורפולוגי של Umukoro et al. [22] הדגים את ההשפעה המשפרת של MJ על נזק נוירוני המושרה על ידי UCMS באזורים הפירמידליים והתת-גרנוליים של עכברים CA3 ו-DG בהתאמה [22]. נזק נוירוני בהיפוקמפוס נקשר לעיתים קרובות ל-AD. MJ גם מחליש את האוכלוסייה המדלדלת של נוירונים בהיפוקמפוס בעכברים הסובלים מ-UCMS, מה שמוכיח עוד יותר את ההשפעה הנוירו-פרוטקטיבית שלו. מאז מספר מחקרים נוירוכימיים נקשרו לדלקת עצבית עם פתוגנזה של AD [76,77].
Umukoro ו-Eduviere [21] ניגשו לפוטנציאל הטיפולי של MJ עבור AD על ידי בחינת סמנים ביולוגיים נוירו-דלקתיים שונים בעכברים שטופלו בליפופוליסכרידים. התוצאות שלהם הראו ירידה ברמת PGE2, ציטוקינים דלקתיים (TNF- ו-IL-1), COX2, iNOS ו-NF-B בעקבות טיפול ב-MJ. גורמים מעכבים המעורבים בתהליך הדלקתי יכולים להיות גישה טיפולית שימושית להפרעה זו [21]. לפיכך, ניתן להסיק כי היכולת של MJ להפוך את רמות IL-1, PGE2 ו-TNF- מעידה על תפקיד חשוב בשיפור הזיכרון. כמו כן, MJ דיכא את הביטוי של A1-42 במוח של עכברים שטופלו בליפופוליסכריד, מה שמרמז על תכונות משפרות זיכרון. רמה מוגברת של A1-42 גורמת למוות נוירוני, המאפיינת את סימן ההיכר הפתולוגי של AD [98,99].
בנוסף, הצטברות מוגזמת של A במוח מחמירה עוד יותר את הלחץ החמצוני ומגבירה את התגובות הדלקתיות בהתקדמות, ובכך מפיצה דלקת עצבית שגורמת לניוון עצבי מתקדם ואובדן תפקודים קוגניטיביים בבעלי חיים שטופלו בליפופוליסכרידים [77,98-100]. ההשפעה המחלישה של MJ על רמת A מסמלת את ההשפעה הדומה ליצירת האנטי-עמילואיד שלו. כמו כן, הכרחי לציין כי MJ הוא בדרך כלל בטוח לשימוש בבני אדם, מכיוון שהוא מהווה מרכיב עיקרי בתזונה שלנו כמו פירות וירקות, ובכך הופך אותו לסוכן טיפולי מבטיח עבור AD [5].
פרקינסון דיסקַלוּת
מחלת פרקינסון (PD) היא המחלה הנוירודגנרטיבית השנייה הפופולרית ביותר, ובדרך כלל מאמינים שהיא משפיעה בעיקר על הנוירונים הדופמינרגיים של ה-substantia nigra [101,102]. לעתים קרובות מאמינים כי ההתקדמות הפתולוגית של PD היא תהליך פשוט הכולל ניוון סלקטיבי של המסלול הניגרוסטריאטלי ודלדול במקביל בדופמין הסטריאטלי [103]. מודל זה כיוון את הפיתוח של הטיפולים הנוכחיים עבור PD ואת החקירות עבור חדשים. רוב אלה מתמקדים בהקלה על תסמינים מוטוריים במקום בשינוי המחלה [103]. ההכרה במספר תסמינים לא מוטוריים של PD הקשורים לניוון של מערכות משדרים לא דופמינרגיים [104] הפכה את הטיפולים הללו ליעילים פחות.
תסמינים לא מוטוריים אלה כוללים הפרעות בתפקוד חוש הריח, הפרעות שינה, הפרעות בתפקוד מערכת העיכול, חרדה, דיכאון וכאב [105]. זאת, יחד עם העובדה שתרופות כמו לבודופה מאבדות יעילות וגורמות לדיסקינזיות וחריגות התנהגותיות אצל מטופלים רבים, מתקשרת לפיתוח טיפול יעיל המכוון הן למסלול המוטורי והן למסלול הלא מוטורי. למרות שקיימים מחקרים רבים על הפוטנציאל המשפר של MJ על תסמינים שונים שאינם מוטוריים הקשורים ל-PD, עם זאת, לא בטוח אם אלה מסמלים השפעה טיפולית של MJ נגד מחלת פרקינסון. MJ החליש את ההשפעה דמוית החרדה של UCMS בעכברים [22]. זה עולה בקנה אחד עם התוצאה שנראתה במחקר על ידי [18] שבו MJ (5-20 מ"ג/ק"ג, ip) שיפר את פעילות השרירים הספונטנית אשר הופחתה בתחילה על ידי UCMS בעכברים.
MJ הפחית את תקופת חוסר התנועה ב-FST ו-TST [37]. ההשפעה של MJ על תסמינים מוטוריים נחקרה על ידי Alabi et al. [89]. זה הפך את החסר שנגרם על ידי רוטנון בפעילות תנועתית והתנהגות גידול בחולדות. זה עיכב באופן משמעותי הפחתת דופמין המושרה על ידי רוטנון בסטריאטום, המוח התיכון וקליפת המוח הקדם-מצחית ומגביר את הביטוי של טירוזין הידרוקסילאז ודופמין בסטריאטום ובחומר הניגרה של חולדות המושרות על ידי רוטנון [89]. עם אובדן נוירונים דופמינרגיים, האספקה המקומית של דופמין נקשרה לחסרים מוטוריים [106]. MJ גם משפר את ההיסטומורפולוגיה על ידי מניעה והשבתה של נזק נוירוני ב-SN ובסטריאטום של חולדות הנגרמות על ידי רוטנון. זה שימר את הרשת הדנדרטית ב-substantia nigra וב-striatum של חולדות הנגרמות על ידי רוטנון [89].
מסכםהערות
לפתוגנזה של הפרעות נוירולוגיות רבות ומחלות נוירודגנרטיביות יש קשרים סיבתיים עם מתח חמצוני, דלקת ודישומאוסטזיס של נוירוטרנסמיטר. הפרעות אלו מציגות תסמינים כגון חרדה, דיכאון, תוקפנות, פסיכוזה ופגיעה בזיכרון. עדויות עדכניות המדגישות את הפוטנציאל הטיפולי של MJ בניהול תסמינים אלה ובהרחבה, נבדקות הפרעות נוירולוגיות. דיווחים ממחקרים שונים דיווחו על MJ כבעל יכולת לפעול כנוגד חמצון, אנטי דלקתי, אנטי נוירו-גנרטיבי ומווסת נוירוטרנסמיטר. התכונות הנוירו-פרוקטטיביות והאנטי-נוירודגנרטיביות שלו במוחות המכרסמים היו מעורבות גם באלצהיימר ובמחלת פרקינסון. למרות שמחקרים שונים מדגישים את התכונה הנוירו-פרוטקטיבית של MJ, אף אחד לא בדק את המנגנון המדויק של MJ. לכן, הבנה נוספת של המנגנון של פעולות MJ תיתן תובנה טובה יותר לגבי מודלים של MJ כטיפול ממוקד לניהול מחלות המוח.
מדוע ל-cistanche יש הגנה עצבית יעילה
Cistanche הוא עשב טבעי אשר שימש באופן מסורתי ברפואה הסינית לטיפול במצבים בריאותיים שונים, כולל הפרעות נוירולוגיות. מחקרים הראו ש-cistanche מכיל תרכובות ביו-אקטיביות מסוימות כמו echinacoside ו-acteoside בעלות תכונות נוירו-פרוטקטיביות חזקות. תרכובות אלו נמצאו כמגינות על תאי המוח מפני עקה חמצונית ודלקת, שהם הגורמים העיקריים לנזק נוירולוגי ולניוון. בנוסף, הוכח כי cistanche משפר את זרימת הדם ומשפר את התפקוד הקוגניטיבי, מה שתורם עוד יותר להשפעות העצביות שלו. בסך הכל, cistanche יכול להיות תרופה טבעית יעילה לקידום ושמירה על בריאות המוח.
הפניות
1Cohen S, Flescher E. Methyl jasmonate: הורמון לחץ צמחי כתרופה נגד סרטן. Phytochemistry 2009;70: 1600-1609.
2. Umukoro S, Olugbemide AS. השפעות אנטי-ציספטיביות של מתיל יסמונט בחיות ניסוי. J Nat Med 2011; 65:466-470.
3. Besson JCF, de Carvalho Picoli C, Matioli G, Natali MRM. מתיל יסמונט: פיטו-הורמון בעל פוטנציאל לטיפול במחלות מעי דלקתיות. J Pharm Pharmacol 2018;70:178-190.
4. Dang HT, Lee HJ, Yoo ES, Hong J, Bao B, Choi JS, et al. אנלוגים חדשים של יסמונט כחומרים אנטי דלקתיים פוטנציאליים. Bioorg Med Chem 2008;16:10228-10235.
5. Cesari IM, Carvalho E, Figueiredo Rodrigues M, Mendonça Bdos S, Amôedo ND, Rumjanek FD. מתיל ג'סמונט: מנגנוני פעולה משוערים על מחזור תאים סרטניים, חילוף חומרים ואפופטוזיס. Int J Cell Biol 2014;2014:572097.
6. Farmer EE, Ryan CA. תקשורת בין צמחים: מתיל יסמונט באוויר משרה סינתזה של מעכבי פרוטאינז בעלי הצמחים. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:7713- 7716.
7. Rotem R, Heftets A, Fingrut O, Blickstein D, Shaklai M, Flescher E. Jasmonates: תרופות נוגדות סרטן חדשות הפועלות באופן ישיר וסלקטיבי על המיטוכונדריה של תאי סרטן אנושיים. Cancer Res 2005;65:1984-1993.
8. Parra-Lobato MC, Fernandez-Garcia N, Olmos E, AlvarezTinaut MC, Gómez-Jiménez MC. הגנה נוגדת חמצון המושרה על ידי מתיל יסמונט באפופלסט שורש משתילי חמניות. Environ Exp Bot 2009;66:9-17.
9. Kuroda K, Inoue N, Ito Y, Kubota K, Sugimoto A, Kakuda T, et al. השפעות הרגעה של ריח תה יסמין ו-(R)-(-)-לינאלול, אחד ממרכיבי הריח העיקריים שלו, על פעילות עצבים אוטונומית ומצבי רוח. Eur J Appl Physiol 2005;95:107-114.
10. Fingrut O, Flescher E. הורמוני לחץ צמחיים מדכאים את ההתפשטות ומעוררים אפופטוזיס בתאי סרטן אנושיים. Leukemia 2002;16:608-616.
11. Fingrut O, Reischer D, Rotem R, Goldin N, Altboum I, Zan-Bar I, et al. ג'סמונטים גורמים למוות לא-אפופטוטי בתאי P53-מוטאנטיים בעלי התנגדות גבוהה המבטאים תאי B-לימפומה. Br J Pharmacol 2005;146:800-808. 12. Flescher E. Jasmonates--משפחה חדשה של תרופות אנטי-סרטניות. Anticancer Drugs 2005;16:911-916.
13. Ofer K, Gold D, Flescher E. Methyl jasmonate משרה חסימת מחזור תאים ומוות תאים בטפיל האמיטוכונדריאטי Trichomonas vaginalis. Int J Parasitol 2008;38:959-968.
14. Palmieri B, Iannitti T, Capone S, Flescher E. מחקר ראשוני של הטיפול המקומי בנגעי עור פרה-אופלסטיים וממאירים באמצעות מתיל ג'סמונט. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011;15:333-336.
15. רביב ז, זילברברג א, כהן ס, ריישר-פלך ד, הוריקס ג, ברגר מ.ר., ועוד. מתיל ג'סמונט מווסת מטה את ביטוי ה- survivin ומרגיש את תאי קרצינומה של המעי הגס לקראת ציטוטוקסיות הנגרמת על ידי TRAIL. Br J Pharmacol 2011;164: 1433-1444.
16. Hossain SJ, Aoshima H, Koda H, Kiso Y. ניחוחות בתה אולונג המשפרים את התגובה של קולטני GABAA. Biosci Biotechnol Biochem 2004;68:1842-1848.
17. Annafi OS, Aluko OM, Eduviere AT, Omorogbe O, Umukoro S. מנגנונים סבירים המעורבים בפעילות דמוית אנטי פסיכוטית של מתיל ג'סמונט בעכברים. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2017;390:883-892. 18. Adebesin A, Adeoluwa OA, Eduviere AT, Umukoro S. Methyl jasmonate מוחלש ליפופוליסכריד התנהגות דמוית דיכאון בעכברים. J Psychiatr Res 2017;94: 29-35.
19. Eduviere AT, Omorogbe O, Umukoro S. Methyl jasmonate משפר את חוסר הזיכרון בעכברים שנחשפו לפרדיגמת הימנעות פסיבית. J Neurosci Res 2017;1:6.
20. Eduviere AT, Umukoro S, Aderibigbe AO, Ajayi AM, Adewole FA. מתיל ג'סמונט משפר את ביצועי הזיכרון באמצעות עיכוב של מתח חמצוני ופעילות אצטילכולין אסטראז בעכברים. Life Sci 2015;132:20-26.
21. Solomon U, Eduviere AT. מתיל ג'סמונט מחליש את תפקוד הזיכרון ומפחית את רמות המוח של סמנים ביולוגיים של דלקת עצבית הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד בעכברים. Brain Res Bull 2017;131:133-141.
22. Umukoro S, Aluko OM, Eduviere AT, Owoeye O. הערכה של תכונה אדפטוגנית של מתיל jasmonate בעכברים שנחשפו ללחץ מתון כרוני בלתי צפוי. Brain Res Bull 2016;121:105-114.
23. Aluko OM, Umukoro S, Annafi OS, Adewole FA, Omorogbe O. השפעות של מתיל jasmonate על תגובות מתח חריפות בעכברים הנתונים לשחייה מאולצת ובדיקות אנוקסיות. Sci Pharm 2015;83:635-644.
24. Ghasemi Pirbalouti A, Sajjadi SE, Parang K. סקירה (מחקר ופטנטים) על חומצה יסמונית ונגזרותיה. Arch Pharm (Weinheim) 2014;347:229-239.
25. Scognamiglio J, Jones L, Letizia CS, Api AM. סקירת חומרי ריח על יסמונט מתיל דיהידרו. Food Chem Toxicol 2012;50 Suppl 3:S562-S571.
26. הסוכנות להגנת הסביבה (EPA). פטור מתיל יסמונט מדרישת סובלנות. וושינגטון הבירה: הסוכנות להגנת הסביבה; 2013. עמ' 22789-22794.
27. ארגון המזון והחקלאות של האומות המאוחדות (FAO); ארגון הבריאות העולמי (WHO). ועדת המומחים המשותפת של FAO/WHO לתוספי מזון (JECFA). ז'נבה: ארגון הבריאות העולמי; 2004.
28. Hoehn-Saric R. נוירוטרנסמיטורים בחרדה. Arch Gen Psychiatry 1982;39:735-742.
29. Kaur S, Singh R. תפקידם של נוירוטרנסמיטורים שונים בחרדה: סקירה מערכתית. Int J Pharm Sci Res 2017;8:411-421.
30. Martin EI, Ressler KJ, Binder E, Nemeroff CB. הנוירוביולוגיה של הפרעות חרדה: הדמיה מוחית, גנטיקה ופסיכו-נוירואנדוקרינולוגיה. פסיכיאטר Clin North Am 2009; 32:549-575.
31. Nuss P. הפרעות חרדה ותמסורת עצבית GABA: הפרעה של אפנון. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11:165-175.
32. Annafi OS, Umukoro S, Eduviere AT. הערכת הפוטנציאל נוגד פרכוסים וחרדה של מתיל יסמונט בעכברים. Sci Pharm 2014;82:643-654.
33. Cowen PJ. תהליכים נוירואנדוקריניים ונוירוכימיים בדיכאון. Psychopathol Rev 2016;3:3-15. 34. Moret C, Briley M. החשיבות של נוראפינפרין בדיכאון. Neuropsychiatr Dis Treat 2011;7(סuppl 1):9-13.
35. Baars MY, Müller MJ, Gallhofer B, Netter P. תגובות דיכאוניות ואגרסיביות לתסכול: פיתוח שאלון ואימותו במדגם של אלכוהוליסטים גברים. Depress Res Treat 2011;2011:352048.
36. Palazidou E. הנוירוביולוגיה של דיכאון. Br Med Bull 2012;101:127-145.
37. Umukoro S, Akinyinka AO, Aladeokin AC. פעילות נוגדת דיכאון של מתיל ג'סמונט, הורמון לחץ צמחי בעכברים. Pharmacol Biochem Behav 2011;98:8-11.
38. אליסון DJ, Ditor DS. האטיולוגיה הדלקתית הנפוצה של דיכאון ופגיעה קוגניטיבית: מטרה טיפולית. J Neuroinflammation 2014;11:151.
39. זומקובסקי AD, Santos AR, Rodrigues AL. Putrescine מייצר השפעות דמויות נוגדות דיכאון במבחן השחייה הכפויה ובבדיקת מתליית הזנב בעכברים. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006;30:1419-1425.
40. בלייר RJ. פסיכופתיה, תסכול ותוקפנות תגובתית: תפקידה של קליפת המוח הפרה-מצחית. Br J Psychol 2010; 101(Pt 3):383-399.
41. Tam FW-m, Taki M. בריונות בקרב בנות ביפן ובהונג קונג: בחינה של מודל התסכול-תוקפנות. Educ Res Eval 2007;13:373-399.
42. Umukoro S, Eduviere AT, Aladeokin AC. הפעילות האנטי-אגרסיבית של מתיל ג'סמונט והמנגנון הסביר של פעולתו בעכברים. Pharmacol Biochem Behav 2012;101: 271-277.
43. de Boer SF, Koolhaas JM. 5-אגוניסטים ותוקפנות קולטן HT1A ו-5-HT1B: אתגר תרופתי של השערת המחסור בסרוטונין. Eur J Pharmacol 2005;526: 125-139.
44. Gowin JL, Swann AC, Moeller FG, Lane SD. זולמיטריפטן ותוקפנות אנושית: אינטראקציה עם אלכוהול. פסיכופרמקולוגיה (ברל) 2010;210:521-531. 45. Nelson RJ, Chiavegatto S. תוקפנות בעכברי נוקאאוט. ILAR J 2000;41:153-162.
46. טקאהאשי א, מיצ'ק ק"א. נוירוגנטיקה של התנהגות תוקפנית: מחקרים במכרסמים. Curr Top Behav Neurosci 2013; 17:3-44.
47. מקיוון ב"ש. השפעות מרכזיות של הורמוני סטרס בבריאות ומחלות: הבנת ההשפעות המגנות והמזיקות של מתווכי מתח ולחץ. Eur J Pharmacol 2008;583: 174-185.
48. Rajkumar R, Wu Y, Farooq U, Tan WH, Dawe GS. מתח מפעיל את הגרעין אינצרטוס ומווסת את הפלסטיות במסלול הקורטיקלי הפרה-פרונטלי של ההיפוקמפוס-המדיאלי. Brain Res Bull 2016;120:83-89.
49. McEwen BS, Nasca C, Gray JD. השפעות מתח על מבנה העצבים: היפוקמפוס, אמיגדלה וקורטקס פרה-פרונטלי. Neuropsychopharmacology 2016;41:3-23.
50. Oken BS, Chamine I, Wakeland W. גישה מערכתית ללחץ, גורמי לחץ וחוסן בבני אדם. Behav Brain Res 2015;282:144-154.
51. Panossian AG. אדפטוגנים בהפרעות נפשיות והתנהגותיות. Psychiatr Clin North Am 2013;36:49-64.
52. רוטמן SM, MP Mattson. מתח שלילי, רשתות ההיפוקמפוס ומחלת אלצהיימר. Neuromolecular Med 2010;12:56-70.
53. Fendt M, Fanselow MS. הבסיס הנוירואנטומי והנוירוכימי של פחד מותנה. Neurosci Biobehav Rev 1999;23:743-760.
54. זהב PE. השימוש באימון הימנעות במחקרים על אפנון של אחסון זיכרון. Behav Neural Biol 1986;46: 87-98.
55. Baarendse PJ, van Grootheest G, Jansen RF, Pieneman AW, Ogren SO, Verhage M, et al. מעורבות דיפרנציאלית של ההיפוקמפוס הגבי בהימנעות פסיבית בעכברי C57bl/6J ו-DBA/2J. Hippocampus 2008;18:11-19.
56. McGaugh JL. האמיגדלה מווסתת את הגיבוש של זיכרונות של חוויות מעוררות רגש. Annu Rev Neurosci 2004;27:1-28.
57. Aluko OM, Umukoro S. Methyl jasmonate הופכת חוסר תפקודי זיכרון כרוני שנגרם על ידי מתח באמצעות אפנון של העברה עצבית מונואמינרגית, מערכת הגנה נוגדת חמצון וביטויי Nrf2. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2020;393:2339-2353.
58. Kreyenbuhl J, Buchanan RW, Dickerson FB, Dixon LB. צוות המחקר של חולי סכיזופרניה (PORT): המלצות טיפול מעודכנות 2009. Schizophrenia Bull 2010;36:94-103.
59. Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. תרופות אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות והסיכון למוות לבבי פתאומי. N Engl J Med 2009;360:225-235.
60. Draper ML, Stutes DS, Maples NJ, Velligan DI. אימון התאמה קוגניטיבית למטופלים חוץ עם סכיזופרניה. J Clin Psychol 2009;65:842-853.
61. Barch DM, Sheffield JM. ליקויים קוגניטיביים בהפרעות פסיכוטיות: מנגנונים נפוצים ומדידה. פסיכיאטריה עולמית 2014;13:224-232.
62. Annafi O. הערכה של השפעות אנטי פסיכוטיות של מתיל ג'סמונט בעכברים. איבאדן: אוניברסיטת איבאדן; 2017. [מַסָה].
63. Lakshmi B, Sudhakar M. הקרנה של תמציות עלי פסידיום גויאבה לפעילות אנטי-סטרס במודלים שונים של בעלי חיים ניסויים. Pharmacogn Res 2009;1:359-366.
64. Larzelere MM, Jones GN. מתח ובריאות. Prim Care 2008;35:839-856.
65. Panossian A, Wikman G. השפעות של אדפטוגנים על מערכת העצבים המרכזית והמנגנונים המולקולריים הקשורים לפעילותם המגנה על הלחץ. Pharmaceuticals (באזל) 2010;3:188-224.
66. Vaváková M, Ďuračková Z, Trebatická J. סמנים של מתח חמצוני והתקדמות נוירו בהפרעת דיכאון. Oxid Med Cell Longev 2015;2015:898393.
67. Munhoz CD, García-Bueno B, Madrigal JL, Lepsch LB, Scavone C, Leza JC. דלקת עצבית הנגרמת על ידי מתח: מנגנונים ומטרות פרמקולוגיות חדשות. Braz J Med Biol Res 2008;41:1037-1046.
68. Aluko OM, Umukoro S. תפקיד של מסלולי איתות פורנרגיים בפעילות דמוית אדפטוגני של מתיל ג'סמונט בחולדות שנחשפו ללחץ מתון כרוני בלתי צפוי. Drug Metab Pers Ther 2020. doi: 10.1515/dmdi-2020-0117. [Epub לפני ההדפסה]
69. Zhu Q, Gu L, Wang Y, Jia L, Zhao Z, Peng S, et al. תפקידם של אדרנוצפטורים אלפא-1 ואלפא-2 בפציעת כבד הנגרמת על ידי ריסון בעכברים. PLoS One 2014;9:e92125.
70. Han SG, Kim Y, Kashon ML, Pack DL, Castranova V, Vallyathan V. מתאם של עקה חמצונית ופעילות רדיקלית חופשית בסרום של רתכי מספנות אסימפטומטיות. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1541-1548.
71. Adelaja AO, Oluwole OG, Aluko OM, Umukoro S. Methyl jasmonate מעכב את ההשהיה לפרכוסים אנוקסיים על ידי נרמול רמות המוח של סמנים ביולוגיים של עקה חמצונית ותכולת קורטיקוסטרון בסרום בעכברים עם לחץ אנוקסי חוזר. Drug Metab Pers Ther 2020. doi 10.1515/dmpt2020-0129. [Epub לפני ההדפסה]
72. Shanmugarajan T. פוטנציאל של הורמון הסטרס הצמחי מתיל ג'סמונט נגד מתח חמצוני מוחלש ודלקת מפרקים בבעלי חיים ניסויים. Int J Green Pharm 2018;12 Suppl 3:S561-S569.
73. Gadamsetty G, Maru S, Sarada N. פעילויות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות של תמצית העלים המתנולית של צמח מרפא בשימוש מסורתי Mimusops elengi L. J Pharm Sci Res 2013;5:125-130.
74. Oyedapo O, Adewunmi C, Iwalewa E, Makanju V. פעילויות הקשורות לשיכוך כאבים, נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות של 2'- hydroxy-2,4'-dimethoxychalcone ו-4-hydroxychalcone בעכברים. J Biol Sci 2008;8:131-136.
75. דינרלו CA. חומרים אנטי דלקתיים: הווה ועתיד. Cell 2010;140:935-950.
76. Ming Z, Wotton CA, Appleton RT, Ching JC, Loewen ME, Sawicki G, et al. שינוי מערכתי בתיווך ליפופוליסכריד של נוירומודולציה קליפת המוח כרוך בעלייה בפעילות מונואמין אוקסידאז-a ואצטילכולין אסטראז. J Neuroinflammation 2015;12:37.
77. Frühauf PK, Ineu RP, Tomazi L, Duarte T, Mello CF, Rubin MA. זרע הופך את חוסר הזיכרון המושרה על ידי ליפופוליסכריד בעכברים. J Neuroinflammation 2015;12:3.
78. Shaftel SS, Kyrkanides S, Olschowka JA, Miller JN, Johnson RE, O'Banion MK. ביטוי יתר של IL-1 בהיפוקמפוס מתמשך מתווך דלקת עצבית כרונית ומשפר את פתולוגיית הפלאק של אלצהיימר. J Clin Invest 2007;117: 1595-1604.
79. Song JH, Lee JW, Shim B, Lee CY, Choi S, Kang C, et al. Glycyrrhizin מקל על דלקת עצבית וחוסר זיכרון הנגרמים על ידי טיפול ליפופוליסכריד מערכתי בעכברים. מולקולות 2013;18:15788-15803.
80. היין AM, חבר הכנסת אובניון. דלקת עצבית וזיכרון: תפקידם של פרוסטגלנדינים. Mol Neurobiol 2009;40:15-32.
81. Hein AM, Stutzman DL, Bland ST, Barrientos RM, Watkins LR, Rudy JW, et al. פרוסטגלנדינים נחוצים ומספיקים כדי לגרום ליקויי למידה של פחד הקשרי לאחר זריקות אינטרלוקין-1 בטא להיפוקמפוס הגבי. Neuroscience 2007;150:754-763.
82. Lee HJ, Maeng K, Dang HT, Kang GJ, Ryou C, Jung JH, et al. ההשפעה האנטי דלקתית של מתיל דיהידרו יסמונט (J2) מתווכת על ידי מסלול NF-B. J Mol Med (Berl) 2011;89: 83-90.
83. Dang HT, Lee YM, Kang GJ, Yoo ES, Hong J, Lee SM, et al. יציבות חוץ גופית ויעילות אנטי דלקתית in vivo של יסמונטים סינתטיים. Bioorg Med Chem 2012;20:4109-4116.
84. Moon JM, Thapliyal N, Hussain KK, Goyal RN, Shim YB. ביצוע חיישנים ביולוגיים אלקטרוכימיים מבוססי פולימרים עבור נוירוטרנסמיטורים: סקירה. Biosens Bioelectron 2018;102: 540-552.
85. Hasler G. פתופיזיולוגיה של דיכאון: האם יש לנו עדות מוצקה לעניין לרופאים? World Psychiatry 2010;9:155-161.
86. Adell A, Castro E, Celada P, Bortolozzi A, Pazos A, Artigas F. אסטרטגיות לייצור נוגדי דיכאון מהירים יותר. Drug Discov Today 2005;10:578-585.
87. Blokland א. אצטילכולין: מוליך עצבי ללמידה וזיכרון? Brain Res Brain Res Rev 1995;21:285-300. 88. האסלמו ME. תפקידו של אצטילכולין בלמידה ובזיכרון. Curr Opin Neurobiol 2006;16:710-715.
89. Alabi AO, Ajayi AM, Ben-Azu B, Omorobge O, Umukoro S. Methyl jasmonate משפר את החסרים המוטוריים הנגרמים על ידי רוטנון בחולדות באמצעות פעילות העצבית שלו וביטוי מוגבר של תאים אימונו-חיוביים של טירוזין הידרוקסילאז. Metab Brain Dis 2019;34:1723-1736.
90. Tabrez S, Jabir NR, Shakil S, Greig NH, Alam Q, Abuzenadah AM, et al. תקציר על תפקידו של טירוזין הידרוקסילאז במחלת פרקינסון. יעדי תרופות להפרעת עצבים במערכת העצבים המרכזית 2012; 11:395-409.
91. Johnson ME, Salvatore MF, Maiolo SA, Bobrovskaya L. Tyrosine hydroxylase כזקיף לתגובות רקמות מרכזיות והיקפיות בהתקדמות פרקינסון: עדויות ממחקרים קליניים ומודלים של רעלנים עצביים. Prog Neurobiol 2018;165-167:1-25.
92. Burnstock G. מבוא לתפקידים של איתות פורינרגי בניוון עצבי, פרוטקציה ונוירולוגית. Neuropharmacology 2016;104:4-17.
93. Eduviere AT, Umukoro S, Adeoluwa OA, Omogbiya IA, Aluko OM. מנגנונים אפשריים המעורבים בהפחתת חסרי זיכרון הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד על ידי מתיל ג'סמונט בעכברים. Neurochem Res 2016;41:3239-3249.
94. Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K, Arrighi HM. חיזוי הנטל העולמי של מחלת האלצהיימר. Alzheimer's Dement 2007;3:186-191.
95. Smith MA, Rottkamp CA, Nunomura A, Raina AK, Perry G. מתח חמצוני במחלת אלצהיימר. Biochim Biophys Acta 2000;1502:139-144.
96. Luca M, Luca A, Calandra C. תפקיד הנזק החמצוני בפתוגנזה והתקדמות של מחלת אלצהיימר ודמנציה וסקולרית. Oxid Med Cell Longev 2015;2015:504678.
97. Huang WJ, Zhang X, Chen WW. תפקידו של מתח חמצוני במחלת אלצהיימר. Biomed Rep 2016;4:519-522.
98. Weintraub MK, Bisson CM, Nouri JN, Vinson BT, Eimerbrink MJ, Kranjac D, et al. Imatinib methanesulfonate מפחית את ההיפוקמפוס עמילואיד- ומשקם את התפקוד הקוגניטיבי לאחר חשיפה חוזרת לאנדוטוקסין. Brain Behav Immun 2013;33:24-28.
99. Lee JW, Lee YK, Yuk DY, Choi DY, Ban SB, Oh KW, et al. דלקת עצבית הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד גורמת לפגיעה קוגניטיבית באמצעות שיפור יצירת בטא עמילואיד. J Neuroinflammation 2008;5:37.
100. Agostinho P, Cunha RA, Oliveira C. Neuroinflammation, עקה חמצונית ופתוגנזה של מחלת אלצהיימר. Curr Pharm Des 2010;16:2766-2778.
101. Sulzer D. מספר רב של השערות לאובדן נוירון דופמין במחלת פרקינסון. Trends Neurosci 2007;30:244-250.
102. ג'נר P, Olanow CW. הפתוגנזה של מוות תאים במחלת פרקינסון. Neurology 2006;66(10 Suppl 4):S24- S36.
103. Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG, Marin C, Kordower JH, Rodriguez M, et al. חלקים חסרים בפאזל מחלת פרקינסון. Nat Med 2010;16:653-661.
104. Lang AE, Obeso JA. אתגרים במחלת פרקינסון: שיקום מערכת הדופמין הניגרוסטריאטלית אינו מספיק. Lancet Neurol 2004;3:309-316.
105. O'Sullivan SS, Williams DR, Gallagher DA, Massey LA, Silveira-Moriyama L, Lees AJ. תסמינים לא מוטוריים כמציגים תלונות במחלת פרקינסון: מחקר קליני-פתולוגי. Mov Disord 2008;23:101-106.
106. Dhanalakshmi C, Janakiraman U, Manivasagam T, Justin Thenmozhi A, Essa MM, Kalandar A, et al. ונילין החליש ליקויים התנהגותיים, חסרים נוירוכימיים, עקה חמצונית ואפופטוזיס כנגד מודל החולדות המושרה על ידי רוטנון של מחלת פרקינסון. Neurochem Res 2016;41: 1899-1910.
Oritoke Modupe Aluko1,2,3, Joy Dubem Iroegbu2, Omamuyovwi Meashack Ijomone2,4, Solomon Umukoro3
1 מחלקה לפיזיולוגיה,
2 ה- Neuro-Lab, בית הספר לבריאות ובריאות טכנולוגיה, האוניברסיטה הפדרלית לטכנולוגיה, Akure,
3 המחלקה לפרמקולוגיה וטיפול, אוניברסיטת איבאדן, איבאדן,
4 המחלקה לאנטומיה של האדם, בית הספר לבריאות ובריאות טכנולוגיה, האוניברסיטה הפדרלית לטכנולוגיה, אקורה, ניגריה
