תובנות על הפתוגנזה של מחלות ניווניות: התמקדות בתפקוד מיטוכונדריאלי ולחץ חמצוני חלק 1

תקציר: ככל שהאוכלוסייה מזדקנת, השכיחות של מחלות ניווניות נוירו-דגנרטיביות עולה. עקב מחקר אינטנסיבי, בוצעו שלבים חשובים בבירור של אשדות פתוגנטיות והשפיעו באופן משמעותי על תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ולחץ חמצוני.

עם השיפור המתמיד ברפואה המודרנית וברמת החיים, תוחלת החיים הממוצעת של בני אדם הולכת ומתארכת, מה שאומר גם שהזדקנות האוכלוסייה הופכת יותר ויותר חמורה. למרות שהקשישים נאלצים להתמודד עם בעיות בריאות וחיים רבות, אובדן זיכרון אינו בהכרח אחת מהבעיות הללו.

למעשה, ישנם קשישים רבים עם זיכרון מצוין. הם יכולים לא רק לשמור על חיי היומיום שלהם, אלא גם להשתמש בניסיון החיים שלהם כדי לפתור בעיות. לגבי הירידה בזיכרון, אנשים רבים חושבים שזה נובע מגיל, אבל למעשה זו רק תפיסה מוטעית.

מחקרים הראו שאין קשר ישיר זה מספק אובדן והזדקנות האוכלוסייה. בין אם צעירים או מבוגרים, למוח שלנו יש את היכולת לתקן את עצמו, כל עוד אנו מתאמנים באופן קבוע, נוכל לשפר את הזיכרון שלנו. הירידה בזיכרון של קשישים נובעת יותר מכך שהמוח שלהם אינו פעיל במלואו, מה שמוביל לירידה במוח.

אנו יכולים לנקוט באמצעים מסוימים כדי לחזק את הזיכרון שלנו, כגון הפעלת המוח שלנו באמצעות פעילויות שונות כגון קריאה, כתיבה, ציור, טיולים וחברות. בנוסף, נוכל לשים לב גם להרגלי תזונה ואורח חיים כמו שמירה על איכות שינה טובה, תזונה מאוזנת והימנעות מהתנהגויות לא בריאות כמו עישון או שתייה.

לכן, אל לנו להדגיש את הירידה בזיכרון בגלל הזדקנות האוכלוסייה, אלא להיות פעילים יותר בפעילות גופנית ותחזוקה של המוח. על ידי שיפור הזיכרון שלנו, אנו יכולים להגן על בריאותנו ועל חיינו החופשיים. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכול לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. ההשפעה של Cistanche מגיעה מהמרכיבים הפעילים השונים שהוא מכיל, לרבות חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים ועוד. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח בדרכים שונות.

לחץ לדעת 10 דרכים לשיפור הזיכרון

עם זאת, הטיפול הזמין במחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון וטרשת צדדית אמיוטרופית הוא בעיקר סימפטומטי, מספק יתרונות קלים ולכל היותר מאט את התקדמות המחלה.

למרות שבמסגרת פרה-קלינית, תרופות המכוונות להפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי וללחץ חמצוני הניבו תוצאות מעודדות, ניסויים קליניים נכשלו או היו תוצאות לא חד משמעיות. סביר להניח שבזמן האבחנה הקלינית, המפלים הפתוגנטיים מלאים ומספר משמעותי של נוירונים כבר התנוון, מה שהופך את זה לבלתי אפשרי למולקולות ממוקדות מיטוכונדריה או נוגדי חמצון לעצור או להפוך את התהליך.

עד שמחקר נוסף יספק מולקולות יעילות יותר, אורח חיים בריא, עם שפע של נוגדי חמצון תזונתיים והימנעות מחומצנים אקסוגניים עלולים לדחות את תחילת הניוון העצבי, בעוד שמקרים משפחתיים עשויים להפיק תועלת מבדיקות גנטיות וטיפול אגרסיבי שהתחיל בשלב הפרה-קליני.

מילות מפתח: תפקוד לקוי של המיטוכונדריה; מתח חמצוני; נוגדי חמצון; מחלת אלצהיימר; מחלת פרקינסון; טרשת צדדית אמיוטרופית.

1. הקדמה

ההזדקנות מקשרת סדרה של ליקויים פיזיולוגיים ודרגה משתנה של פגיעה קוגניטיבית, המהווה גם גורם סיכון עיקרי למחלות נוירודגנרטיביות כגון מחלת אלצהיימר (AD), מחלת פרקינסון (PD) או טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) [1].

מתוך כמות המחקר העצומה שמטרתה לפענח את מנגנוני ההזדקנות והניוון העצבי צצו כמה חלקים מהפאזל, אבל יש לנו עוד דרך ארוכה להבין את התמונה כולה. עם זאת, נראה כי נזק חמצוני הנגרם על ידי רדיקלים חופשיים והפרעות בתפקוד המיטוכונדריה ממלאים תפקיד מרכזי בשני התהליכים.

2. הזדקנות רגילה

הזדקנות המוח מתרחשת ברמה מולקולרית, תאית והיסטולוגית [2]. זה מקשר רמות נמוכות יותר של פעילות מטבולית עצבית, שינויים עדינים במבנה העצבים במספר מעגלים עצביים, כמו גם ניוון סינפטי, הפרעות ציטו-שלד, הצטברות של פיגמנטים פלואורסצנטיים ואסטרוציטים תגובתיים ומיקרוגליות [3,4].

מחקרים מצביעים על ההיפותלמוס כמניע ושולט בירידה ההדרגתית של חילוף החומרים האנרגטי של הגוף כולו [5,6]. באמצעות הפרשת נוירו-הורמונים, הקשרים עם המערכת האנדוקרינית, והקרנות של הגרעין האורקסנרגי למערכת ההפעלה הרשתית [5], ההיפותלמוס מווסת את רמות הלחץ, חילוף החומרים, השינה ומשפיע על איכות החיים הנתפסת סובייקטיבית ועל ביסוס קשרים חברתיים. 7–9].

ניוון של הגרעין העל-כיאסמטי עשוי לתרום בנוסף להפרעות בקצב היממה ולפגיעה בשינה [10-12]. הגבלת השינה עלולה לגרום למוצרי פסולת רעילים עצביים להצטבר ולהגביל נוירוגנזה במוח המזדקן, ולהצית מעגל קסמים שמגביר את התהליך הנוירו-דגנרטיבי [13].

גורמים נוספים תורמים לירידה בחילוף החומרים של תאי המוח. מטבוליזם מוחי מסתמך בעיקר על אספקה ​​קבועה של גלוקוז וחמצן דרך זרימת הדם, ובמידה מוגבלת, על לקטט [14].

ספיגת גלוקוז עצבית מתווכת על ידי טרנספורטרים של גלוקוז (GLUT), ולאחר מכן הוא הופך לגלוקוז-6-פוספט (G6P) על ידי הקסוקינאז. ככזה, הזמינות של ATP, בהתאם לאספקת החמצן וזרחון חמצוני מיטוכונדריאלי (OXPHOS), מפריעה לספיגת הגלוקוז [5,15]. OXPHOS מייצרת כמויות גבוהות משמעותית של ATP בהשוואה לגליקוליזה [16,17].

בהזדקנות, חילוף חומרים מופחת יכול להיגרם כתוצאה מתפקוד לקוי של המיטוכונדריה וסינתזה מופחתת של ATP, כמו גם על ידי שינויים בכלי הדם המובילים לאספקת חמצן מוגבלת.

ההוצאה האנרגיה התאית הגבוהה במערכת העצבים, המשמשת להעברה סינפטית (בסביבות 80% מצריכת האנרגיה של המוח) [18,19], סינפטוגנזה וגיזום סינפטי [18,20] מקשרת קצב גבוה של יצירת חמצן תגובתי מינים בעיקר על ידי אלקטרונים שדלפו משרשרת תעבורת אלקטרונים המיטוכונדריאלית (ETC).

לא ניתן לנטרל את הייצור המוגזם של רדיקלים חופשיים על ידי ההגנות נוגדות החמצון והוא מוביל ללחץ חמצוני, המעורב בהזדקנות מאז שנות ה-50, כאשר הרמן הציע שנזק שנגרם על ידי רדיקלים חופשיים של ביומולקולות, כגון חלבונים, שומנים ו-DNA, גורם להפחתה של הביוכימיים וה-DNA שלהם. תפקוד פיזיולוגי בהזדקנות [21].

ואכן, מחקר הראה שינוי בהרכב הפוספוליפידים במוחם של בני אדם ובעלי חיים מבוגרים יחד עם ייצור מוגבר של מלונדאלדהיד (סמן של חמצון שומנים), היוצר משקעים הקשורים לליפופוסצין תוך-עצבי [22], ושאריות קרבוניל מוגברות (סמן של חמצון חלבון) [ 23].

בנוסף, ההזדקנות מפחיתה את מערכות ההגנה נוגדות החמצון, כגון מערכת הגלוטתיון האסטרוציטית [24], אשר מעצימה עוד יותר את הלחץ החמצוני [2]. המיטוכונדריה עוברות סדרה של שינויים הקשורים לגיל כגון פיצול או הגדלה [25], DNA מיטוכונדריאלי מוגבר (mtDNA) ) נזק חמצוני [26], מראה חוסר תפקוד של שרשרת הנשימה [27] ושל הומאוסטזיס של סידן [28].

שינויים אלה מתקשרים להפחתה של רמות ה-NAD התוך-תאי שפוגעות בתפקוד של אנזימים תלויים ב-NA כגון סירטואינים (SIRT) והיסטון דאצטילאזות [29,30]. סירטואינים הם אנזימים משומרים אבולוציוניים המעורבים בוויסות תוחלת החיים וההזדקנות באורגניזמים שונים, משמרים ועד יונקים [31].

ביונקים, SIRT 3, 4 ו-5 ממוקמים במיטוכונדריה, SIRT 2 בציטוזול ו-SIRT 1, 6 ו-7 ממוקמים בגרעין [32]. מחקרים הראו ש-SIRT 1, בעיקר בהיפותלמוס, הוא שחקן מפתח בשליטה על ההזדקנות ואריכות החיים באורגניזמים של יונקים [33,34].

קיצור של הטלומרים, המעודדים יציבות כרומוזומלית במהלך שכפול התא [35], התעלם בתחילה כבעל השפעה חשובה על המוח שכן הנוירונים הם בעצם תאים פוסטמיטוטיים שאינם משתכפלים עוד.

עם זאת, השקפה זו אותגרה על ידי הדגמת פעילות מחזור התא ב-10-20% מהנוירונים בקליפת המוח של מוח מזדקן בריא ובספירה [36,37], וכן על ידי נוכחותם של תאי גזע עצביים באזורים התת-חדריים והתת-גרעיניים, ב מקלעות הכורואיד וקרום המוח [38]. בנוסף, תאי גליה (במיוחד מיקרוגליה) אכן משתכפלים באופן פעיל, כאשר הטלומרים מתקצרים בהדרגה לאחר כל שכפול תאי [39].

ההזדקנות משרה גם פנוטיפ דלקתי שבמהלכו, בתגובה למוטציות ולנזק ל-DNA, גורם גרעיני-κB (NF-κB) יוזם את השעתוק של גורם גידול נמק (TNF-) ואינטרלוקינים דלקתיים שונים (IL-1, IL -6, IL-8) [40].

ל-ROS יש תפקיד מכריע בתהליך זה, מכיוון שהם מזרחנים ומפרקים את IκB, אשר נקשר ל-NF-κB ומשבית אותו [41]. כמויות נמוכות של ROS יוזמות אשדות איתות פרו-הישרדות, ה-NF-KB המופעל מדכא קינאזות C-Jun N-terminal (JNKs) ואפופטוזיס ומשפר את הוויסות של גנים נוגדי חמצון ואנטי-אפופטוטיים כגון מנגן superoxidedismutase (MnSOD) [42].

עם זאת, ריכוזי ROS גבוהים מפעילים NF-κB דרך חלבונים קינאזות ומתחילים מסלולי איתות של מתח תאי. נוירונים פגומים משנים את האיזון התייוני בחלל הבין-סטיציאלי ומובילים לשחרור ציטוקינים, ובכך מפעילים מיקרוגליה [43,44].

למרות של-TNF- יש תפקידים חשובים בלמידה ובפלסטיות סינפטית [45], הפעלה מוגזמת של מיקרוגליה תגרום לניוון של סינפסות ולהפרעות תפקודיות, האופייניות להזדקנות ולניוון עצבי [46].

בנוסף, התגובות הדלקתיות מעוררות גורמי שעתוק אחרים, כגון מתמר אותות ו-activator oftransscription (STAT-1) וקולטן-גמא המופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPAR), שהאחרון ממלא תפקיד חשוב בביוגנזה של המיטוכונדריה [47] .

ככזה, הפנוטיפ הפרשת הקשור להזדקנות (SASP), במיוחד באסטרוציטים, יכול לעורר מחלות ניווניות הקשורות למספר גילים [48].

3. מיטוכונדריה במוח

הפעילות המטבולית הגבוהה של המוח מסתמכת בעיקר על זרחון חמצוני לייצור ATP. עם זאת, המיטוכונדריה ממלאות תפקידים חשובים אחרים גם במוח.

האיתות הקבוע מוביל לשינויים מתמשכים בריכוזי הסידן הציטוסוליים ולמיטוכונדריה בשיתוף עם הרשת האנדופלזמית יש תפקיד מכריע בוויסות העברה עצבית על ידי חציצה של סידן בטרמינלים הפרה-סינפטים וויסות רמות הסידן הסומטו-דנדריטי [49,50]. יתר על כן, המיטוכונדריה מסדירה את מחזור התא ובקרה על מוות תאים [51].

על מנת לבצע את הפונקציות המגוונות הללו, שמירה על כושר המיטוכונדריאלי חיונית, הדורשת מנגנוני בקרת איכות יעילים [52], המושגים באמצעות ביוגנזה מיטוכונדריאלית וביקוע (הפרדה של אברון בודד לשני או יותר אברוני בת, חיוני לאכלוס תאים מתחלקים או גידול תאים מספר נאות של מיטוכונדריה), היתוך (תהליך שדרכו מיטוכונדריה חולקות רכיבים חיוניים), ומיטופאגיה (חיסול של מיטוכונדריה פגומות לפני שהן מובילות לאפופטוזיס של התא כולו) [53,54].

בנוסף, המיטוכונדריה חייבות להיות אקסונים נסחרים לאורך כדי לספק אנרגיה בכל רחבי האקסון [2].

3.1. שרשרת נשימה מיטוכונדריאלית וייצור ROS

למיטוכונדריה יש קרום מיטוכונדריאלי חיצוני ספוג (OMM), המאפשר תנועה חופשית של יונים קטנים ומולקולות לא טעונות, וקרום מיטוכונדריאלי פנימי בלתי חדיר (IMM), העוטף את המטריצה ​​המיטוכונדריאלית.

בין ה-IMM ל-OMM נמצא המרחב הבין-ממברני [55]. שרשרת ההובלה האלקטרונית המיטוכונדריאלית (ETC) מורכבת ממספר קומפלקסים של חלבונים הממוקמים ב-IMM המשתמשים באלקטרונים שהוסרו על ידי ניקוטינמיד אדנין דינוקלאוטיד מופחת (NADH) ודינוקלאוטיד פלווינאדין (FADH2) ממחזור קרבס כדי לשאוב פרוטונים מהמטריקס לחלל הבין-ממברני, ובכך יצירת שיפוע פוטנציאלי על פני ה-IMM, אשר ישמש בשלב הסופי של OXPHOS כדי לסנתז ATP [56].

על מנת לתפקד כראוי, יש להרכיב קומפלקסים אלה על ידי ה-IMM המקופל (מיטוכונדריאלי) למבנים מוגדרים במיוחד [57]. אפילו בתנאים רגילים, 1-2% מסך החמצן הנצרך דולף ויוצר ROS [58].

לפחות שמונה אתרי מיטוכונדריה מסוגלים ליצור ROS, כאשר קומפלקסים I, II ו-III הם התורמים העיקריים [55,59]. באמצעות חמצון שומנים, חמצון חלבון ונזקי DNA, ה-ROS שנוצר יכול לגרום לשינוי בתפקוד המיטוכונדריאלי ולהגביר את הקצב של ייצור ROS, ששיאו התנוונות של נוירונים [60,61].

3.2. הומאוסטזיס של מיטוכונדריה וסידן תאי

סידן מעורב בתפקודים נוירונים רבים, כגון התמיינות, שחרור שלפוחית ​​והעברה סינפטית, או מוות והישרדות תאים [62,63]. תנודות חולפות ב-Ca2+ הציטוסוליות פועלות כשליחים שניים.

רמות Ca2+ ציטוסוליות חופשיות הן במסדרים ננו-מולריים, בעוד שרמות חוץ-תאיות הן מילימולאריות. זרימת הסידן מתרחשת דרך תעלות סידן המופעלות על ידי ליגנד או מתח תלויות (VGCCs), אך Ca2+ יכולה להשתחרר גם ממאגרי Ca2+ תוך-תאי, שביניהם לרשת האנדופלזמית (ER) יש pivotalrole [64]. קישור אגוניסט לקולטני אינוזיטול 1,4,5-טריפוספט (IP3) או לקולטני ריאנודין (RyRs) גורם לשחרור Ca2+ מה-ER [65].

עם זאת, על מנת שהעליות של Ca2+ יהיו קצרות, סידן חייב להתפנות במהירות באמצעות פליטת סידן, קשירה לחלבוני Ca2+-מחצץ [66], או ספיגה לתוך ה-ER או המיטוכונדריה [62] .

פליטת Ca2+ מושגת על ידי ממברנת הפלזמה Ca2+-ATPase, השואבת Ca2+ אל מול שיפוע הריכוז תוך הידרוליזה של ATP, ומחליף Na+/Ca2+(NCX ), המסתמך על שיפוע הנתרן כדי להוציא Ca2+ [67].

קליטת ER Ca2+ מבוצעת על ידי הרשת הסרקו-אנדופלזמית Ca2+-ATPase (SERCA) [68] התלוי ב-ATP, בעוד שקליטת Ca2+ מיטוכונדריאלית מתווכת על ידי סלקטיבי אניון תלוי-מתח channelproteins (VDCAs), המתווכים את העברה של Ca2+ לחלל הבין-ממברני, משם ה-MCU הממוקם במיטוכונדריאלי Ca{10}} מעביר עוד יותר את הסידן לתוך המטריצה ​​המיטוכונדריאלית.

עלייה בסידן המיטוכונדריאלי מפעילה את ה-ETC dehydrogenases וייצור ATP [69]. עם זאת, עומס יתר של סידן יכול לשנות את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית, לפתוח את נקבוביות המעבר לחדירת המיטוכונדריה (MPTP), ולהוביל לשחרור ציטוכרום c [70].

ככזה, ריכוזי Ca2+ במיטוכונדריה חייבים להיות מכוונים היטב.

מחליף Na+/Ca2+ מיטוכונדריאלי הממוקם ב-IMM, ונקרא NCLX, מכיוון שהוא יכול גם להחליף Li+ב-Ca2+, מוציא Ca2+ מהמטריצה ​​המיטוכונדריאלית באמצעות הגרדיאנט האלקטרוכימי של Na+[71], בעוד מהחלל הבין-ממברנלי Ca2+ מוחל על ידי מחליף Na+/Ca2+ 3 ו-VDACs [72]. איור 1 ממחיש את המנגנונים המעורבים בהומאוסטזיס סידן תאי.

איור 1. הומאוסטזיס סידן תוך תאי. זרימת Ca2+ תאית מתווכת על ידי תעלות סידן תלויות מתח (VGCC), תעלות סידן מגודרות בליגנד (LGCC), ובנסיבות חריגות, על ידי תפקוד הפוך של מחליף הנתרן/סידן (NCX).

בנוסף, Ca2+ יכול להשתחרר מה-ER בעקבות קישור של אינוזיטול-1,4,5-triphosphate (IP3) לקולטנים ספציפיים (IP3R) או לקולטני ריאנודין (RyR).

IP3 נוצר על ידי קשירה של ליגנדים לקולטנים מצמידים ל-Gprotein פלזמה, אשר מפעילה את הפוספוליפאז C כדי לבקע את הפוספאטידילינוזיטול 4,5-ביפוספט, וכתוצאה מכך השליח השני IP3.

עודף סידן ציטוזולי מוסר באמצעות זרימה דרך NCX וממברנת הפלזמהCa2+ ATPase (PMCA) וספיגה ל-ER על ידי הרטיקולום הסרקואנדופלזמי Ca2+-ATPase (SERCA).

סידן מיטוכונדריה buffscytosolic דרך המיטוכונדריאל סידן uniporter (MCU) ומוציא עודף Ca2+ דרך מחליף Na+/Ca2+(NCLX). בנוסף, חלבונים קושרים של Ca2+ (CBP) פועלים כמתמרי אותות.

בשליטה בריכוזי Ca2+ התוך תאי, המיטוכונדריה מקיימת אינטראקציה עם ה-ER דרך ממברנות ER הקשורות למיטוכונדריה (MAMs) [73], מיקרו-דומיינים שבהם ה-OMM נמצא במרחק של 10-100 ננומטר בלבד מה-ER [74,75].

אזורים אלו מועשרים בקולטני אינינוזיטול 1,4,5-טריפוספט (IP3Rs) [76] היוצרים קומפלקסים פונקציונליים עם VDACs באמצעות מלווה, Grp75 (חלבון מוסדר גלוקוז 75), השייך למשפחת ה-heatshock protein 70 [77] ].

מתחמי IP3R-Grp75-VDAC מווסתים את העברת Ca2+ מה-ER למיטוכונדריה [74]. ההתאמה של ER למיטוכונדריה נשלטת על ידי חלבון מיון אשכול חומצי פוספופורין 2 (PACS2) [78]. ירידה באתרי מגע בין ER למיטוכונדריה הנגרמת על ידי מחיקת PACS2 גורמת לפיצול מיטוכונדריאלי ולאפופטוזיס [79].

PACS2 מקושר פונקציונלית ל-phosphatidylserine synthase-1 (PSS1), אנזים הממוקם ב-MAMs המתווך את העברת השומנים בין ER למיטוכונדריה [80]. PACS2 ו-PSS1 נמצאו מווסתים בעכברים מהונדסים של AD וכן בחולים אנושיים עם AD מאוחר [74,81]. תוארו מספר מרכיבים אחרים של MAMs המעורבים בהומאוסטזיס סידן ובמפלי איתות, כגון:

- Bap31 (חלבון 31 הקשור לרצפטור של תאי B), המקיים אינטראקציה עם חלבון OMM Fis1 [82];

- VAPB (Vesicle-associated membrane protein-associated protein B), אשר מקיים אינטראקציה עם חלבון OMM tyrosine phosphatase-interacting protein 51 [83];

- Sig-1R (קולטן תוך-תאי 1-Sigma non-opioid intracellular 1-), מלווה הקושר את Grp78; בתנאי לחץ של ER, Grp78 מתנתק מרפסות השומנים של ER ומפעיל את תגובת החלבון הבלתי מקופלת (UPR) [ 84,85];

- PERK (Endoplasmic reticulum kinase דמוי חלבון קינאז), שכאשר הוא מופעל מפחית את סינתזת החלבון עד שהחלבון המצטבר והפרוש מתפנה [86].

3.3. דינמיקה מיטוכונדריאלית

מיטוכונדריה הם אברונים דינמיים, המסוגלים לווסת את מספרם, צורתם, גודלם ומיקומם בציטופלזמה באמצעות איזון קפדני של שני תהליכים מנוגדים: היתוך מיטוכונדריאלי וביקוע [87].

הביקוע מווסת על ידי שני חלבונים: Drp1 (חלבון קשור לדינמין 1) ו-Dnm2 (דינמין 2) [88]. השלב הראשוני הוא עטיפה של הרשת האנדופלזמית סביב המיטוכונדריה והקטנת הקוטר של האחרון מ-300-500 ננומטר לכ-150 ננומטר [89]. הקשר המרחבי של שכפול mtDNA עם אתרי ER-mitochondriacontact מסביר את התפלגות mtDNA באברונים המשכפלים [90].

לאחר שלב זה, החלבון הציטוזולי Drp1 מגויס לאתר הכיווץ המסומן כבר ב-OMM ונקשר לממברנת הפוספוליפידים על ידי חלבוני מתאם כגון MFF ​​(גורם ביקוע מיטוכונדריאלי) וחלבוני דינמיקה מיטוכונדריה 49 ו-51 (MiD49 וMiD51) [91].

לאחר גיוס Drp1, נוצר מבנה דמוי טבעת סביב המיטוכונדריה [92], ולאחר מכן הידרוליזה של GTP מעצימה את התכווצות הממברנה המיטוכונדריאלית [87].

השלב האחרון הוא גיוס של Dnm2, GTPase אשר מתאסף באתר המסומן ומשלים את תהליך הביקוע [93]. ההתכווצות והחלוקה של ה-IMM תלויות בסידן ומתרחשות באתרי מגע ER–מיטוכונדריה, אולי אפילו לפני גיוס Drp1 [94].

היתוך מיטוכונדריאלי הוא התהליך ההפוך, שבאמצעותו מתמזגים קרומי שתי המיטוכונדריות, מה שיוצר מיטוכונדריה אחד בודד ומאפשר שיתוף של רכיבים חיוניים בין שני האברונים.

התהליך מווסת על ידי שני חלבונים אחרים בעלי פעילות GTPase, Mfn1 ו-Mfn2 (מיטופוסינים 1 ו-2) לאיחוי של ה-OMM, בעוד שהמיזוג של ה-IMM נמצא בשליטה של ​​GTPase אחר, OPA1 (ניוון אופטי 1) [95].

לאחר קשירה של שתי מיטוכונדריות (בתיווך דרך תחומי ה-GTP), שני ה-OMM הסמוכים מגדילים את שטח פני המגע שלהם ואחריו היתוך שלהם עקב הידרוליזה של GTP, שינויים קונפורמטיביים הבאים ואוליגומריזציה של Mfns [96].

לאחר OMMfusion, היתוך IMM מתווך על ידי OPA1 המוכנס ב-IMM, אותו ניתן לבקע על ידי מטאלופרוטאזות הקשורות לשני ממברנות, OMA1 ו-YME1L, וכתוצאה מכך שני מקטעים בעלי משקל מולקולרי גבוה (L-OPA1) ושלושה מקטעים קצרים יותר (S-OPA1) [97] .

האינטראקציה של L-OPA1 עם קרדיוליפין, המוכנסת ל-IMM, חיונית להנעת איחוי ממברנה [98]. האיזון בין OMA1 או YME1L של OPA1 מווסת את הביקוע המיטוכונדריאלי [99].

גירוי של OXPHOS משרה ביקוע YME1L של OPA1 ומיטוכונדריה, בעוד שפיצול OPA1 על ידי OMA1 הוא תגובת מתח, ועשוי לגרום גם לפיצול מיטוכונדריאלי [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com