Locus Coeruleus ביצירת זיכרון ומחלת אלצהיימר
Mar 20, 2022
איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com
Tony James1 Bartosz Kula2 Seowon Choi2,3 Shahzad S. Khan4 Lane K. Bekar5 Nathan A. Smith1,2
1 בית הספר לרפואה ומדעי הבריאות של אוניברסיטת ג'ורג' וושינגטון, וושינגטון הבירה, ארה"ב
2 המרכז למדעי המוח, המכון הלאומי למחקר ילדים, בית החולים הלאומי לילדים, וושינגטון הבירה, ארה"ב
3 Thomas Jefferson High School for Science and Technology, אלכסנדריה, וירג'יניה, ארה"ב
4 המחלקה לביוכימיה, אוניברסיטת סטנפורד, סטנפורד, קליפורניה, ארה"ב
5 המחלקה לאנטומיה, פיזיולוגיה ופרמקולוגיה, אוניברסיטת ססקצ'ואן, ססקטון, קנדה
תַקצִיר
נוירונים של קטכולמין של הלוקוס coeruleus (LC) ב-Dorsal Pontine Tegmentum מעצבבים את כל הנוירו-ציר, עם פעולות איתות הכרוכות בוויסות הקשב, עוררות, מחזור שינה-ערות, למידה,זיכרון, חרדה, כאב, מצב רוח ומטבוליזם במוח. השחרור המשותף של נוראדרנלין (NE) ודופמין (DA) ממסופי LC בהיפוקמפוס משחק תפקיד בכל שלבי עיבוד הזיכרון בהיפוקמפוס. ויסות קטכולמינרגי זה מווסת את הקידוד, הגיבוש, השליפה וההיפוך של זיכרון מבוסס היפוקמפוס. לנוירוני LC בבעלי חיים ערים יש שני מצבי ירי ברורים: ירי טוניק (חקרני) וירי פאזי (ניצול). שני מצבי ירי אלה מפעילים השפעות מודולטוריות שונות על קוצים דנדריטים פוסט-סינפטיים. בהיפוקמפוס, מצבי הירי מווסתים פוטנציאל ארוך טווח (LTP) ודיכאון ארוך טווח, אשר מווסתים באופן דיפרנציאלי את ביטוי ה-mRNA והתעתוק של חלבונים הקשורים לפלסטיות (PRP). חלבונים אלה מסייעים בשינויים מבניים של עמודי שדרה דנדריטים, כלומר, פוטנציציה מבנית לטווח ארוך (sLTP), באמצעות התרחבות ודיכאון מבני לטווח ארוך (sLTD) באמצעות התכווצות של קוצים דנדריטים פוסט-סינפטיים. בהתחשב בתפקידו של ה-LC בכל שלבי עיבוד הזיכרון, התנוונות של 50 אחוז מאוכלוסיית הנוירונים של LC המתרחשת ב-מחלת אלצהיימר(AD) הוא היבט רלוונטי קלינית בפתולוגיה של המחלה. אובדן הוויסות הקטכולמינרגי תורם לתפקוד לקוי בזיכרוןתהליכים יחד עם תפקודים לקויים הקשורים לקשב והשלמת מטלות. התפקיד הרב-גוני של ה-LC בזיכרוןוביצוע משימות כללי והקורלציה ההדוקה של ניוון LC עם התקדמות מחלה נוירודגנרטיבית יחד מרמזים עליה כיעד לכלי הערכה קליניים חדשים.
מילות מפתח:מחלת אלצהיימר, דופמין, לוקוס coeruleus,זיכרון, נוראדרנלין
1. הקדמה
ה-locus coeruleus (LC) תואר במאה ה-18 על ידי פליקס ויק ד'אזיר כנקודה כחולה הממוקמת בפונס הגב-רוסטלי של המוח הטרי. הוא מכיל נוירונים בגודל בינוני צפופים המעצבבים את כל המוח עם תחזיות ללא מיאלין. ה-LC מספק עצביות צפופות יחסית לתלמוס והאמיגדלה, ועצבובות דל יחסית של הניאוקורטקס, ההיפוקמפוס, המוח הקטן וחוט השדרה (Levitt & Moore, 1978). עם זאת, ה-LC הוא המקור העיקרי לעינרבציות של נוראדרנלין (NE) במוח (Aston-Jones & Cohen, 2005) וכעת מובן כמספק עיוור NE ודופמינרגי (DA) מעורב בהיפוקמפוס (Duszkiewicz et al., 2019; Kempadoo et al., 2016; Smith & Greene, 2012; Takeuchi et al., 2016). ל-LC יש פונקציות מגוונות המוגדרות על ידי המגוון הרחב של מטרות נוירואנטומיות, המעורבות בהיבטים של קשב, עוררות, מחזור שינה-ערות, למידה,זיכרון, חרדה, כאב, מצב רוח ומטבוליזם אנרגטי במוח (Aston-Jones & Cohen, 2005; Benarroch, 2009; Llorca-Torralba et al., 2016; Morita et al., 2019; Redmond & Huang, 1979; Sara, 2015; Sara & Bouret, 2012; Takahashi et al., 2010; Uematsu et al., 2015). עבור סקירה זו, נתמקד באפנון LC-NE/DA של זיכרון, הכרוך בקידוד, איחוד, אחזור והיפוך של זיכרון מבוסס קמפוס היפופוטמים. אפנון זה מתקבל על ידי שחרור משותף של NE ו-DA מה-LC יחד עם העצירות הדופאמינרגית המנספלית הקלאסית מאזור הטגמנטלי הגחוני (VTA).
שחרור NE במוח מפעיל איתות ב-1-, 2-, 1 ו-2-אדרנורצפטורים. קולטנים אלו מתבטאים בצורה הטרוגנית במוח וקשורים למספר אוכלוסיות תאים. בעוד שאסטרוציטים קליפת המוח מבטאים את כל ארבעת סוגי האדרנו-צפטורים, מיקרוגליות קליפת המוח מבטאות רק 2- ו-2-אדרנו-צפטורים ונוירונים בקליפת המוח מבטאים 1, 2 ו-1- אדרנו-צפטורים (Gyoneva & Traynelis, 2013; Hertz et al. ., 2010; Liu et al., 2019; O'Donnell et al., 2012; Salgado et al., 2011). תתי-סוגי קולטנים אלו נחשבים מופעלים באופן דיפרנציאלי על ידי דפוסי ירי שונים של נוירוני LC, כך ש-adrenoceptors מגיבים למשחק הגומלין בין ירי טוניק ו-phasic, ובכך מוסיפים ממד של מורכבות לתגובות הפוסט-סינפטיות (Aston-Jones & Cohen). , 2005). דפוסי הירי הטוניים והפאזיים של נוירוני LC תורמיםזיכרוןהיווצרות על ידי השראת פוטנציאל ארוך טווח (LTP) ודיכאון ארוך טווח, שהוא תפקיד דיכוטומי בסיסי של ה-LC בוויסות הלמידה ויצירת זיכרון (Hansen & Manahan-Vaughan, 2015; Lemon et al., 2009; Nakahata & Yasuda, 2018). אפנון נוראדרנרגי זה בצורות ספציפיות של עיבוד זיכרון ההיפוקמפוס משלים על ידי איתות DA בקולטני דופמין D1/5 (Hansen, 2017; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012).
בשל התפקיד החשוב של ה-LC בכל שלבי היווצרות ואחזור הזיכרון, ניוון מתקדם של נוירוני LC ועצביות במחלת אלצהיימר(AD) עשוי להיות רלוונטי מבחינה קלינית. הקשר בין מספר תאי LC להתקדמות MCI ו-AD הודגש בתחילה על ידי Wilson et al. בשנת 2013. הם הראו שלצפיפות נוירונים מופחתת LC יש קשר עצמאי עם התקדמות שיעורי הירידה הקוגניטיבית (Wilson et al., 2013). ניתוחים אחרונים שלאחר המוות מראים אובדן של כ-30% של נוירוני LC בחולים עם פגיעה קוגניטיבית אמנזית קלה/חמורה (aMCI) בהשוואה לאנשים שלמים קוגניטיבית, ואחריו אובדן עצבי נוסף של כ-25% לאחר המרה ל-AD (Kelly et. אל., 2017). לפיכך, ישנו ניוון מהותי ומתקדם של נוירוני LC ב-AD, אשר עשוי לפגוע באיתות קטכולמין בהיפוקמפוס ואולי לשנות את הדפוסים הטוניים/פאזיים של נוירוני ה-LC השורדים. הבנה טובה יותר של ההשלכות של קלט מופחת של LC-NE/DA להיפוקמפוס עשויה לספק אסטרטגיות טיפוליות חדשות ב-AD (Kelly et al., 2017).
2 LOCUS COERULEUS-NOREPINEPHRINE/DOPAMINE שחרור בהיווצרות זיכרון
כדי לבצע את תפקידיו ביצירת זיכרון ושליפה, ה-LC מעיר שלושה אתרים ראשוניים במוח, שכולם נמצאים בקשר תפקודי עם ההיפוקמפוס: האמיגדלה הבסיסית (BLA), אזור הטגמנטלי הגחוני (VTA) וקליפת המוח הקדם-מצחית ( PFC) (איור 1). ההיפוקמפוס הוא מבנה מורכב המורכב משלושה תת-שדות עיקריים CA1, CA2 ו-CA3, כמו גם ה-Dentate Gyrus, Subicular Complex ו-Nervation path perforant from the entorhinal cortex (Schultz & Engelhardt, 2014). למטרות הנוכחיות, אנו מחשיבים את CA1, CA3, gyrus dentate וקורטקס האנטורינאלי כמרכיבים ההיפוקמפוסים העיקריים המעורבים ביצירת זיכרון. ההיפוקמפוס של החולדה מחולק גם מבחינה תפקודית בין ההיפוקמפוס הגבי, הקשור לשחזור זיכרון, לבין ההיפוקמפוס הגחוני, הקשור ללמידת הקשר (Eichenbaum, 2017; Hansen, 2017).
המעורבות של ה-BLA וההיפוקמפוס בחרדה ופחד נחקרה בהרחבה במהלך 30 השנים האחרונות (Shin & Liberzon, 2010; Tovote et al., 2015). נגעים ב-BLA או בהיפוקמפוס מעכבים היווצרות של זיכרונות מפחידים במהלך התניה, אותם ניתן לחקות על ידי עירוי של אנטגוניסטים של גלוטמט לתוך ההיפוקמפוס (McHugh et al., 2004). ההשפעה ההפוכה, הגברת תגובת הפחד, נצפית עם עירוי של אגוניסטים לקולטן גלוטמט לתוך ההיפוקמפוס או גירוי חשמלי של BLA. השימוש במעקבים רטרוגרדיים מונו-סינפטיים הוכיח שקלט BLA להיפוקמפוס הוא ישיר ומכוון ספציפית ל-CA1 הגחון (vCA1) (Felix-Ortiz et al., 2013; Yang & Wang, 2017) עם עיקר התשומות שמקורם בחלק האחורי ולא מהחלק האחורי. ה-BLA הקדמי (Yang & Wang, 2017; Yang et al., 2016).
מספר רב של ראיות מצביע על כך שמערכות נוראדרנרגיות, דופמינרגיות וכולינרגיות ב-BLA הן מאפננים חשובים של גיבוש זיכרון. עירוי תוך BLA של אגוניסטים נוראדרנרגיים, דופמינרגיים או כולינרגיים משפרים את שימור הזיכרון כאשר מיושמים לאחר אימון והם קריטיים באפנון שימור הזיכרון המושרה על ידי נוירוטרנסמיטורים אחרים (Garrido Zinn et al., 2016; Hatfield & McGaugh, 1999; Introini-Collison et al., 1996; LaLumiere et al., 2003, 2004; McGaugh, 2004; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Power et al., 2003). בתורו, עירוי של אנטגוניסטים נוראדרנרגיים או כולינרגיים מבטלת את שיפור הזיכרון המושרה על ידי DA, גלוקוקורטיקואידים או אופיואידים (Garrido Zinn et al., 2016; Introini Collison et al., 1996; McGaugh et al., 1988; I-quizCarpes & Mello , 2013; Power et al., 2000; Quirarte et al., 1997; Roozendaal et al., 1999). יש לציין כי האינטראקציה בין ה-BLA להיפוקמפוס קשורה גם לזיכרון זיהוי חברתי, אשר פגוע באופן משמעותי ב-AD (איור 1). מחקרים אחרונים מראים שהפרעה של רשת ה-BLA-היפוקמפוס לשני הכיוונים מובילה לפגיעה בהכרה החברתית באמצעות הפרעה של קולטני דופמין D1/5 ו/או -אדרנוצפטורים באזור CA1 של ההיפוקמפוס ו-BLA (Garrido Zinn et al., 2016 ). ה-BLA תורם לווסת התקשורת בין ההיפוקמפוס ל-PFC, ובכך אולי תורם למנגנוני אחסון הזיכרון. בהקשר של התניית פחד, איתות מה-BLA לגרעין המרכזי הסמוך של האמיגדלה מתקשר בסופו של דבר עם הגרעין האקומבנס בתמיכה בגיבוש זיכרון ואחזור (Lim et al., 2017).
קלט ישיר מה-LC הוא אחד המקורות העיקריים של NE ב-BLA (Chen & Sara, 2007; McCall et al., 2015, 2017). גירויים התניה וגירוי ישיר של LC או גירוי של מסופי סיבי LC המעצבבים את ה-BLA מעוררים תגובות פחד דומות במכרסמים ומביאים לירי מוגבר של עצבי BLA (McCall et al., 2015, 2017). יתרה מכך, עלייה בחרדה ובהימנעות ניכרת גם כאשר משתמשים ב-adrenoceptors/rhodopsin chimeras כדי להגביר את הירי בנוירוני BLA על ידי חיקוי הפעלת-adrenoceptor (Siuda et al., 2015). בנוסף, עירוי של אנטגוניסטים -אדרנוצפטורים ל-BLA במהלך/זמן קצר לאחר התניה או גירוי מעכב את תגובת הפחד, בעוד שלעירוי של אנטגוניסטים -אדרנוצפטורים נראה השפעה הפוכה (Garrido Zinn et al., 2016; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Roozendaal et al., 1999; Siuda et al., 2015).
מעניין לציין כי נוירוני LC לא רק מווסתים את הפעילות של BLA אלא גם מקבלים קלט הדדי מהאמיגדלה המרכזית (CeA), אשר בתורה מקבל קלט מ-BLA, מה שמציע מסלול משוב בין BLA ל-LC (McCall et al., 2017). במהלך תגובות לחץ, CeA מווסת את הפעילות הטונית של נוירוני LC-NE. פוטוסטימולציה של CeA מגבירה את הפעילות הטוניקית ב-LC, מה שמוביל להימנעות התנהגותית מוגברת במכרסמים, עד כדי קנה מידה עם הפעילות הטוניקית ב-LC. מצד שני, העיכוב של פעילות טוניק הנוירון LC-NE מפחית את החרדה. באופן מעניין, נראה שהעצבוב היורד של CeA ל-LC נובע באופן ספציפי מנירונים של הורמון משחרר קורטיקוטרופין (CRH פלוס) (McCall et al., 2017).
מחקרים קודמים מצאו כי DA מעורב בגיבוש של זיכרונות אפיזודיים, פלסטיות סינפטית ולמידה מרחבית (Huang & Kandel, 1995; Kentros et al., 2004; Muzzio et al., 2009; da Silva et al., 2012; Xing et al., 2010). במשך שנים רבות האמינו שה-VTA הוא המקור העיקרי לקלט DA בהיפוקמפוס (Bethus et al., 2010; Lisman & Grace, 2005). עם זאת, במהלך העשור האחרון, תפיסה זו אותגרה על ידי הגילוי כי התרומות של תשומות VTA DA משתנות מאוד בין אזורי ההיפוקמפוס. בעוד שההיפוקמפוס הגחוני מקבל שפע של תחזיות VTA, ההיפוקמפוס הגבי מעורער בדלילות, ורק 10% מההקרנות הן דופמינרגיות (Gasbarri et al., 1994, 1997). קלט VTA DA נמוך זה לא יכול להיות אחראי בלעדי להשפעה החזקה של DA בהיפוקמפוס הגבי, מה שמרמז על מעורבות של תשומות DA הנובעות ממקורות שונים. בהתחשב בכך ש-DA הוא המבשר המיידי של סינתזת NE וש-DA בסינפסות ההיפוקמפוס מוסר באמצעות טרנספורטר NE של ממברנת הפלזמה (Borgkvist et al., 2012; Guiard et al., 2008; Moron et al., 2002), יש סיבה להניח שיש שחרור משותף של NE/DA ממסופי LC. ואכן, הפעלה חשמלית ו/או תרופתית של LC מגבירה את רמות ה-DA בהיפוקמפוס ומשפרת את ההעברה הסינפטית (Devoto & Flore, 2006; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012). בנוסף, הנוק-אאוט הסלקטיבי של טירוזין הידרוקסילאז (האנזים המגביל את הקצב במסלול הסינתזה של DA/NE) ב-LC, אך לא בנוירוני VTA, מעכב את השיפור בהעברה הסינפטית (Smith & Greene, 2012). עם זאת, ממצאים אלה אינם דוחים את המעורבות של VTA ביצירת זיכרון ההיפוקמפוס. למרות שה-VTA אכן מקרין קלט דופמינרגי לאזור CA2 של ההיפוקמפוס, ה-VTA עצמו אינו המקור העיקרי לקלט DA עבור אזורים בהיפוקמפוס המעורבים ביצירת זיכרון כמו ה-Dentate Gyrus (Duszkiewicz et al., 2019; Takeuchi et al., 2016 ).
מחקרים אחרונים מצביעים על כך ש-NE/DA המשוחרר בשיתוף מעורב ביצירת זיכרון על ידי שליטה בתעתיק ובתרגום של חלבונים הקשורים לפלסטיות (PRPs), שהם גורמי מפתח ביצירת עמוד השדרה. LTP/LTD מתמשך בעמודי שדרה פוסט-סינפטיים מעודד יצירת זיכרון באמצעות פיתוח תגים סינפטיים, שהם סמנים היפותטיים של השינויים המבניים שבבסיס הלמידה (Frey & Morris, 1997, 1998). היווצרות תג סינפטי נחשבת יזומה על ידי פוטנציציה קצרת טווח בעמוד השדרה הפוסט-סינפטי, אשר מייצרת סמן מולקולרי הפועל כעוגן על עמוד השדרה למשוך מוצרי גנים סומטיים המאפשרים אחסון וגיבוש של זיכרונות (Rogerson et al., 2014) ). בעוד שעצבוב DA של המוח האמצעי מה-VTA עשוי לתרום ליצירת תגים, מחקרי מעקב רטרוגרדיים מרמזים על התשומות הקטכולמינרגיות מה-LC כאחראיות יותר באופן מובהק (Takeuchi et al., 2016). מחברי המחקר הגיעו למסקנה שאיתות LC מגביר את ה-LTP באמצעות שחרור משותף של DA הפועל על קולטני D1/5 כדי לשפר את היווצרות הזיכרון ההיפוקמפי ולמידה מרחבית (Kempadoo et al., 2016; Takeuchi et al., 2016). מודל זה יציע ששחרור משותף של NE ו-DA ממסופי LC בהיפוקמפוס הגבי משפר את איחוד הזיכרון על ידי הגברת LTP כדי לקדם יצירת זיכרון מרחבי. איתות ה-DA המתכנס מ-VTA ישחק תפקיד תומך במנגנון זה. לעומת זאת, איתות הקטכולמין שמקורו ב-LC מסדיר את יחסי הגומלין של LTP/ LTD המובילים לסינתזת PRP ויצירת עמוד השדרה כדי לגבש זיכרון אפיזודי של ההיפוקמפוס והזיכרון המרחבי (Hansen, 2017; Kempadoo et al., 2016; Nakahata & Yasuda, 2018; et al., 2016).
ה-PFC הוא מרכיב קריטי נוסף ברשת ההיפוקמפוס המקודדת ומחזירה זיכרון. תחזיות מה-PFC מווסתות את פעילות ההיפוקמפוס דרך הקורטקס האנטורינאלי באונה הטמפורלית המדיאלית. התיאוריה הנוכחית גורסת שה-PFC של המכרסם מקבל מידע הקשרי הרלוונטי ללמידה מההיפוקמפוס הגחוני ושולט בשליפת זיכרון באמצעות תחזיות חזרה להיפוקמפוס הגבי (Eichenbaum, 2017). במודל זה, ההקרנות המשולבות של LC ו-VTA קטכולמין ל-PFC מסייעות בוויסות יצירת זיכרון על ידי איחוד תקשורת הדדית בין ה-PFC להיפוקמפוס. יישום של אנטגוניסט לקולטן D1/5 בהיפוקמפוס הגבי או ב-PFC המדיאלי הביא לפגיעה בזיכרון זיהוי האובייקט (De Bundel et al., 2013). על פי התרחיש, שני אזורי המוח חייבים להשתתף באחזור זיכרון מוצלח, אשר מתאפשרת על ידי שחרור משותף תיאורטי של NE ו-DA והכוונה מתואמת של קולטני D1/5 ב-PFC ובהיפוקמפוס (Hansen, 2017; Hansen & Manahan-Vaughan, 2014; Smith & Greene, 2012).
מממצאים אלה, ניכר כי ה-BLA, VTA וה-PFC ממלאים יחד תפקידים מכריעים בתמיכה בעיבוד LC-NE/DA ואחזור זיכרון בהיפוקמפוס (איור 1). שחרור משותף של הקטכולאמינים ב-CA1 וב-DG עוזר לווסת אפנון נקודת קבע של איזון ה-LTP/LTD, תופעה ידועה כ-metaplasticity. בתהליך זה, השחרור המשותף של NE ו-DA מתאים את סף ההפעלה כדי לגרום ל-LTP או LTD, ובכך מעדיף שינוי פלסטי כזה או אחר על היעד הפוסט-סינפטי (Hansen, 2017; Maity et al., 2016; Nakahata & Yasuda, 2018). תחול ראשוני זה מאפשר LTP או LTD מתמשך או מדוכא ביעד הפוסט-סינפטי על ידי הגברת הסחר של ביטוי PRP והתחלה, איחוד ושליפה של צורות שונות של זיכרון ההיפוקמפוס. שחרור משותף זה של קטכולמין גם מקל על יצירת איזון בין LTP/LTD בכל שלושת אזורי ההיפוקמפוס שהוזכרו לעיל: CA1, CA3 ו-DG. בנוסף להשפעות על איזון ה-LTP/LTD, שחרור NE בהיפוקמפוס מקל על גלים חדים ואדוות (SWR) ב-CA1 ו-CA3, שהם דפוסי תנודה שתוארו לראשונה בהקלטות EEG שנעשו במהלך חוסר תנועה ושינה. SWRs אלה נחשבים כמסייעים בגיבוש זיכרון ההיפוקמפוס (Ul Haq et al., 2016). ירידה ב-SWR באזור CA3 קשורה לשינה או לחוסר תנועה, ואילו עליות באזורי CA1 ו-CA3 קשורות לגיבוש זיכרון משופר (Buzsaki, 2015; Ul Haq et al., 2016). כמו כן, מחקרים אחרונים הדגישו את התפקיד של SWR במעגל CA3-DG. במודל זה, SWR ב-CA3 אחראי על קידוד, אחסון ושליפה של זיכרון, בעוד שה-DG מסייע בהפרדת הדפוס של קלט מקליפת המוח האנטורינאלית (Hansen, 2017; Nakahata & Yasuda, 2018; Senzai, 2019).
3 פעילות פאזית וטוניקית של נוירונים LC ביצירת זיכרון
מחקרים אלקטרופיזיולוגיים של דפוסי הירי של נוירוני LC חשפו שני אופני פעילות נפרדים, אשר מוגדרים כירי טוניק ופזי. המשמעות הפיזיולוגית של שני אופני ירי אלו תוארה בעיקר בהקשר ההתנהגותי של אופטימיזציה בביצועים, תשומת לב ועוררות בקבלת החלטות (Aston-Jones & Cohen, 2005). ישנה חשיבות רבה להבין כיצד היבטים אלה של התנהגות מווסתים כפונקציה של דפוסי ירי של נוירוני LC. יש לציין ששני מצבי הפעילות הללו של ה-LC אינם סותרים זה את זה בהשגת משימה נתונה. במקום זאת, איזון תפקודי בין מצבים מתואר בצורה הטובה ביותר במודל היחסים של ירקס-דודסון (איור 2), שבו לפעילות טוניק יש שתי תוצאות עיקריות: ירי טוניק גבוה המוביל להתנהגות הסחת דעת (חקרנית) בחולדות, או ירי טוניק נמוך או נעדר ב קשר עם פעילויות לא קשובות שאינן ערניות כגון שינה (Aston-Jones & Bloom, 1981; Aston Jones et al., 1999; Berridge & Waterhouse, 2003). במודל זה, הירי הפאזי של נוירוני LC-NE קשור לעירנות ולעוררות התנהגותית המובילה לעיסוק במשימה. עם זאת, דפוס הירי הפאזי אינו שולט לאחר השלמת משימה מוצלחת (איור 2). זה מצביע על כך שיש איזון בין קצב הירי החציוני של טוניק ותדירות ספייק בירי פאזי, מה שתורם להשלמה מוצלחת של המשימה ההתנהגותית הנוכחית. משימה כזו יכולה להיקרא התנהגות חקרנית שבה הנבדק מנצל מצב מוגבר של קשב יחד עם למידה וזיכרון מופעלים כדי להשלים משימה בהצלחה. במודל זה, המרווחים של פעילות פאזית גבוהה יותר עוזרים לסנן גירויים מסיחים ובכך לשמור על ביצועי משימות משופרים, בעוד שהמרווחים של פעילות טוניק נמוכה יותר תומכים בגישות התנהגותיות חלופיות להשגת המטרה (Rajkowski et al., 2004). החלפה בין שני מצבי הפעילות העצבית של ה-LC מאפשרת התנתקות מתהליכים ספציפיים למשימה. משמעות הדבר היא שההתנהגות הקשורה למשחק הגומלין של ירי טוניק ופזי תורמת לתהליכי קבלת החלטות ואחראית למיפוי גירויים רלוונטיים למשימה לתגובה מתאימה, הכוללת בעיקר פעילות מוטורית מכוונת מטרה (Aston-Jones & Cohen, 2005) ). הבחירה והביצוע של פעילות מוטורית משמשים גם לספק מידע לגבי התהליך הפנימי הרלוונטי, שכן בחירת התגובה המתאימה מוכתבת במידה רבה על ידי אחזור זיכרון. מודל זה של פונקציית LC פותח עוד על ידי הקצאת הגדרה מעודנת של אופטימיזציה של ביצוע המשימות, שבה קבוצה של תהליכי החלטה הכוללים תפיסה, זיכרון, הערכה, ולבסוף, הפעולה מתוארת (Gold & Shadlen, 2000; Hanes & Schall , 1996; Schall & Thompson, 1999; Shadlen & Newsome, 2001). למרות שזיכרון הוא תהליך רב-גורמי, המודל של ירקס-דודסון מספק מסגרת להסקת ליקויים פוטנציאליים באחזור זיכרון על ידי ציון תוצאות בלתי צפויות של פעילות מוטורית (איור 2.).
מודל מושגי זה מגולם בתיאוריית הרווח האדפטיבי, אשר קושרת באופן מהותי שתי צורות של זיכרון, שכן התיאוריה מבוססת על אחסון מידע בזיכרון לטווח ארוך ושליפה לאחר מכן. במחקרים שמטרתם להבין את ההיבט הזה של פעילות LC, חולדות אומנו במשך מספר שבועות במערך של משימות קשורות. לאחר השגת הקריטריון, החולדות טופלו ממש לפני בדיקת שימור זיכרון עם 2-אנטגוניסט האדרנורצפטורים idazoxan, שהגביר את הירי והגביר את האיתות בקולטנים פוסט-סינפטיים של נוירוני LC עקב חסימת קולטן אוטומטי (Sara & Devauges, 1989 ). הטיפול ב-idazoxan הוביל לפחות שגיאות בביצוע המשימות בהשוואה לעכברים שלא טופלו. הכותבים הגיעו למסקנה שפעילות פאזית LC משופרת הקלה על התוצאה של עיבוד החלטות מונחה זיכרון. מסקנה זו נתמכת על ידי מחקרים אחרים המראים כי מניפולציה של תפקוד LC-NE משפיעה על זיכרון העבודה, כך שטיפול באגוניסטים של 2-אדרנוצפטורים כמו קלונידין או גואנפאצין הקל על ביצועי זיכרון העבודה בקופים מבוגרים (Avery et al., 2000; Mao et al., 1999; Rama et al., 1996; Ramos et al., 2006). עם זאת, מכיוון שקשה יותר לכמת אינטראקציות מולקולריות אלו, נותר צורך לנתק את האינטראקציות בין איתות LC פאזי וטוני בהיווצרות זיכרון ובשליפה. במחקרים שצוטטו לעיל, האדרנוצפטור 2-היה היעד התרופתי היחיד, אך מחלקות אחרות של אדרנוצפטורים בהיפוקמפוס עשויות לתווך גם השפעות של פעילות LC על היווצרות, איחוד ושליפה של זיכרונות (Gao et al., 2016 O'Dell et al., 2015). מחקרים נוספים המכוונים ל-1- או -אדרנוצפטורים המעוררים עשויים להבהיר את התפקיד של NE ביצירת זיכרון, כמו גם מחקרים שחקרו אינטראקציות עם קולטני דופמין D1/5 ביצירת זיכרון ושליפה (Hansen, 2017).
4 בע"מ ותקנת LTP בעמודי שדרה סינפטיים עצביים
ירי של נוירוני LC ממלא תפקיד מפתח בפלסטיות סינפטית ארוכת טווח על ידי שיפור ה-LTP במכרסמים, אלא גם על ידי הקלה על LTD כמנגנון תאי של אחסון זיכרון (Matsuzaki et al., 2004; Zhou et al., 2004). במודל פשטני בהכרח, LTP מתווך היווצרות וגיבוש זיכרון משופרים על ידי גירוי LTP מבני ראשוני (sLTP) כדי ליזום היווצרות של PRPs (איור 3). עם זאת, LTP מתמשך מפעיל את היווצרות עמוד השדרה באמצעות ביטול כלוב של גלוטמט, מה שמוביל לשינויים בתעתוק mRNA ותרגום חלבונים בעמוד השדרה הפוסט-סינפטי ובסופו של דבר מווסת את שלב ההתרחבות והייצוב של התפתחות עמוד השדרה (Harvey et al., 2008; Nakahata & Yasuda, 2018). מחקרים סלולריים ומולקולריים מצביעים על כך ש-LTP מתמשך מגביר את שחרור הסידן הבין-תאי, מה שמוביל להפעלה של אלמנטים בתגובת סידן במורד הזרם (איור 3). העיקרי מבין אלה הוא חלבון קינאז II תלוי Ca2 plus /calmodu lin (CaMKII), שהוא חלבון קינאז ספציפי לסרין/תרונין האחראי להפעלת מספר גורמים קריטיים בהגדלת עמוד השדרה שממשיכים להתכווצות בגודל עמוד השדרה הידוע בשם ייצוב (Chang et al., 2017; Lee et al., 2009; Nakahata & Yasuda, 2018). במפל האיתות Ca2 פלוס זה, Rac1, Cdc42, RhoA ו-Ras הם כולם מווסתים מרכזיים בין שני השלבים של הגדלה וייצוב עמוד השדרה העוקבים אחר ה-LTP הראשוני (איור 3). בעוד ש-Rac1 ו-RhoA הם חיוניים בשלב ההתרחבות הראשוני, Rac1, Cdc42 ו-Ras ממלאים תפקידים מרכזיים בייצוב mRNA וחלבונים הקשורים לשלב הייצוב (איור 3). מחקרים נוספים מראים שהלוקליזציה הסלולרית של CaMKII במהלך sLTP חולף ראשוני משפיעה על התוצאה של התקף עוקב של sLTP מתמשך (Bosch et al., 2014; Hedrick et al., 2016; Murakoshi et al., 2011).
5 אובדן פעילות LC בפיתוח מחלת אלצהיימר
אחד המאפיינים העיקריים של פתולוגיית AD הוא ניוון מתקדם של נוירוני LC (איור 4). השכיחות של סבכים נוירו-פיברילריים, המורכבים מהחלבון טאו הקשור למיקרוטובולה, היא הסמן הפתולוגי הטוב ביותר להתקדמות AD במוח. בעוד שחלבוני טאו אנדוגניים ממוקמים בדרך כלל לאקסונים עצביים, בשלבים המוקדמים ביותר של AD, טאו מזרחן יתר מזוהה בסומטה ובדנדריטים לפני היווצרות סבך נוירופיברילרי ואובדן עצבי. ואכן, מחקר היסטולוגי מקיף של למעלה מ-2,300 מוחות בני שנה עד 100 שנים חשף את הדינמיקה הזמנית של שינויים פתולוגיים הקשורים ל-AD בחלבוני טאו (Braak et al., 2011). המטרה העיקרית של מחקר זה הייתה לזהות את השינויים המוקדמים ביותר בזרחון חריג של טאו בסרינים 202 ו-205 באמצעות הנוגדן AT8. הממצאים זיהו נוירוני LC כאוכלוסיית התאים המציגה את ההופעה המוקדמת ביותר של אימונראקטיביות עבור AT8, לפני הופעתה באזורים בעלי טאו חיוביים קלאסיים כגון קליפת המוח האנטורינאלית (Braak et al., 2011). חשוב לציין, מחקר זה והשכיחות של עדויות ניסיוניות ממקורות אחרים הראו שפתולוגיית טאו מתפשטת בכל המוח באמצעות מנגנון "דמוי פריון". נתוני החתך מצביעים על כך שזריעה מקומית של אגרגטים טאו מובילה להעברה לאזורי מוח סמוכים, שבהם מיני הטאו הפתולוגיים מתפקדים כתבנית לצבירה של טאו בנוירונים בריאים בעבר.
כדי לקבוע את הקשר של זרחון טאו להשערת הפריון, בוצע מחקר המשך לבדיקת יכולת זריעה של טאו ב-LC (Kaufman et al., 2018). במחקר זה, זריעת טאו גוררת אחריה טאואופתיה בקליפת המוח הטרנס-אנטורינאלית והאנטורינאלית, בעוד שכושר זריעה לא זוהה בתוך ה-LC עד לשלבים מאוחרים יותר של AD. לפיכך, עבודה נוספת הכוללת שימוש במערך רחב יותר של נוגדני פוספו-טאו, כמו גם מולקולות טאו פוספו-נול ופוספו-מימטיות, עשויות לעזור להפריד בין זרחון טאו ב-LC לבין יכולת זריעה של טאו. במחקר אחד שלאחר המוות, לקבוצה של (n=10) חולים עם פגיעה קוגניטיבית קלה (aMCI) הייתה אובדן של 30 אחוזים של נוירונים LC-NE בהשוואה לקבוצת ביקורת רגילה תואמת גיל (NCIS), ועוד. ירידה של 25 אחוז נראתה בקבוצה שמתה עם AD (Kelly et al., 2017). לפיכך, השלב הסופי של AD כלל אובדן של ~55 אחוזים של נוירוני LC בהשוואה לבקרות תואמות גיל (איור 4). ניתוח נוסף הראה כי ציוני מבחנים קוגניטיביים בתתי הקבוצות ללא הפרעה קוגניטיבית (NCI) ואלו עם aMCI הראו מתאם מובהק (r ~ 0.5) עם ספירת נוירוני LC לאחר המוות. בין הציונים הקליניים השונים, לציון הקוגניטיבי הגלובלי (GCS), הזיכרון האפיזודי, זיכרון העבודה והיכולת החזותית-מרחבית, כולם היו בעלי קורלציות מובהקות עם ספירת LC (p < .05).="" יש="" לציין="" כי="" לא="" היו="" מתאמים="" מובהקים="" עם="" ציון="" הבחינה="" המיני-מנטלית,="" הזיכרון="" הסמנטי="" והמהירות="" התפיסתית="" בבדיקות="" הקליניות="" האחרות.="" ניתוח="" של="" תעתיקי="" mrna="" בשלוש="" קבוצות="" הדגימות="" שלאחר="" המוות="" הראה="" ביטוי="" מופחת="" של="" גנים="" המעורבים="" בנשימה="" מיטוכונדריה="" ובהומאוסטזיס="" חיזור.="" המחברים="" גם="" ראו="" עלייה="" בצפיפות="" הפלאקים="" הנויריטיים="" וחוסר="" ויסות="" של="" הפלסטיות="" המבנית="" עם="" התקדמות="" המחלה="" ב-lc="" של="" דגימות="" רקמות="" ad="" לאחר="" המוות="" עם="" התקדמות="" המחלה="" הגוברת="" (kelly="" et="" al.,="">
מחקר מכרסמים תומך במשמעות התפקודית של ה-LC להופעת פתולוגיה של טאו, וחסרים התנהגותיים דמויי AD התגלו לאחרונה גם במודלים של מכרסמים הכוללים את ה-LC. במחקר אחד, חולדות TgF344 (המכילות את המוטציות השוודיות ב-Amyloid Precursor Protein ו-Δ exon 9 מוטציות ב-Presenilin 1) הציגו פתולוגיה של טאו ב-LC לפני התפתחות טאו מזורחן יתר בקליפת המוח האנטורינאלית או בהיפוקמפוס (Rorabaugh et al. ., 2017). באותו מחקר, למידה מרחבית נפגעה בחולדות TgF344, והפעלת LC באמצעות DREADDs הספיקה כדי לשחזר למידת היפוך. במחקר אחר, התפקיד של טאו בשינויים קוגניטיביים נבדק על ידי התמרה ל-LC של חולדות TH-Cre, צורה פסאודו-פוספורילית של הגן הטאו האנושי (Ghosh et al., 2019). חולדות מהונדסות גנטית אלו נבדקו על יכולתן להבחין בריחות. כצפוי, הזרקת טאו ספציפית לחולדות בגילאי 14-16-חודש הביאה לחסרים בהבחנה בריח כ-5-6 חודשים מאוחר יותר, ובכך מחקה את האנוסמיה של AD. בסך הכל, מחקרים אחרונים על מכרסמים אלה תומכים בתצפיות המוקדמות שנעשו על ידי Braak ועמיתיו ומדגישים את החשיבות של פתולוגיה מוקדמת בהתקדמות מחלת LC עד AD.
בנוסף לאובדן האיתות והתפקוד הנוירולוגי הנורמלי, עדויות מצטברות מתארות את ההשפעה האימונולוגית של אובדן NE ב-CNS. לפיכך, נתונים עדכניים הוכיחו כי ניוון NE גורם לנסיגה של תהליכים מיקרוגליאליים במצב המנוחה וההפעלה שלהם באמצעות איתות לקוי ב-2- ו-2-אדרנוצפטורים (Gyoneva & Traynelis, 2013; Liu et al., 2019 ). האובדן הניווני של הנוירוטרנסמיטר הזה ב-CNS מוביל לתפקוד לקוי של מיקרוגליה ולהגברת דלקת עצבית. במודלים של עכברים, הוכח ש-NE אחראי לדיכוי שעתוק פרו-דלקתי, ייצור ציטוקינים וכימוקינים במיקרוגליה (Heneka et al., 2010). מחקר זה הראה גם שהירידה בריכוז ה-NE במוח מובילה לתנועתיות מופחתת של מיקרוגליה לאתרים של פלאק עמילואיד ולהופעת פגוציטוזיס פעילה, אפילו להשפעות על גיזום סינפטי. בנוסף, מחקר אחד על הפעלת מיקרוגליה על ידי ליפופוליסכריד הראה מוות המושרה על ידי NOS2 של נוירונים בקליפת המוח של חולדה בתרבות (Madrigal et al., 2005). אפופטוזיס זה נגרם על ידי ייצור יתר של IL-1 ו-IL-1b, שהם ציטוקינים פרו-דלקתיים מפתח. באותו מחקר, היישום של NE הפחית את ייצור הציטוקינים, והחל חילוץ של הנוירונים בקליפת המוח (Madrigal et al., 2005). מעניין לציין, שינויים נלווים בתאי גליה GFAP plus ו-Iba1 plus נצפו ב-LC של 16-חולדות מדגם TgF344 AD בנות חודש, ועירוי של פסאודו-פוספו-טאו אנושי ל-LC הביא להצטברות של טאו אנושי. לנוירונים בקליפת המוח ומיקרוגליה (Ghosh et al., 2019; Rorabaugh et al., 2017). במקביל לתוצאות הניסוי הללו, דגימות אנושיות לאחר המוות מצביעות על כך שדלקת עצבית מתמשכת ומתקדמת מתרחשת במהלך מחלת AD, והיקף הדלקת העצבית הזו היא גורם מכריע לתמותה מוגברת (Hoogendijk et al., 1995; Sarlus & Heneka, 2017).
6 דיון
העצירות LC-NE/DA מעורבת בכל השלבים של יצירת זיכרון מבוססי היפוקמפוס, איחוד ושליפה, וניוון LC ב-AD הוא סמן מוקדם וגורם מפתח בהתקדמות המחלה ובתסמינים קוגניטיביים. למעורבות של ניוון LC עשויה להיות השלכות על התערבויות טיפוליות חדשות. פתולוגיה של LC היא ממצא בולט בניתוח שלאחר המוות של חולי AD (Adolfsson et al., 1979; Feinstein et al., 2016; Gannon et al., 2015; Szot et al., 2009). אכן, קיימת ניוון מסוים של LC בשלבים המוקדמים של המחלה, מה שעשוי להיות גורם תורם לליקויים קוגניטיביים (Gannon et al., 2015; Gannon & Wang, 2019; Grudzien et al., 2007; Ross et al., 2019). הופיעו קשרים ברורים בין אובדן נוירוני LC-NE לבין הביטויים הקליניים לפני המוות של ליקויים נוירולוגיים בחולי AD, ובכך מצביע על ניוון LC כסמן ביולוגי להתקדמות המחלה. ואכן, מחקרי PET עם הליגנד הנוראדרנלין טרנספורטר (S,S)-[18F] FMeNER-D2 מראים ירידה ברורה בצפיפות הקישור ב-LC ובתלמוס, שהוא האזור הטרמינל הצפוף ביותר (Gulyas et al., 2010).
מאחר ש-AD מתבטא במספר תסמינים שלא תמיד ניתן להבחין בקלות מאלה של צורות אחרות של דמנציה, שיפור הדיוק של האבחון המוקדם יאפשר טיפול מתאים בחולה. בדיקות נוירופסיכיאטריות או קוגניטיביות המבוססות על הבנה של התרומה של LC NE/DA בתהליכי זיכרון בהיפוקמפוס עשויות לסייע באיתור פגמים ב-LC. נכון לעכשיו, בדיקה קלינית לגילוי חשד ל-AD מעריכה היבטים מרובים של זיכרון, שימור, מצב רוח, תפקוד מוטורי וחוסר תפקוד קוגניטיבי. עם זאת, אנו מציינים את הקשר לכאורה בין פגיעה באיתות NE לבין היבטים התנהגותיים של הפרעת קשב וריכוז (ADHD), שעלולים לחפוף לשינויים קוגניטיביים ב-AD. זה מרמז כי בדיקות קוגניטיביות שנלקחו מספרות ADHD עשויות להקל על אבחון מוקדם של AD. בתחומים אחרים, ההיקף האישי של אובדן NE עשוי לתרום להיבטים התנהגותיים ספציפיים של AD (Herrmann et al., 2004). התחשבות במרכיב הנוראדרנרגי בהיבטים של התמונה הקלינית והפתופיזיולוגית של AD עשויה להתברר כמכרעת בתכנון התערבויות עתידיות, שסביר יותר שיהיו יעילות עם יעילות כאשר מיושמות מוקדם בהתקדמות המחלה.
