פורסמו תוצאות מחקר מרכזיות על המנגנון של Tatacept בטיפול בנפרופתיה IgA
Apr 23, 2024
IgA nephropathy (IgAN) היא אחת המחלות הגלומרולריות הראשוניות השכיחות ביותר בסין ואחת הגורמים החשובים למחלת כליות סופנית (ESRD) [1]. ההנחיות לניהול מחלות גלומרולריות שפורסמו על ידי KDIGO בשנת 2021 הצביעו על כך שקיים כיום חוסר בתרופות טיפוליות ספציפיות עבור IgAN, וההורמונים הקיימים ומדכאים חיסוניים מסורתיים לא ענו במלואם על הצרכים לטיפול [2]. לאור זאת, בהתבסס על הפתוגנזה של IgAN, חשוב במיוחד לפתח תרופות טיפוליות ממוקדות לשליטה יעילה במחלה זו.
מחקרים מצאו כי התכונה הפתולוגית העיקרית של IgAN היא שקיעת IgA באזור המזנגיאלי, שבו רמת ה-IgA1 חסר גלקטוז הליבה (Gd-IgA1) היא פרופורציונלית לחומרת הנזק הפתולוגי [3]. ביניהם, שני ציטוקינים מרכזיים בתהליך התפשטות והתמיינות של תאי B - B Lymphocyte stimulating factor (BLyS) וליגנד מעורר התפשטות (APRIL), יכולים להשתתף בשגשוג ובהתמיינות של תאי B לא תקינים, לקדם את Gd-IgA1 ושלו. ייצור נוגדנים[4,5]. כסוכן ביולוגי דו-מטרה, Tatacept יכול למקד בו-זמנית ל-APRIL ו-BLyS, לעכב שגשוג והתפתחות של תאי B ולהפחית את הייצור של Gd-IgA1 [6]. מחקרים קודמים בשלב II הראו כי Tatacept יכול להפחית את הייצור של Gd-IgA1 וקומפלקסים חיסוניים, להפחית ביעילות פרוטאינוריה בחולי IgAN ולהפחית את הסיכון להתקדמות המחלה [7].
על מנת לחשוף עוד יותר את מנגנון הפעולה של Tatacept בטיפול ב-IgAN, פרופסור ג'אנג הונג וצוותו מהמחלקה לנפרולוגיה, בית החולים הראשון של אוניברסיטת פקין ערכו מחקר נוסף. תוצאות המחקר פורסמו ב-"Kidney International Reports" (IF{{0}}.0) בינואר 2024 [8]. מאמר זה נועד לתאר מחקר זה בפירוט ולפרש את מסקנותיו.
רקע מחקר ועיצוב מחקר
מחקר השלב השני של tatasercept בטיפול ב-IgAN היה ניסוי קליני אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו. למרות שהנבדקים שגויסו קיבלו טיפול תומך אופטימלי במשך 3 חודשים, רמת החלבון בשתן של 24-שעות עדיין הייתה גדולה או שווה ל-0.75g/d. לפי היחס של 1:1:1, נבדקים שעמדו בקריטריונים חולקו אקראית לקבוצת הפלצבו, קבוצת ה-tatascept 160 מ"ג וקבוצת ה-tatascept 240 מ"ג. נקודת הסיום העיקרית של המחקר היא להעריך את השינוי ברמות החלבון בשתן 24-בשעה מההתחלה לאחר 24 שבועות של טיפול תרופתי.
מחקר זה ניתח דגימות פלזמה מ-24 נבדקים (8 חולים בקבוצת הפלצבו, 9 חולים בקבוצת tatasercept 160 מ"ג ו-7 חולים בקבוצת tatasercept 240 מ"ג). מדדנו קומפלקסים חיסוניים Gd-IgA1, IgA, C3a, C5a ו-sC5b-9 לפני הטיפול (בסיסי) ובשבועות 4, 12 ו-24 לאחר הטיפול באמצעות בדיקת אנזימים מקושרת אימונוסורבנט (ELISA). רמת s. בנוסף, מחקר זה גם חקר את הקשר בין שינויים בסמנים אלה והפחתת פרוטאינוריה כדי לחשוף את מנגנון הפעולה וההשפעה הטיפולית של טטאסרפט.
תוצאת מחקר
במחקר זה, שיעור הנשים בקבוצת tatasercept 160 מ"ג היה 71.4%, הגיל הממוצע היה 38.1 שנים, וערך החלבון החציוני בשתן היה 1.71 (1.15-1.96) גרם /ד. שיעור הנשים בקבוצת Tatacept 240 מ"ג היה 66.7%, הגיל הממוצע היה 40.0 שנים, והחציון של חלבון השתן היה 1.26 (1.05-1.53) גרם ליום. שיעור הנשים בקבוצת הפלצבו היה 37.5%, הגיל הממוצע היה 35.8 שנים, והחציון של חלבון השתן היה 1.78 (1.37-1.97) גרם ליום.
Tatacept
שפר באופן משמעותי את רמות סמן הביולוגי של IgAN ומעכב את התרחשות והתפתחות המחלה מהמקור
רמות Gd-IgA1
לאחר 24 שבועות של טיפול ב-tatasercept, רמות Gd-IgA1 בקבוצת ה-240 מ"ג ירדו ב-50.4% מהבסיס, בעוד שהירידה בקבוצת ה-160 מ"ג הייתה 43.9%.
רמות מורכבות החיסון PolyIgA
לאחר 24 שבועות של טיפול ב-Tatacept, רמות קומפלקס החיסון polyIgA ירדו ב-67.2% בקבוצת ה-240 מ"ג וב-41.3% בקבוצת ה-160 מ"ג.
כסמן מולקולרי ספציפי של IgAN בסרום, זיהוי קומפלקסים של מערכת החיסון polyIgA משמש להערכת הפעילות החיסונית של IgAN, מתן אזהרה מוקדמת, סיוע באבחון וניהול כל מחזור החיים של החולים. ניטור אינדיקטור זה יכול לעזור להשיג הבנה מעמיקה יותר של המנגנון הפתולוגי של IgAN ולספק טיפול מדויק יותר לחולים [9].
רמות קומפלקס חיסוני IgG-IgA
לאחר 24 שבועות של טיפול ב-Tatacept, רמות הקומפלקס החיסוני של IgG-IgA ירדו ב-42.7% בקבוצת ה-240 מ"ג וב-31.7% בקבוצת ה-160 מ"ג.
רמות Gd-IgA1/IgA
במהלך 24 שבועות של טיפול ב-tatasercept, רמות Gd-IgA1/IgA נותרו יציבות, מה שמצביע על כך של-tatasercept יש השפעה מעכבת על סוגים שונים של IgA.
רמת משלים
רמות מחזוריות של המשלים C3a, C5a ו-sC5b-9 לא השתנו באופן משמעותי במהלך הטיפול.
Tatacept
זה יכול למעשה לעכב את התקדמות המחלה וקשור באופן משמעותי לשינויים בסמנים ביולוגיים בסרום וברמות החלבון בשתן.
ירידה ברמות המטופלים בפלסמה של מתחמי מערכת החיסון IgA, Gd-IgA1, polyIgA ו-IgG-IgA מתחילת המחקר ועד כל ביקור מעקב היו קשורים באופן משמעותי לשינויים בפרוטאינוריה לאורך תקופת המעקב. ראוי לציין כי בקבוצת המינונים הגבוהים של tatasercept, הפחתת מתחמי החיסון polyIgA ו-IgG-IgA הייתה משמעותית במיוחד ותואמת את מגמת הירידה של פרוטאינוריה, בעוד שרמות ה-IgA הכולל וה-Gd-IgA1 לא היו. מראה את אותה מגמת ירידה.
תופעה זו מצביעה על כך של-tatacept יש השפעה משמעותית בהפחתת מתחמי החיסון polyIgA ו-IgG-IgA. לעומת זאת, רמות ה-IgA וה-Gd-IgA1 הכוללות עשויות להגיב פחות להתקדמות המחלה, או שהירידה שלהן עשויה להופיע רק בהמשך תהליך המחלה. משמעות הדבר היא שבאמצעות תשומת לב רבה לרמות polyIgA ו-IgG-IgA, רופאים יכולים להעריך בצורה מדויקת יותר את היעילות של tetacept ולהתאים את תוכניות הטיפול בזמן כדי למקסם את תוצאות המטופל.
מסקנות מחקר ודיון
מחקר זה חקר שינויים ברמות הסמנים הביולוגיים במחזור במהלך הטיפול ב-tatasercept. התוצאות הראו כי tatasercept יכול להפחית את הרמות של קומפלקסים חיסוניים Gd-IgA1, IgG-IgA ו-polyIgA בחולים עם IgAN, וההפחתה הייתה בולטת יותר בקבוצת המינון הגבוה. יש לציין שההפחתה של סמנים ביולוגיים אלו הייתה קשורה קשר הדוק להפחתת הפרוטאינוריה בחולי IgAN, במיוחד הפחתת מתחמי החיסון של IgG-IgA ו-polyIgA. ממצאים אלה מדגישים את הערך הפוטנציאלי של שימוש בסמנים ביולוגיים אלה כדי לחזות תגובה קלינית.
עם זאת, למחקר זה יש גם מגבלות. ראשית, זהו רק מחקר גישוש בניסוי קליני שלב II עם גודל מדגם קטן. מאחר שדגימות דם לא הושגו בהצלחה מחלק מהמטופלים, ייתכן כי אי הכללת כל החולים שנבחרו באקראי הובילה להטיית בחירה. לכן, נדרשים מחקרים גדולים יותר כדי לאמת ממצאים ראשוניים אלה. שנית, תקופת המעקב הקצרה של 24-שבוע מגבילה את הערכת הקשר של סמנים ביולוגיים אלה עם תוצאות בריאות כליות ארוכות טווח.
למרות האתגרים הללו, מחקר זה מדגים ש-tetacept מציג אפנון משמעותי של סמנים ביולוגיים בטיפול ב-IgAN. דווח כי המחקר הקליני שלב III של Tatasercept לטיפול ב-IgAN מקודם באופן פעיל בסין ובארצות הברית. צפוי כי התרופה תאושר רשמית בעתיד, ותספק אפשרויות חדשות לטיפול ב-IgAN.
כיצד Cistanche מטפל במחלת כליות?
Cistancheהיא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במצבים בריאותיים שונים, כוללכִּליָהמַחֲלָה. הוא נגזר מהגבעולים המיובשים שלCistancheמדברית, צמח שמקורו במדבריות סין ומונגוליה. המרכיבים הפעילים העיקריים של cistanche הםפנילתנואידגליקוזידים, echinacoside, ואקטאוזיד, אשר נמצאו כבעלי השפעות מועילות עלכִּליָהבְּרִיאוּת.
מחלת כליות, המכונה גם מחלת כליות, מתייחסת למצב בו הכליות אינן פועלות כראוי. זה יכול לגרום להצטברות של חומרי פסולת ורעלים בגוף, מה שמוביל לתסמינים וסיבוכים שונים. Cistanche עשוי לסייע בטיפול במחלת כליות באמצעות מספר מנגנונים.
ראשית, ל-cistanche נמצאה תכונות משתנות, כלומר היא יכולה להגביר את ייצור השתן ולסייע בסילוק חומרי פסולת מהגוף. זה יכול לעזור להקל על העומס על הכליות ולמנוע הצטברות של רעלים. על ידי קידום משתן, cistanche עשוי גם לסייע בהפחתת לחץ דם גבוה, סיבוך שכיח של מחלת כליות.
יתרה מכך, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות נוגדות חמצון. מתח חמצוני, הנגרם מחוסר איזון בין ייצור רדיקלים חופשיים לבין ההגנה נוגדת החמצון של הגוף, ממלא תפקיד מפתח בהתקדמות מחלת כליות. הן עוזרות לנטרל רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני, ובכך להגן על הכליות מנזק. הגליקוזידים הפנילאתנואידים המצויים ב-cistanche היו יעילים במיוחד בניקוי רדיקלים חופשיים ובעיכוב חמצון שומנים.
בנוסף, ל-cistanche נמצאה השפעות אנטי דלקתיות. דלקת היא גורם מפתח נוסף בהתפתחות והתקדמות של מחלת כליות. התכונות האנטי דלקתיות של Cistanche מסייעות בהפחתת ייצור ציטוקינים מעודדי דלקת ומעכבות את ההפעלה של מסלולי דלקת חובה, ובכך מקלות על דלקת בכליות.
יתר על כן, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות אימונומודולטוריות. במחלת כליות, המערכת החיסונית יכולה להיות לא מווסתת, מה שמוביל לדלקת מוגזמת ולנזק לרקמות. Cistanche עוזר לווסת את התגובה החיסונית על ידי ויסות הייצור והפעילות של תאי חיסון, כגון תאי T ומקרופאגים. ויסות חיסוני זה מסייע בהפחתת דלקת ומניעת נזק נוסף לכליות.
יתר על כן, נמצא כי cistanche משפר את תפקוד הכליות על ידי קידום התחדשות של צינורות כליה עם תאים. תאי אפיתל צינורי כליה ממלאים תפקיד מכריע בסינון ובספיגה מחדש של מוצרי פסולת ואלקטרוליטים. במחלת כליות, תאים אלו עלולים להינזק, מה שמוביל לפגיעה בתפקוד הכליות. היכולת של Cistanche לקדם את התחדשות התאים הללו מסייעת בשיקום תפקוד כליות תקין ושיפור בריאות הכליות הכללית.
בנוסף להשפעות הישירות הללו על הכליות, ל-cistanche נמצאה השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות בגוף. גישה הוליסטית זו לבריאות חשובה במיוחד במחלת כליות, מכיוון שהמצב משפיע לעיתים קרובות על מספר איברים ומערכות. הוכח כי ל-che יש השפעות הגנה על הכבד, הלב וכלי הדם, המושפעים בדרך כלל ממחלת כליות. על ידי קידום בריאותם של איברים אלה, cistanche מסייע לשפר את תפקוד הכליות הכולל ולמנוע סיבוכים נוספים.
לסיכום, cistanche היא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במחלת כליות. לרכיבים הפעילים שלו השפעות משתנות, נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות והתחדשות, המסייעות בשיפור תפקוד הכליות ומגן על הכליות מנזק נוסף. , ל-cistanche השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות, מה שהופך אותה לגישה הוליסטית לטיפול במחלת כליות.
