מתן אינסולין תוך-אף למניעת התאוששות נוירוקוגניטיבית מאוחרת והפרעה נוירוקוגניטיבית לאחר ניתוח חלק 1

תַקצִיר

התאוששות נוירוקוגניטיבית מאוחרת והפרעות נוירוקוגניטיביות לאחר ניתוח הן סיבוכים עיקריים של ניתוח, אשפוז והרדמה שזוכים לתשומת לב גוברת. השכיחות שלהם היא 10-80 אחוזים לאחר ניתוח לב ו-10-26 אחוז לאחר ניתוח לא לבבי. חלק מגורמי הסיכון כוללים גיל מתקדם, רמת השכלה, היסטוריה של סוכרת, תת תזונה, היפרגליקמיה פרי ניתוחית, עומק הרדמה, תנודות בלחץ הדם במהלך ניתוח, מחלות נשימה כרוניות וכו'. עדויות מדעיות מצביעות על קשר סיבתי בין הרדמה ונוירוקוגניטיבית מאוחרת. החלמה או הפרעות נוירו-קוגניטיביות לאחר ניתוח, ומנגנונים פתופיזיולוגיים שונים הוצעו: תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, דלקת עצבית, עלייה בזרחון חלבון טאו, הצטברות של חלבון עמילואיד וכו'. לקולטני אינסולין במערכת העצבים המרכזית יש תפקיד לא מטבולי ופועלים באמצעות פעולה דמוית נוירו-מודולטור, בעוד שאינטראקציה בין חומרי הרדמה לקולטני אינסולין של מערכת העצבים המרכזית עשויה לתרום להתאוששות נוירו-קוגניטיבית מאוחרת הנגרמת על ידי הרדמה או להפרעות נוירו-קוגניטיביות לאחר ניתוח. נראה כי מתן אינסולין תוך-נאלי חריף או כרוני, שאינו משפיע על ריכוז הגלוקוז בדם, משפר את זיכרון העבודה, שטף מילולי, תשומת לב, זיהוי עצמים וכו', במודלים של בעלי חיים, בבני אדם בריאים מבחינה קוגניטיבית ובמטופלים עם לקויות זיכרון על ידי שחזור האינסולין. מסלול איתות קולטן, היפר-פוספורילציה של חלבון טאו המושרה בהרדמה וכו'. סקירה זו שואפת לדווח על עדויות פרה-קליניות וקליניות להשלכות של אינסולין תוך-אף למניעת שינויים בדפוס המולקולרי במוח ו/או ליקוי נוירו-התנהגותי, המשפיעים על נוירוקוגניטיביות מושהות כתוצאה מהרדמה התאוששות או הפרעות נוירוקוגניטיביות לאחר ניתוח.

מילות מפתח

אינסולין תוך-אף; תפקוד קוגניטיבי לאחר ניתוח; הגנה עצבית;יתרונות Cistanche.

לחץ כאן לקנייהתוספי Cistanche

מבוא

המינוח של תפקוד קוגניטיבי לאחר ניתוח (POCD) אינו מוגדר במדריך האבחוני והסטטיסטי למחלות נפש (DSM-5), וזה נקשר למגבלות כגון הגדרה לא עקבית וכתוצאה מכך הכרה על ידי מומחים ללא הרדמה [1 ,2]. כדי להקל על הכרה רחבה, אומץ טרמינולוגיה חדשה המותאמת לזה של DSM-5. המינוח הקליני הוצע לשנות מ-POCD להחלמה נוירוקוגניטיבית מושהית (DNR) עבור ליקוי נוירו-קוגניטיבי שזוהה מ-7 עד 30 ימים לאחר הניתוח והפרעה נוירו-קוגניטיבית לאחר הניתוח (pNCD) מהיום ה-30 שלאחר הניתוח ועד החודש ה-12 שלאחר הניתוח [1].

DNR ו-pNCD הם סיבוכים עיקריים של ניתוח, אשפוז והרדמה שזוכים לתשומת לב גוברת [3-5]. שכיחותם תלויה בסוג הניתוח, במבחני ביצועים קוגניטיביים, בזמן ההערכה לאחר הניתוח ובספציפיות ורגישות של המבחנים הקוגניטיביים [6]. הוא מדווח כ-11 אחוז לאחר ניתוח לא לבבי ו-60 אחוז בחולי ניתוח לב [4]. ירידה קוגניטיבית זו קשורה להחלמה גרועה יותר, שימוש מוגבר בסיוע כספי חברתי ושיעור תמותה גבוה יותר [6,7].

Several preoperative, intraoperative, and postoperative risk factors are associated with DNR/pNCD, which include advanced age, education level, history of diabetes mellitus (DM), malnutrition, perioperative hyperglycemia, depth of anesthesia, blood pressure fluctuation during surgery, chronic respiratory diseases, etc. [5,8]. Despite the very limited evidence of a causative relationship between anesthetics and cognitive impairment >6 חודשים לאחר ההרדמה, ישנן עדויות מדעיות רבות המצביעות על קשר סיבתי בין הרדמה ל-DNR/pNCD תוך 6 חודשים לאחר הניתוח, והוצעו מנגנונים פתופיזיולוגיים שונים: תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, דלקת עצבית, הפרעת ויסות סידן, עלייה בזרחון חלבון טאו, הצטברות חלבון עמילואיד (A) וכו' [8-12]. גישות פרמקולוגיות ולא תרופתיות הוצעו להפחתת או למנוע את השכיחות של DNR/pNCD [8].

ההשפעות של Cistanche

לקולטני האינסולין של מערכת העצבים המרכזית (CNS-IRs) יש את הריכוז הגבוה ביותר בתלמוס, caudate-putamen, hippocampus, amygdala ו-parahippocampal gyrus; ריכוז ביניים במוח הקטן, בקליפת המוח ובגרעין הקאודטי; והריכוז הנמוך ביותר ב-substantia nigra, בגרעין האדום, בחומר הלבן ובגופי המוח [13,14]. הורדת הוויסות של הובלת אינסולין דרך מחסום הדם-מוח (BBB) ​​וחוסר ויסות של המפל התוך תאי של קולטן האינסולין (IR) המתרחשים בחולים עם DM קשורים לסיכון גבוה יותר למחלת אלצהיימר (AD) בגלל הצטברות פפטיד A והגברת העצבים. זרחון חלבון טאו [15]. ההתפלגות האופיינית של CNS-IRs והקשר המוכח בין חוסר ויסות IR ופגיעה קוגניטיבית כרונית (כפי שדווח בחולים עם AD) מצביעים על תפקיד לא מטבולי של אינסולין בביצועים קוגניטיביים, זיכרון ונוירומודולציה [16]. תפקיד זה יכול להצביע על כך ש-CNS-IRs פועלים כמתווכים דמויי נוירומודולטור, וזה עשוי להסביר חלקית כיצד האינטראקציה בין חומרי הרדמה ו-CNS-IRs עשויה לתרום ל-DNR/pNCD המושרה בהרדמה [13,17]. מתן אינסולין תוך-אף ניתוחי, אולי עם פעולה ישירה על IR, הוכח כמחזיר איתות יעיל יותר, ובכך מונע את הופעת ה-DNR/pNCD [18,19]. סקירה נרטיבית זו הושגה באמצעות חיפוש ספרותי במאגרי מידע רפואיים מקוונים של PubMed, EMBASE ו-SCOPUS, כולל מאמרים באנגלית בלבד. נעשה שימוש במונחי החיפוש הבאים: הרדמה, התאוששות נוירוקוגניטיבית מושהית, הפרעה נוירוקוגניטיבית לאחר ניתוח, אינסולין תוך-אף, מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון.

סקירה זו שואפת לדווח על עדויות פרה-קליניות וקליניות להשלכה של אינסולין תוך-נאלי למניעת שינויים בדפוס המולקולרי במוח ו/או ליקוי נוירו-התנהגותי, המשפיעים על DNR/NCD המושרה בהרדמה.

עדויות פרה-קליניות

מספר מחקרים פרה-קליניים התייחסו לתפקיד הטיפולי של אינסולין תוך-אף במניעת שינויים לאחר הרדמה בדפוס המולקולרי במוח ו/או פגיעה נוירו-התנהגותית במודלים של בעלי חיים (טבלה 1).

מחקר שפורסם ב-2014 חקר את ההשפעות של אינסולין תוך-אף על היפר-זרחון המושרה בהרדמה של חלבון טאו ברקמת המוח של עכברי 3xTg-AD, מודל טרנסגני נפוץ של AD [20]. אינסולין תוך-נאלי או תמיסת מלח (כבקרה) ניתנו מדי יום בעכברים מסוג 3xTg-AD ובעכברים מסוג פרא במשך שבעה ימים רצופים. לאחר שבעה ימים, הושרה הרדמה עם פרופופול תוך-צפקי או תוך-ליפיד (כביקורת). לאחר מכן הוכנה רקמת המוח לניתוחים אימונו-היסטוכימיים. בעכברים שהורדמו עם פרופופול, הייתה עלייה ניכרת במצב הזרחון של חלבון טאו בהשוואה לביקורות; יתרה מכך, מתן אינסולין תוך-אף יומי לפני הרדמה נמצא קשור לרמות זרחון נמוכות משמעותית של חלבון טאו בהשוואה למלח. ממצאים אלו מייצגים את העדות הראשונה התומכת בכך שאינסולין תוך-נאלי עשוי לשפר שינויים היסטולוגיים במוח הנגרמות על ידי הרדמה, pNCD ו-AD.

בשנים 2016 ו-2017, אותה קבוצה פרסמה שני מחקרים על היעילות של אינסולין תוך-אפי במניעת למידה מרחבית הנגרמת על ידי הרדמה וחוסר זיכרון בעכברים [21,22]. המטרה הראשונה הייתה לדווח האם טיפול מקדים באינסולין תוך-אף יכול למנוע ליקויים הנגרמות על ידי הרדמה בלמידה מרחבית, זיכרון והיפר-פוספורילציה של חלבון טאו [21]. אינסולין תוך-נאלי או מי מלח (כביקורת) ניתנו מדי יום בעכברים מסוג פרא במשך שבעה ימים רצופים. ביום שלאחר מתן המנה האחרונה, הושרה הרדמה עם פרופופול תוך-צפקי או תוך-ליפיד (כביקורת), ואחריה שאיפה של 2.5 אחוז סבופלורן למשך שעה אחת. עכברים הוקרבו בזמנים שונים (מיד 24 שעות או 5 ימים לאחר ההרדמה), ורקמת המוח הוכנה לניתוחי Western blot ואימונוהיסטוכימיים, בעוד שבדיקת מבוך המים של מוריס שימשה להערכת הלמידה והזיכרון המרחביים של העכברים. עכברים שטופלו בהרדמה הראו רמות זרחון גבוהות יותר של חלבון טאו ופגיעה בלמידה המרחבית ובזיכרון בהשוואה לביקורות שאינן מורדמות. יתרה מכך, היפר-זרחון המושרה בהרדמה של חלבון טאו בדגימות המוח ופגיעה בלמידה המרחבית ובזיכרון נמנעו שניהם בעכברים שטופלו באינסולין תוך-אפי שניתן לפני ההרדמה בהשוואה לביקורות. המחקר שפורסם ב-2017 נועד לבדוק את ההשפעות של מתן אינסולין תוך-נאלי וחשיפה לחומרי הרדמה על ביצועים נוירו-התנהגותיים כגון למידה מרחבית וזיכרון בעכברים בגילאים ומצבים שונים [22]. אינסולין תוך-נאלי ניתן במשך שלושה ימים רצופים ואחריו הרדמה הנגרמת עם פרופופול תוך-צפקי או תוך-ליפיד (כביקורת) ונשמרה על ידי שאיפה של 2.5 אחוז סבופלורן למשך 1 או 3 שעות. ליקויים בלמידה מרחבית ובזיכרון, כפי שנבדקו באמצעות מבוך המים של מוריס 2-6 ימים לאחר חשיפה להרדמה, זוהו בעכברים מבוגרים (בני 17-18 חודשים) ועכברים מבוגרים (בני 7-8 חודשים) 3xTg-AD אבל לא בעכברים מבוגרים מסוג בר. שינויים נוירו-התנהגותיים ארוכי טווח דווחו גם בעכברי 3xTg-AD לאחר חשיפה להרדמה. מתן אינסולין תוך-נאלי לפני הרדמה מנע ליקויים בלמידה מרחבית ובזיכרון ושינויים נוירו-התנהגותיים ארוכי טווח בעכברי 3xTg-AD. ממצאים אלו מצביעים על כך שהזדקנות וקיום קודם של פתולוגיה מוחית דמוית AD עשויים להיות קשורים לפגיעות גבוהה יותר להתפרצות DNR/pNCD הנגרמת על ידי הרדמה וכי מתן אינסולין תוך-אף יכול למנוע ביעילות הפרעות אלו.

Cistanche tubulosa

בהתבסס על ראיות ראשוניות אלה, שני מחקרים פרה-קליניים מבוקרים אקראיים שפורסמו בשנים 2019 ו-2020 חקרו את התפקיד של מתן אינסולין תוך-אף במניעת שינויים נוירו-התנהגותיים במהלך מתן הרדמה כללית בעכברים ביילודים [23,24]. במחקר שפורסם ב-2019, החוקרים שאפו להתייחס להשפעות ארוכות הטווח של הרדמה כללית עם sevoflurane במודל של עכברים יילודים ולחקור את התפקיד של אינסולין תוך-אף במניעת נזק מוחי הקשור להרדמה ושינויים נוירו-התנהגותיים [23]. עכברים יילודים בני שבעה ימים חולקו אקראית לארבע קבוצות: עכברים לא מורדמים בתוספת תמיסת מלח (ביקורת); עכברים לא מורדמים בתוספת אינסולין; מורדם בתוספת מי מלח; ומורדם בתוספת אינסולין. הרדמה בוצעה באמצעות 5 אחוז סבופלורן ונשמרה עם 3 אחוז סבופלורן למשך 3 שעות למשך 3 ימים רצופים. בעכברים שטופלו באינסולין תוך-אף, 0.14 יחידות בינלאומיות (IU) ניתנו 30 דקות לפני כל הליך הרדמה. מבחני התנהגות כללו מבחן שדה פתוח להערכת פעילות ספונטנית כללית וחרדה, מבחן זיהוי עצמים חדש להערכת זיכרון, מבחן מבוך המים של מוריס להערכת למידה מרחבית בהיפוקמפוס ומבחן התניה של זיכרון ופחד להערכת למידה וזיכרון הכוללים האמיגדלה. על פי התוצאות שסיפקו המחברים, בעוד שהרדמה כללית הוכחה כגוררת הפרעות התנהגות ארוכות טווח; לקדם שינויים בחלבונים סינפטיים, בפרט, חלבון צפיפות פוסט-סינפטית 95 (PSD95); ולקדם אפופטוזיס עצבי במוחות של עכברים יילודים, נמצא כי מתן אינסולין תוך-אף מונע את החריגות הללו. בניסוי פרה-קליני מבוקר אקראי שפורסם בשנת 2020, הכותבים חקרו את הקשר בין חשיפה להרדמה, שינויים נוירו-התנהגותיים ומתן אינסולין תוך-אף בעכברים יילודים [24]. עכברים ילודים (בני 7 ימים) חולקו באקראי לארבע קבוצות: עכברים לא מורדמים בתוספת מלוחים (ביקורות); עכברים לא מורדמים בתוספת אינסולין; עכברים מורדמים בתוספת מי מלח; ועכברים מורדמים בתוספת אינסולין. הרדמה בוצעה עם 5 אחוז סבופלורן ונשמרה עם 3 אחוז סבופלורן למשך 3 שעות בסך הכל 3 ימים רצופים. לפני כל הליך הרדמה, העכברים הילודים קיבלו מתן תוך-אף של אינסולין או מי מלח. כל העכברים נבדקו בזמנים שונים, כולל בגיל מבוגר (בני 18 חודשים), עם הבדיקות ההתנהגותיות הבאות: שדה פתוח, זיהוי אובייקט חדש, מבוך מים של מוריס והתניית פחד. דגימות מוח הוכנו לניתוח ווסטרן כתם. המחברים הראו כי בהשוואה לביקורות שאינן מורדמות, עכברי ילודים שנחשפו להרדמה לא הושפעו מפעילות ספונטנית או חרדה כאשר הוערכו בגיל מבוגר. עם זאת, עכברים ביילודים שנחשפו להרדמה אכן פיתחו פגיעה קוגניטיבית ארוכת טווח, כולל ליקוי למידה וזיכרון הקשורים לאזורי מוח ספציפיים כגון האמיגדלה, ההיפוקמפוס, הקורטקס הקדמי וקליפת המוח ה-cingulate. חקירות מולקולריות של מוחם של עכברים מבוגרים לא דיווחו על שינויים ניתנים לזיהוי ברמות של זרחון טאו או חלבונים סינפטיים (כולל PSD95) בהשוואה בין עכברים מורדמים עם ביקורת. לכן, אינסולין תוך-אף הניתן לפני השראת הרדמה יכול למנוע התפתחות של ליקוי התנהגותי וקוגניטיבי הקשור להרדמה.

כדי לחקור את המנגנונים המולקולריים המעורבים במניעה הנגרמת על ידי אינסולין של פגיעה קוגניטיבית הקשורה להרדמה, נמדדו מספר גורמים מוחיים תוך וחוץ-תאיים בעכברים מבוגרים מסוג פרא שנחשפו להרדמה [25]. עכברים טופלו במתן אינסולין תוך-אף או במי מלח (כביקורת) במשך 7 ימים רצופים. יום לאחר המתן האחרון, העכברים קיבלו הרדמה (הזרקה תוך-צפקית של פרופופול לאינדוקציה ושאיפת סבופלורן למשך שעה אחת כתחזוקה) או תוך-ליפידית כביקורת. קבוצת עכברים הוקרבה, קבוצה נבדקה במבחן מבוך המים של מוריס לצורך למידה מרחבית והערכת זיכרון, וקבוצה נבדקה עם מעכב של קינאז התארכות איקריוטי 2 (eEF2K), חוסם את היעד היונקים של רפמיצין. מסלול איתות של גורם התארכות אוקריוטי 2 (mTOR-eEF2). במחקר זה, הוכח כי הרדמה גורמת להפחתה בחלבונים הסינפטיים במוח ובגורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF), בעוד מתן קודם של מעכב eEF2K או מתן אינסולין תוך-אף קידם את מסלול האיתות mTOR-eEF2 ומנע ביעילות את ההרדמה. הפחתה בחלבונים סינפטיים במוח וב-BDNF והפרעות נוירוקוגניטיביות (NCD).

כדורי Cistanche

מתן אינסולין תוך-נאלי בעכברים מבוגרים הוכח גם כמונע חריגות הנגרמות על ידי הרדמה של גליקוגן סינתאז קינאז 3 בטא (GSK-3) ופוספואינוזיטיד 3-קינאז/פירובאט דהידרוגנאז קינאז 1/פרוטאין קינאז B (PI3K/PDK1) /Akt) מסלולי איתות, ביטוי של חלבונים סינפטיים ופגיעה נוירו-התנהגותית [26]. GSK-3 הוא חלבון קינאז המעורב בהיפר-פוספורילציה של טאו; PI3K/PDK1/AKT מעורב במסלול איתות האינסולין וממלא תפקיד במניעת היפר-פוספורילציה{11}}מתווכת של טאו. אינסולין תוך-נאלי או מי מלח (כביקורת) ניתנו מדי יום במשך 26 ימים. מהיום השביעי ולמשך 5 ימים רצופים, הרדמה כללית נגרמה ונשמרה במשך שעתיים לאחר הזרקת פרופופול תוך צפקית. מהיום ה-27, מתן אינסולין תוך-אף או מי מלח נמשך במשך 15 ימים ובוצעו בדיקות נוירו-התנהגותיות (כגון בדיקת זיהוי עצמים ובדיקת התניית פחד). מתן אינסולין תוך-נאלי הוכח כמונע NCD המושרה על ידי הרדמה בעכברים מבוגרים בהשוואה לביקורות. יתרה מכך, אינסולין הגביר את מסלול האיתות PI3K/PDK1/AKT, החליש את ההיפר-פוספורילציה של טאו המושרה על ידי GSK-3 ומנע אובדן של חלבונים סינפטיים ספציפיים (כגון PSD95) המעורבים במסלול האותות של קוגניציה, זיכרון, ותנועה.

הפניות

1. אוורד, ל.; זילברט, ב.; Knopman, DS; סקוט, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; אה, ES; קרוסבי, ג'; ברגר, מ.; אקנהוף, RG; et al. המלצות למינוח של שינוי קוגניטיבי הקשור להרדמה וניתוח-2018. הרדמה 2018, 129, 872–879.

2. אוורד, ל.; זילברט, ב.; סקוט, DA; Eckenhoff, RG המלצות למינוח חדש של ליקוי קוגניטיבי פרי-ניתוחי. דמנט אלצהיימר. 2019, 15, 1115–1116.

3. בילוטה, פ.; קוה, ע.; מתות, I. הרדמה והפרעות קוגניטיביות: סקירה שיטתית של העדויות הקליניות. מוּמחֶה. כומר נוירותר. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; ברידן, DC הפרעות קוגניטיביות ודמנציה לאחר ניתוח: מה עלינו לדעת ולעשות. בר. ג' אנסט. 2017, 119, i115–i125.

5. אוורד, לוס אנג'לס; Silbert, BS חוסר תפקוד קוגניטיבי לאחר ניתוח וניתוחים לא לבביים. אנסט. אנלג. 2018, 127, 496–505.

6. ואן הארטן, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR סקירה של חוסר תפקוד קוגניטיבי לאחר ניתוח ודלקת עצבית הקשורה לניתוחי לב והרדמה. הרדמה 2012, 67, 280–293.

7. שטיינמץ, י. כריסטנסן, KB; לונד, ט.; לוהסה, נ.; Rasmussen, LS ISPOCD Group: השלכות ארוכות טווח של תפקוד קוגניטיבי לאחר ניתוח. Anesthesiology 2009, 110, 548–555.

8. בורוזדינה, א.; קוה, ע.; Cinicola, M.; Bilotta, F. הערכה קוגניטיבית perioperative. Curr. דעה. אנסטזיול. 2018, 31, 756–761.

9. הרמנידס, י. קוה, ע.; פרקל, ב.; Bilotta, F. Perioperative Hyperglycemia ותוצאה נוירוקוגניטיבית לאחר ניתוח: סקירה שיטתית. מינרווה אנסטסיול. 2018, 84, 1178–1188.

10. באלארד, סי; ג'ונס, E.; מד, נ.; ארסלנד, ד.; Nilsen, OB; Saxby, BK; לורי, ד.; קורבט, א.; ווסנס, ק.; קצאיטי, ע.; et al. הרדמה אופטימלית להפחתת ירידה קוגניטיבית לאחר ניתוח (POCD) בחולים מבוגרים העוברים ניתוח אלקטיבי, ניסוי אקראי מבוקר. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. שואייר, או"א; גראסו, MP, II; להאיי, לוס אנג'לס; דניאל, ר.; בידל, סי ג'יי; Slattum, PW שכיחות וגורמי סיכון לתפקוד קוגניטיבי לאחר ניתוח בקרב מבוגרים העוברים ניתוח לא לבבי גדול: מחקר פרוספקטיבי. J. Anaesthesiol. קלינ. פרמקול. 2015, 31, 30–36.

12. מייסון, SE; נואל-סטור, א.; ריצ'י, CW ההשפעה של הרדמה כללית ואזורית על שכיחות הפרעות בתפקוד קוגניטיבי לאחר ניתוח והזיות לאחר ניתוח: סקירה שיטתית עם מטה-אנליזה. ג'יי אלצהיימר דיס. 2010, 22, S67–S79.

13. בילוטה, פ.; לורטה, MP; תווארי, א.; האקה, מ.; הרא, נ.; אוצ'ינו, ה.; רוזה, ג' אינסולין והמוח: מערכת יחסים מתוקה עם טיפול נמרץ. J. טיפול נמרץ מד. 2017, 32, 48–58.

14. קליינרידרס, א.; פריס, HA; Cai, W.; Kahn, CR פעולת האינסולין במוח מווסתת את חילוף החומרים המערכתי ואת תפקוד המוח. סוכרת 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. השערה משולבת ומאחדת לבסיס המטבולי של מחלת אלצהיימר ספוראדית. ג'יי אלצהיימר דיס. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; גנדי, ש.; קטן, ד; קאהן, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; שרווין, ר.; Smith, P. מנגנונים מורכבים המקשרים חוסר תפקוד נוירוקוגניטיבי לתנגודת לאינסולין וחוסר תפקוד מטבולי אחר. F1000Research 2016, 5, 353.

17. פרוליך, ל.; בלום-דגן, ד.; רידרר, פ.; Hoyer, S. הפרעה בהעברת האותות של קולטן אינסולין עצבי במחלת אלצהיימר ספוראדית. אן. NY Acad. Sci. 1999, 893, 290–293.

18. קרפט, ש.; בייקר, ל"ד; Montine, TJ; מינושימה, ש.; ווטסון, GS; קלקסטון, א.; ארבוקל, מ.; קלגהאן, מ.; צאי, ע.; Plymate, SR; et al. טיפול באינסולין תוך-נאזאלי למחלת אלצהיימר והפרעות קוגניטיביות קלות אמנסטית: ניסוי קליני פיילוט. קֶשֶׁת. נוירול. 2012, 69, 29–38.

19. קרפט, ש.; רמאן, ר.; צ'או, TW; רפי, MS; סאן, סי.קיי; ריסמן, ר"ע; Donohue, MC; ברואר, JB; ג'נקינס, סי; הארלס, ק.; et al. בטיחות, יעילות והיתכנות של אינסולין תוך-אף לטיפול בהפרעות קוגניטיביות קלות ודמנציה במחלת אלצהיימר: ניסוי קליני אקראי. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. חן, י.; רוץ, X.; ליאנג, ז.; זאו, י.; דאי, CL; איקבל, ק.; ליו, פ.; אינסולין Gong, CX Intranasal מונע היפר-פוספורילציה הנגרמת על ידי הרדמה של טאו בעכברי 3xTg-AD. חֲזִית. הזדקנות נוירוסקי. 2014, 6, 100.

21. ג'אנג, י.; דאי, CL; חן, י.; איקבל, ק.; ליו, פ.; אינסולין Gong, CX Intranasal מונע למידה מרחבית הנגרמת על ידי הרדמה וחוסר זיכרון בעכברים. Sci. נציג 2016, 6, 21186.

22. חן, י. דאי, CL; וו, ז.; איקבל, ק.; ליו, פ.; ג'אנג, ב.; אינסולין Gong, CX Intranasal מונע פגיעה קוגניטיבית הנגרמת על ידי הרדמה ושינויים נוירו-התנהגותיים כרוניים. חֲזִית. הזדקנות נוירוסקי. 2017, 9, 136.

23. לי, ח.; דאי, CL; גו, ג'ה; פנג, ש.; לי, ג'; יו, ש; איקבל, ק.; ליו, פ.; Gong, CX מתן תוך-אף של אינסולין מפחית חריגות התנהגותיות כרוניות ואפופטוזיס עצבי הנגרמת על ידי הרדמה כללית בעכברים יילודים. חֲזִית. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. דאי, CL; לי, ה.; הו, X.; ג'אנג, ג'; ליו, פ.; איקבל, ק.; Gong, CX חשיפה של יילודים להרדמה מובילה לליקויים קוגניטיביים בגיל מבוגר: מניעה עם מתן תוך-אף של אינסולין בעכברים. נוירוטוקס. מילון 2020, 38, 299–311.

25. יו, ש; דאי, CL; ג'אנג, י.; חן, י.; וו, ז.; איקבל, ק.; ליו, פ.; אינסולין Gong, CX Intranasal מגביר את ביטוי החלבון הסינפטי ומונע ליקויים קוגניטיביים הנגרמים על ידי הרדמה דרך מסלול mTOR-eEF2. ג'יי אלצהיימר דיס. 2019, 70, 925–936.

26. לי, X.; רוץ, X.; ווי, ז; זנג, ק.; ליאנג, ז.; הואנג, פ.; Ke, D.; וואנג, ש; וואנג, JZ; ליו, ר.; et al. אינסולין תוך-נאלי מונע ליקויים קוגניטיביים הנגרמות על ידי הרדמה בעכברים מבוגרים. Curr. מרפאת אלצהיימר 2019, 16, 8–18.

רפאל באדנס 1, אגה קווה 2, ג'ובאני ג'ורדנו 2, נקאנה רומרו-גרסיה 1 ופדריקו בילוטה 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 המחלקה להרדמה, טיפול קריטי ורפואת כאב, אוניברסיטת Sapienza של רומא, 00161 רומא, איטליה; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)