סקירה שיטתית של מחקרים מעורבים על קנבינואידים בניהול תסמינים התנהגותיים, פסיכולוגיים ומוטוריים של הפרעות נוירוקוגניטיביות

תַקצִיר

1. לכוון

ביצענו סקירה שיטתית זו כדי לקבוע את היעילות והבטיחות של רפואה מבוססת קנאביס כטיפול בתסמינים התנהגותיים, פסיכולוגיים ומוטוריים הקשורים להפרעות נוירוקוגניטיביות.

2. שיטות

ערכנו סקירה שיטתית מונחית PRISMA לזיהוי מחקרים המשתמשים ברפואה מבוססת קנאביס לטיפול בתסמינים התנהגותיים, פסיכולוגיים ומוטוריים בקרב אנשים עם דמנציה במחלת אלצהיימר (AD), מחלת פרקינסון (PD) ומחלת הנטינגטון (HD). שקלנו מאמרים באנגלית המספקים נתונים מקוריים על שלושה משתתפים או יותר, ללא קשר לעיצוב.

3. ממצאים

זיהינו 25 מחקרים המשתרעים על פני 1991 עד 2021 המורכבים מ-14 מחקרים מבוקרים, 5 מחקרי פיילוט, 5 מחקרי תצפית וסדרת מקרים אחת. ברוב המקרים, הקנבינואידים שנבדקו היו דרנבינול, קנאביס מלא וקנאבידיול, והאבחנות כללו AD (n=11), PD (n=11) ​​ו-HD (n=3) . התוצאות העיקריות היו תסמינים מוטוריים (למשל, דיסקינזיה), הפרעות שינה, קוגניציה, שיווי משקל, משקל גוף והתרחשות של תופעות לוואי הנובעות מהטיפול.

4. מסקנות

סיכום נרטיבי של הממצאים ממספר מצומצם של מחקרים בתחום מדגיש קשר ברור בין מוצרים מבוססי קנבידיול והקלה מתסמינים מוטוריים ב-HD ו-PD וקשר ברור בין קנבינואידים סינתטיים והקלה מתסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של דמנציה. AD, PD ו-HD. מסקנות ראשוניות אלו יכולות להנחות שימוש בקנבינואידים מבוססי צמחים לעומת סינתטיים כטיפולים חלופיים בטוחים לניהול תסמינים נוירו-פסיכיאטריים באוכלוסיות חולים פגיעות נוירוקוגניטיביות.

לחץ כאן כדי לקבל את ההטבות של Cistanche

מבוא

באוכלוסייה הכללית, הסיכון למחלת אלצהיימר (AD) הוא 1 אחוז בגיל 60 ומכפיל את עצמו כל 5 שנים לאחר מכן (Alzheimer Society of Canada 2010). מחקר בריאות האוכלוסייה הלאומי של מצבים נוירולוגיים מעריך כי AD אחראית לעלויות מערכת הבריאות והמטפלים השנתית בסכום כולל של 10.4 מיליארד דולר, עם עלייה צפויה של 60 אחוז עד 2031 (סוכנות לבריאות הציבור של קנדה 2014). בדרך כלל, טיפול ביתי וטיפול ארוך טווח הם התורמים הגדולים ביותר לעלויות הישירות; בנוסף, מטפלים משפחתיים תורמים עלויות משמעותיות (19.2 מיליון שעות טיפול ללא תשלום ב-2011, מספר שצפוי להכפיל את עצמו עד 2031).

תסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים של דמנציה (BPSD) נחשבים לסיבוכים השכיחים ביותר של כל סוג של דמנציה, למשל, עד 90 אחוז ברוב סוגי הדמנציה ויותר מ-95 אחוז בAD (Ikeda et al. 2004; Cerejeira et al. . 2012). BPSD יכול להחמיר ירידה קוגניטיבית וחוסר תפקוד גופני בקבוצת חולים זו (Mintzer et al. 1998), ואחד התסמינים הנוירופסיכיאטריים הנפוצים ביותר (NPS) הקשורים ל-BPSD ב-AD היא חרדה (Benoit et al. 1999). תסמינים נוספים כוללים תסיסה, תוקפנות, דיכאון, אדישות, דלוזיות והזיות, כמו גם שינויים בשינה ובתיאבון (Cerejeira et al. 2012).

למרות התדירות והחומרה של BPSD, אין אפשרויות תרופתיות ברורות. למספר התרופות בהן נעשה שימוש מחוץ לתווית יש יעילות צנועה וסיכונים נלווים משמעותיים, המדגישים צורך קליני לא מסופק ב-BPSD (Ballard and Waite 2006). חלק מהכותבים מציעים שה-BPSD השכיח ביותר ב-AD היא חרדה, הקיימת ביותר מ-65% ממקרי ה-BPSD (Benoit et al. 1999), מה שהוביל להצעה שחרדה (ולא דיכאון, גורם סיכון נוסף ל-AD) עשויה להיות להיות מנבא טוב יותר של ירידה קוגניטיבית (Bierman et al. 2009). הטיפול התרופתי ב-BPSD, כולל חרדה, מוסק לעתים קרובות ממחקרים בקבוצות צעירות יותר של אנשים עם חרדה אך חסרי אבחנה של דמנציה (Baldwin et al. 2005). אפשרויות הטיפול בהפרעות מצב רוח וחרדה בקשישים כוללות לעתים קרובות תרופות נוגדות דיכאון (למשל, מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (SSRI), מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין-נוראדרנלין, ובנזודיאזפינים (Linden et al. 2004). הטיפולים הנוכחיים ב-BPSD כוללים SSRIs, תרופות אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות, תרופות אנטי פסיכוטיות מהדור השני, תרופות נוגדות דיכאון לא טריציקליות ובנזודיאזפינים קצרי טווח (Tampi et al. 2016), אך תגובות הטיפול לתרופות אלו מגוונות, והבחירה התרופתית תלויה יותר ב הנוכחות והחומרה של תופעות לוואי (AEs) ולא על היעילות של תרופה נבחרת. תופעות לוואי יכולות לכלול סיכון מוגבר לשברים/נפילות בירך, ירידה קוגניטיבית מואצת ומוות מאירועים מוחיים (Reus et al. 2016; Vigen et al. 2011; Tampi et al. 2016). המכון לשיטות תרופות בטוחות (ISMP) מקיים רשימת בירות המתארת ​​את התרופות שיש להימנע מהן בקרב מבוגרים עקב סיכון מוגבר לנזק (American Geriatrics Society 2015). הרשימה כוללת בנזודיאזפינים, תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות ואנטי פסיכוטיות. יתר על כן, ההלופרידול והריספרידון - שניים מהתרופות האנטי-פסיכוטיות הנרשמות ביותר עבור BPSD (De Deyn et al. 1999; Suh et al. 2006) - הוכחו כמפעילים אירועים אפופטוטיים בתרביות תאי יונקים ומחמירים את מוות התאים המושרה על ידי AD- קשור -עמילואיד פפטיד (Wei et al. 2006).

דמנציה היא מאתגרת לטיפול בשל רחבת הסימפטומים הקשורים ולעיתים קרובות דורשת פוליפארמה מורכבת עם פרופילי AE מסובכים. החיפוש אחר אלטרנטיבה טיפולית לשליטה ב-BPSD בחולי AD פנה לאחרונה למבודדים מצמח הקנאביס סאטיבה, למשל קנבינואידים (Liu וחב' 2015), שחלקם מראים הבטחה כתרופות חרדה (Fusar-Poli וחב' 2009). ובניהול דיכאון והפרעה דו-קוטבית (Ashton et al. 2005). הספרות הקשורה אינה חד משמעית, אך יש גם הצעה שקנבינואידים עשויים להקל על דיכאון משני למחלה המגבילה חיים, כגון HIV, סרטן, טרשת נפוצה או הפטיטיס C (Brunt et al. 2014). עם זאת, היעדר מידע מבוסס ראיות על הבטיחות, הסבילות והיעילות הכללית של קנבינואידים קידם חוסר רצון בקרב רופאים לאשר קנאביס או תמציות קשורות לניהול BPSD.

סיstanche יבשוכדורי Cistanche

קנבינואידים מפעילים את השפעתם על ידי אינטראקציה עם המערכת האנדוקנבינואידית (ECS), במיוחד קולטני קנבינואיד 1 (CB1R) וקנבינואיד 2 (CB2R). CB1Rs ממוקמים בשפע בכל הגוף עם ביטוי בולט במערכת העצבים המרכזית, בעוד CB2Rs ממוקמים באופן היקפי יותר בתאי מערכת החיסון וברקמות (Lu and Mackie 2020). ה-ECS היא מערכת נוירומודולטורית חיונית הקשורה למספר הפרעות פסיכיאטריות, נוירודגנרטיביות ומוטוריות כגון סכיזופרניה, אנורקסיה, AD, מחלת פרקינסון (PD) ומחלת הנטינגטון (HD) (Fernandez-Ruiz וחב' 2015; Basavarajappa et al. 2017).

תוצאות ממחקרים פרה-קליניים וקליניים העלו כי מתן קנאביס קשור לשיפורים ב-BPSD (כולל תסיסה והפרעות שינה) וניהול משקל וכאב בחולי AD (Sherman et al. 2018). למרות שקנאביס קשור לסיכון מוגבר לאופוריה, ישנוניות ופסיכוזה, ניסויים קודמים עם חולי AD הראו כי AEs נסבלים היטב בדרך כלל במינונים הניתנים (Sherman et al. 2018). לכן, תשומת הלב עוברת לקנבינואידים כגון קנבידיול (CBD), אשר מפעיל השפעות מועילות על המוח מבלי לעורר את ה'גבוה' הקשור למקבילו הידוע והנחקר יותר Δ9 -tetrahydrocannabinol (THC). ככל שהאוכלוסייה מתבגרת, שיפור איכות החיים והעצמאות הופכים חיוניים יותר ויותר. לפיכך, הבנה טובה יותר של האופן שבו קנבינואידים עשויים להועיל לחולה הדמנציה היא קריטית, לא רק למעורבים ישירות אלא בסופו של דבר למערכת הבריאות הכבדה שלנו. לשם כך, בחרנו לבצע סקירה שיטתית מבוססת ראיות כדי לבחון את היעילות והבטיחות של CBM כאפשרות טיפול פוטנציאלית עבור BPSD. הסקירה מתמקדת ב-AD וכללה PD ו-HD שכן לשתי ההפרעות הנוירוקוגניטיביות הללו יש גם מרכיב BPSD משמעותי להצגה הקלינית שלהן (Cloak and Al Khalili 2021; Gelderblom et al. 2017).

תוצאות

1. בחירת לימודים

מתוך 1950 המאמרים הראשוניים שזוהו, 222 נותרו כשירים לאחר הסרת כפילויות וסינון התקצירים הנותרים. בסופו של דבר, 25 מחקרים (Ahmed et al. 2015; Balash et al. 2017; Bruce et al. 2018; Carroll et al. 2004; Chagas et al. 2014a; Chagas et al. 2014b; Consroe et al. 1991; Curtis et al. 2009; Herrmann et al. 2019; Lopez-Sendon Moreno et al. 2016; Lotan et al. 2014; Mahlberg and Walther 2007; Mesnage et al. 2004; Shelef et al. 2016; Shohet et al. 2017; 2001; van den Elsen et al. 2015a; van den Elsen et al. 2015b; van den Elsen et al. 2017; Venderova et al. 2004; Volicer et al. 1997; Walther et al. 2006; Walther et al. 2011 ; Woodward et al. 2014; Zuardi et al. 2009) עמדו בקריטריוני הכללה עבור הסקירה (איור 1).

2. מאפייני לימוד

הסקירה הסופית כללה מאמרים שפורסמו מ-1991 עד 2021. רובם (n=15) היו מחקרים אקראיים מבוקרים, והיה מחקר עוקבה רטרוספקטיבי אחד. תשעת המחקרים הנותרים כללו מחקרי פיילוט פתוחים (n=5), סקרים (n=3) וסדרת מקרים (n=1). כללנו את תשעת המחקרים האחרונים בסיכום הסיפורי שלנו, למרות שסוגי מחקרים אלה אינם מראים לעתים קרובות שאלות לגבי יעילות או יעילות טיפולית. הקנבינואידים הנפוצים ביותר היו דרונבינול (n=10), קנאביס שלם (n=5), קנבידיול (n=4), נבילון (n=3), נביקסימול (n)=2), ואנטגוניסטים לקולטן קנבינואידים (SR 141716, SR 48692, SR 142801) (n=1). המחקרים כללו חולים עם AD/דמנציה (n=11), PD (n=11) ו-HD (n=3).

3. סיכון להטיה בתוך מחקרים

בהתבסס על כלי ההערכה של Downs and Black (MacLehose et al. 2000), הציון המקסימלי של רשימת הבדיקה הוא 28, כאשר 20-28 הם 'טובים', 15-19 הם 'הוגנים' ו-14 ומטה נחשבים כ'עניים'. '. ציוני האיכות שצוינו על המאמרים היו באיכות 'טובה' (n=12), איכות 'הוגנת' (n=6), ואיכות 'ירודה' (n =7). בתוך קטגוריות האיכות 'טובה' עד 'הוגנת', הרוב היו RCTs מוצלבים (Ahmed et al. 2015; Carroll et al. 2004; Consroe et al. 1991; Curtis et al. 2009; Herrmann et al. 2019; Lopez- Sendon Moreno et al. 2016; Sieradzan et al. 2001; van den Elsen et al. 2015b; Volicer et al. 1997; Walther et al. 2011; van der Hiel et al. 2017), RCT מקביל אחד (van der Leeuw et al. al. 2015), מחקר עוקבה רטרוספקטיבי (Woodward et al. 2014). למרות שמחקרים כאלה בדרך כלל אינם מצביעים על שאלות יעילות או יעילות טיפולית, זיהינו כמה מחקרי פיילוט פתוחים באיכות 'טובה' עד 'הוגנת' (Lotan et al. 2014; Shelef et al. 2016) וסדרת מקרים באיכות 'טובה' (Chagas et al. 2014b). בקטגוריית האיכות ה'ירודה', שניים היו RCT מקבילים (Chagas et al. 2014a; Mahlberg and Walther 2007), האחד היה RCT crossover (Mesnage et al. 2004), וארבעת האחרים כללו סקרים (Balash et al. 2017 ; Bruce et al. 2018; Venderova et al. 2004) ומחקר פיילוט פתוח (Shohet et al. 2017). מאמרים לא זיהו באופן עקבי תוצאה עיקרית במבוא או בשיטות, רובם היו חסרי כוח, והיו בעיות מתודולוגיות נפוצות ביותר ממחצית מהמחקרים, כולל כמה שדיווחו על ערכי הסתברות, היעדר ייצוג מדגם של כלל האוכלוסייה, וכן היעדר דיווח על ציות להתערבות, או הטיית מדידה (אם המחקרים לא היו עיוורים, זה יכול להיות גורם משמעותי בכל פרשנות).

תוספי Cistanche

4. קנבינואידים למחלת פרקינסון ולמחלת הנטינגטון

עבור אלה עם PD או HD, המוקד של המחקרים היה בדרך כלל על דיסקינזיה או שיפורי כוריאה. מתוכם, אף אחד לא דיווח על בטיחות כתוצאה העיקרית, ורק אחד ממחקרי ה-PD דיווח על תסמיני דמנציה, שנמדדו באמצעות סולם הדירוג הפסיכיאטרי הקצר (BPRS), אשר פותח בתחילה כדי להעריך את תחומי הסימפטומים בסכיזופרניה, אך נעשה שימוש ב-AD /ניסויים קליניים בדמנציה (למשל (Sultzer et al. 2008)). אנו מבינים שמספר גרסאות של ה-BPRS מודדות את אותם פריטי דירוג אך יכולות לכלול יותר פריטים מאחרים. הגרסה לעתים קרובות לא צוינה בסקירה שלנו, אך מכיוון שכל המחקרים המבוססים על הערכות באמצעות BPRS הם מחקרים בתוך אדם, הרגשנו שזה לא ישפיע על הפרשנויות שלנו. תוצאות ראשוניות אחרות שדווחו כללו תסמיני PD (n=2), דיסקינזיה (n=2), תסמינים של הפרעת התנהגות של שנת REM (RBD) (n=1), עיכוב לפני הדלקה (n=1), ו-Unified PD Rating Scale (UPDRS) דיסקינזיה (n=1), ציון מוטורי (n=2), או ציון כולל (n=1). CBM שיפר תסמינים לא-מוטוריים (כולל הפחתת נפילות, דיכאון וכאב, תוך קידום שינה) בנבדקי PD (Balash וחב' 2017), בעוד ש-CBM החמיר את ציוני UPDRS, למרות שאלו לא הגיעו למשמעות (Carroll et al. 2004) . מחקר אחר לא מצא הבדל בציוני UPDRS הממוצעים בין קבוצות הטיפול (Chagas et al. 2014a). עם זאת, שני מחקרים הצביעו על שיפור (ירידה) בציון UPDRS, כולל תסמינים מוטוריים (נוקשות, רעד) ותסמינים לא מוטוריים (שינה, כאב), עם שימוש בקנאביס מעושן (שלם) (Lotan וחב' 2014; Shohet et al. 2017). הייתה ירידה בתדירות של אירועים הקשורים ל-RBD (Chagas et al. 2014a) וציון חציוני נמוך יותר של M ו-Q chorea עם שימוש ב-CBD (Consroe et al. 1991). לעומת זאת, לא היה הבדל בציון המוטורי הכולל של UHDRS עם נבילון, מה שהפחית את ציון הדיסקינזיה הכולל בנבדקים (Curtis et al. 2009). לבסוף, מחקר פתוח, באיכות 'הוגנת', הצביע על ארבעה שבועות של CBD שיפרו את ציון ה-BPRS (תסמינים פסיכוטיים משופרים, ללא כל השפעה על תסמינים מוטוריים) בשישה חולי PD (Zuardi et al. 2009).

5. קנבינואידים לדמנציה

באופן כללי, מחקרים על אנשים עם דמנציה דיווחו על BPSD, כגון תסיסה, הפרעות שינה, סירוב מזון ופעילות מוטורית לילית. כל מחקרי הדמנציה התמקדו באנשים עם AD, אם כי רובם כללו אנשים עם דמנציה מעורבת (למשל, תכונות כלי דם או פרונטוטמפורליות). שניים מהמחקרים הללו דיווחו על תופעות לוואי, ושניים דיווחו על Inventory Neuropsychiatric (NPI) כתוצאה העיקרית. תוצאות ראשוניות אחרות שדווחו כללו פעילות לילית (n=1), קוגניציה (בהתבסס על הבחינה המיני-מנטלית; MMSE) (n=1), איזון סטטי (n=1), וכן משקל גוף (n=1). כמה מחקרים (13 אחוזים) כללו חולים עם HD (n=3), כאשר רק אחד מהם דיווח על תוצאה ראשונית של היעדר תופעות לוואי חמורות (SAEs; n=1) ושני האחרים דיווחו על תוצאות ראשוניות של סולם חומרת הכוריאה M ו-Q (n=1) ​​והציון המוטורי הכולל באמצעות סולם דירוג מחלת הנטינגטון המאוחד (UHDRS), כלי להערכת המאפיינים הקליניים ומהלך של HD (n=1) . שני המחקרים הנותרים כללו חולים עם דמנציה וחולים עם מחלות כרוניות המשתמשים בקנאביס רפואי. ארבעה שבועות של THC הורידו את ציוני ה-NPI בחולי AD (למשל, אשליות, תוקפנות, אדישות ושינה) (Shelef et al. 2016), בעוד מחקר אחר מצא ש-THC הפחית את ציוני ה-NPI/NPS לאחר 14 ו-21 ימים, אך ציונים לא היו שונים מפלצבו לאחר סימן 21-יום (van den Elsen et al. 2015a). מחקר אחר לא מצא הבדל בין קבוצת דרונבינול לפלצבו על ציון NPI/NPS (van den Elsen et al. 2015b). דרונבינול העלה את משקל הגוף (שיפור באנורקסיה ובהפרעות התנהגותיות) (Volicer et al. 1997) והפחית את הפעילות המוטורית הלילית מהבסיס ל-14 ימים (Walther et al. 2006).

6. בטיחות

חמישה מחקרים השתמשו במוצרי CBD, ללא תופעות לוואי שנצפו בשניים (Chagas et al. 2014b; Zuardi et al. 2009), AEs קל באחד (Carroll et al. 2004), ו-AEs שלא דווחו באחד (Chagas et al. 2014a). המחקר החמישי מצא תוצאות מעבדה חריגות ביותר מ-50 אחוז מהמטופלים (Consroe et al. 1991). עם זאת, תוצאות אלו הוגבלו ל-12 מתוך 70 בדיקות שבוצעו, והחריגות לא היו מחוץ לטווחים הנורמליים בצורה יוצאת דופן. יתר על כן, חריגות אלו לא עלו בקנה אחד עם דיווחים סובייקטיביים על תופעות לוואי של קנאביס, מכיוון שלא היו הבדלים במלאי בהשוואה בין CBD לפלצבו (Consroe et al. 1991). בהתבסס על תוצאות אלו, לא הצלחנו לזהות חששות סופיים לגבי הבטיחות של מוצרים מבוססי CBD לשימוש בדמנציה. בעוד שדווח על מספר רב של תופעות לוואי קלות (98 בסך הכל), רק שישה היו קשורים אולי לדרונבינול; שניים (עייפות, סחרחורת) במינון הנמוך של 1.5 מ"ג וארבעה (עייפות, תסיסה) במינון הגבוה יותר של 3.0 מ"ג. יתרה מכך, לא דווח על הבדלים משמעותיים בתופעות לוואי של דרונבינול מאשר פלצבו בכל אחת מהתקופות של מחקר מוצלב (Ahmed et al. 2015). משתתפים שקיבלו דרונבינול דיווחו על תופעות לוואי דומות לאלו שקיבלו פלצבו, וציוני זיכרון אפיזודיים ירדו באופן דומה בין הקבוצות (van den Elsen et al. 2015a; van den Elsen et al. 2015b). למרות שדווחו מעט גמילה מתופעות לוואי, אחד משני המטופלים שפרשו באחד הניסויים עשה זאת עקב שימוש נרחב בתרופות הצלה פסיכוטרופיות (van den Elsen et al. 2015b).

Cistanche tubulosa

7. סיכום ממצאים

סקירה שיטתית זו סיכמה עשרים וחמישה מאמרים שחקרו CBM לטיפול בהפרעות נוירוקוגניטיביות. מצאנו שפורמולציות CBM המכילות ריכוז גבוה יותר של CBD היו קשורות לתסמינים מוטוריים משופרים, כגון דיסקינזיה וכוריאה, הקשורים ל-HD ו-PD. נראה ש-CBM עם ריכוז THC גבוה יותר הראה גם קשר עם חומרה מופחתת של BPSD, כגון הפרעות שינה ותסיסה. באופן כללי, נראה היה ש-CBM נסבל היטב, שכן ההתרחשות של תופעות לוואי שנוצרו בטיפול הייתה נמוכה; עם זאת, CBM עם תכולת THC גבוהה יותר עלול להחמיר את הקוגניציה הבסיסית. מסקנות ראשוניות אלו יכולות להנחות שימוש בקנבינואידים מבוססי צמחים לעומת סינתטיים כטיפולים חלופיים בטוחים לניהול תסמינים נוירו-פסיכיאטריים באוכלוסיות חולים פגיעות נוירוקוגניטיביות.

סיכום

הסקירה השיטתית שלנו חשפה מיעוט מחקרים בתחום זה. הדיווחים שזוהו כאן כבר מצביעים על קשר ברור בין מוצרים מבוססי CBD והקלה מתסמינים מוטוריים ב-HD ו-PD, וקשר ברור בין קנבינואידים סינתטיים והקלה ב-BPSD (בכל שלוש האבחנות). בהתחשב בבעיות הבטיחות הידועות עם אפשרויות ניהול תרופתיות מסורתיות יותר, ניתן להשתמש בסיכום זה של העדויות הזמינות כדי להדריך את הרופא לגבי התועלת הפוטנציאלית של קנבינואידים מבוססי צמחים לעומת סינתטיים, לטיפול בבעיות שתסמינים נוירו-פסיכיאטריים מייצרים עבור חולים עם פגיעות נוירוקוגניטיבית . לפני שניתן לקבל המלצה קלינית כלשהי, יהיה חיוני לשכפל כמה ניסויים קליניים אקראיים.