משפר את התחדשות הפנוטיפ ההפרשי המערכתי

אנא צור קשרoscar.xiao@wecistanche.comלמידע נוסף

תַקצִיר:בסקירה זו, אנו מחפשים אסטרטגיה חדשה להקמת מיקרו-סביבה מתחדשת באמצעות תכנות מחדש ספציפי של תאים מזדקנים. אנו מציעים שתכנות מחדש חלקי יכול לייצר פנוטיפ הפרשה המאפשר התחדשות תאית. אסטרטגיה זו רצויה עבור תכנות מחדש חלקי ספציפי תחת שליטה כדי למנוע סיכון לגידול וכשל איברים עקב אובדן זהות תאית. זה גם מקל על המצב הדלקתי הכרוני הקשור להזדקנות ולהזדקנות משנית בתאים סמוכים על ידי שיפור הפנוטיפ ההפרשה הקשור להזדקנות. כתב היד הזה גם מקווה לחקור האם התערבות בהזדקנות תאית יכולה לשפר את ההזדקנות ולקדם תיקון נזקים, באופן כללי, כדי להגדיל את תוחלת החיים הבריאה של אנשים ולהפחית את החולשה. פרוטוקולי תרגום קליניים ברי ביצוע ובטוחים הם קריטיים בהתחדשות על ידי התקדמות מבוקרת של תכנות מחדש. סקירה זו דנה במגבלות ובמחלוקות של יישום ההתקדמות הללו (תוך ארגון כתב היד על פי תוכניות תרגום קליניות פוטנציאליות) כדי לחקור כיוונים והשערות שיש להם ערך תרגומי למחקרים הבאים.

מילות מפתח:הְזדַקְנוּת; הְזדַקְנוּת; senolytics/senostatics;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. הקדמה

הזדקנות יכולה להיות מוגדרת כירידה תלוית זמן בתפקוד של הגוף. ברמה התאית, ניתן לראות במהותו איבוד הדרגתי של תפקוד תאים תקין המלווה בסדרה של פנוטיפים של הזדקנות [1,2]]. גורמי סטרס כגון תפקוד לקוי של טלומרים, נזק ל-DNA, הפעלת אונקוגנים וחוסר תפקוד אברון מאיצים את התקדמות ההזדקנות ברמה התאית, מתפשטים דרך המיקרו-סביבה התאית ומאיצים את הפרעות בתפקוד האיברים בכל הרקמות, ומגיעים לשיא באובדן כל התפקודים החיוניים של הגוף. (כשל איברים).

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

מעניין לציין שקיים איזון עצמי של תיקון לאחר פציעה וחידוש לאחר הזדקנות באורגניזם עצמו.גודל הפין cistancheמנגנוני איזון אלו כוללים המרה של תאי גזע במנוחה לתאי אבות ברקמות שונות בתוך הומאוסטזיס דינמי. מנגנונים חלופיים או אנטי-פונקציונליים פועלים ברמת האברונים של תפקוד לקוי (למשל, מסלולים מטבוליים גליקוליטים וגלוטמין חלופיים של המיטוכונדריה, הפעלה של תיקון גרעיני באמצעות נזק גרעיני) [3-5]. ברמת הרקמה, לפנוטיפ הפרשה הקשור להזדקנות (SASP) יש פוטנציאל אנטי-אייג'ינג מסוים בנוסף להיותו גורם מקדם הזדקנות (למשל, אינטרלוקין-6(IL-6) יכול לשפר את תיקון הרקמה על ידי קידום תכנות מחדש[6,7]; interleukin-1 (IL-1) יכול לקדם פינוי של תאים מזדקנים על ידי תאי NK שעברו חיסון [8-10]). חשוב לציין שאין ראיות לכך שניתן להשיג אנטי אייג'ינג על ידי ניצול ההיבטים המועילים של ההזדקנות עצמה. סקירה זו נועדה להראות שלתערבויות מחדש של תכנות בתאים מזדקנים יש פוטנציאל לשמור על רכיבים יקרי ערך אלה בהשוואה להסרת תאים מזדקנים. קיימת גם אפשרות שניתן לשנות את התכנות מחדש על ידי התוצאה לעיל, שבה הזדקנות מקדמת תכנות מחדש: אותה רמת ביטוי של גורמי תכנות מחדש עשויה להיות יעילה יותר בסביבה המזדקנת. לעומת זאת, היעילות של תכנות מחדש מצטמצמת כאשר הסביבה המזדקנת מופחתת או מתהפכת, ובכך נמנעת הנזק שנגרם כתוצאה מהשראת יתר.

כדי לחקור את פוטנציאל האנטי-אייג'ינג של איזון זה, סקירה זו תדון באפשרות והיתכנות של החלשת הזדקנות באמצעות אינטראקציות בין-תאיות כדלקמן:

להציע אנטי אייג'ינג סינרגטי על מנת להבהיר את הרעיון של אנטי-א משולב.]

הזדקנות עם מספר גורמי התחדשות וכדי לשרת את המחקר הבא על מסלולי מפתח חדשים שניתן ליישם בשילוב עם מסלולי אנטי-אייג'ינג ידועים. ב.

ההשערה של פנוטיפ הפרשה צעיר מוצעת כדי להכליל את גורמי האנטי-אייג'ינג (במיוחד, NAD plus , en amp, GSTM2 וכו' מעורבים באנטי-אייג'ינג של כל הגוף על ידי ויסות ה-NAD plus /NADHbalance במחזור) הפרשת דם צעירים ותאים צעירים ולשמש לתרגום קליני עתידי ויישום משותף.

להציע את ההשערה ששלטה בתכנות מחדש (מוגדר כאינדוקציה C.

ביטוי של גורמי Yamanaka כדי להפוך את פנוטיפ ההזדקנות של תאים אך ללא היווצרות תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרה על ידי iPSCs) עשוי באופן סינרגטי אנטי-אייג'ינג על ידי פנוטיפ הפרשה צעיר.

2. מאפייני ההזדקנות והפוטנציאל שלהם לתרגום

2.1. "אפקט אסינכרוני" בהזדקנות

ככל שאנו מתבגרים, ההזדקנות של איברים ורקמות שונים אינה מסונכרנת, והתאים הפרנכימליים המבצעים את הפונקציות הביולוגיות של איברים/רקמות נמצאים בשלבי הזדקנות שונים [1].

הוכח בעכברים שתאי פלזמה והנוגדנים שהם מפרישים חודרים לאיברים שונים, המופיעים בכליה, בלב, בכבד, בשריר, בשומן, בריאה ובתימוס [2]. זה מרמז שהזדקנות באיבר אחד עשויה לעורר או להאיץ דלקת כרונית הקשורה להזדקנות ותפקוד לקוי בכל הגוף באמצעות זרימת דם מערכתית. יתר על כן, כאשר עכברים מגיעים לגיל העמידה, תאי חיסון (תאי T ו-B [2], מקרופאגים M1[11,12) מופעלים באופן נרחב ברקמת השומן [2]. מחקרים אלו מצביעים על כך שהזדקנות וחסינות קשורות קשר בל יינתק, והזדקנות היא תהליך "אסינכרוני". מצד שני, רקמת השומן היא אחד האזורים הראשונים בגוף שמציגים פנו-טיפוסים הקשורים לזקנה (חדירת תאים דלקתיים והופעת פנוטיפים הפרשה הקשורים לזקנה)[1,2].

למעשה, הסרת תאים מזדקנים יכולה להפחית את ההשפעות השליליות של שברים טרום-זדקניים (למשל, אבלציה-סנוליטיקה של תאים מזדקנים)[13]. מכיוון שהזדקנות תאית אינה מסונכרנת, המיקרו-סביבות ההזדקנות שמקורן בתאים טרום-הזדקנות עלולות לגרום למעגל קסמים (הזדקנות של איבר אחד המקדם את הירידה בכל הגוף) ברמת הרקמה [1,2]. ה"גורמים הישנים" המעודדים הזדקנות עשויים להיות מדוללים או מדוכאים על ידי "גורם התחדשות" אחר (הקיים בדם צעיר וכן מופרש על ידי תת-קבוצה הטרוגנית של תאים מזדקנים)", ובכך לפעול כגורם התחדשות [14,15].אבקת cistancheבאמצעות השתלת אדיפוציטים טרום-הזדקנות, נמצא שהזדקנות של מספר קטן של תאי קדם שומן מספיקה כדי לגרום להזדקנות איברים בעכברים צעירים. הסרת תאים מזדקנים מושתלים מעכברים צעירים ותאים מזדקנים טבעיים מעכברים מזדקנים טבעיים על ידי ניתוח אוראלי לסירוגין שיפרה את ההזדקנות (תפקוד איברים משופר, ההישרדות עלתה ב-36 אחוזים והסיכון למוות הופחת ב-65 אחוזים)[13].

ההטרוגניות של ההזדקנות באה לידי ביטוי מצד אחד בעובדה שדלקת כרונית שונה ברקמות שונות, במיוחד בעובדה של-SASP יש רמות שונות ברקמות שונות [2]. מצד שני, זה בא לידי ביטוי ברצפים השונים של הופעת תאים מזדקנים ובקצבי הצטברות שונים [1].

Cistanche יכול אנטי אייג'ינג

לדוגמה, בכליה, שבה תאים מזדקנים גדלים באופן משמעותי עם הגיל, עכברי נוקאאוט Cu/Zn-superoxide dismutase(Sod1) מביאים לרמות גבוהות של הזדקנות תאית חמצונית[16]. גם פנוטיפים הפרשה הקשורים לזקנה (במיוחד IL-6 ו-IL-1) מוגברים באופן משמעותי [16]. הרמות הגבוהות יותר של ציטוקינים במחזור מצביעות על כך שפנוטיפ ההזדקנות המואץ עשוי לנבוע מדלקת מוגברת הנגרמת על ידי הצטברות מואצת של תאים מזדקנים [17]. הצטברות של תאים מזדקנים, בתורה, גרמה לעלייה בדלקת כרונית [16].

למרבה הפלא, חוסר סינכרון של הזדקנות נמשך אפילו באותם תאים מזדקנים (פיברובלסטים בעכברים מבוגרים)[14]. תת-אוכלוסיות שונות עם פנוטיפים הפרשה שונים משפיעות על קצב ריפוי הפצעים in vivo על ידי השפעה על יעילות התכנות מחדש [14].

ביחד, ניתן להתערב ברקמות טרום הזדקנות לתועלת כללית על ידי ניצול הא-סינכרוניות בהזדקנות [18]. ידוע גם שלמיקרו-סביבה יש השפעה מרכזית על מצב הזדקנות התאים (תאים שנחשפו להפרשת תאים מזדקנים יזדקנו מהר יותר)|13]. במקום זאת, שיפור המיקרו-סביבת התא (הגדלת הפנוטיפ ההפרשה של תאים צעירים) כדי להילחם בהזדקנות הוא כיוון מבטיח [19]. בפרט, רקמת השומן היא אחת הראשונות שהושפעו מהזדקנות (גם בעלת השפעה מרכזית על המצב הדלקתי הקשור להזדקנות)[1,2].

2.2 "אפקט סינרגטי" באנטי אייג'ינג

הוכח שטיפול בדם כולל מספר גורמים שונים נגד הזדקנות (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23] וכו'). מצד אחד, זה מוביל למחלוקת [19, אבל מצד שני, זה גם מצביע על כך שניתן להשיג יתרונות גדולים יותר על ידי סנכרון של מספר גורמים כדי להילחם בהזדקנות. אנטי אייג'ינג סינרגטי היא תופעה שבה אפנון משולב של מספר גורמי אנטי אייג'ינג מייצר אפקט גבוה יותר מסך ההשפעות של אפנון כל אחד מהם בנפרד. לכן, מחקרים על דפוסי הזדקנות מלמדים כאשר מגלים מסלולים קריטיים של אנטי-אייג'ינג עם פוטנציאל סינרגטי (למשל, באוקריוטים פשוטים).

חלק מתאי שמרים מראים שינויים משמעותיים ביציבות גרעינית במהלך הזדקנות התא ומפגינים הזדקנות ריבוזמית, בעוד שאחרים מפתחים תפקוד לקוי של המיטוכונדריה. בשמרים עם דפוס הזדקנות ריבוזומלי, ביטוי יתר של Sir2 (ליזין דאצטילאז התורם להשתקת DNA ריבוזומלי) יאריך את תוחלת החיים הממוצעת של השמרים [24,25]. ביטוי יתר של Sir2 ו-Hap4 מאריך את תוחלת החיים על ידי יצירת אפקטים סינרגטיים ולא תוספים [26]. אפקט סינרגטי דומה נצפה כאשר המוטנט לאריכות החיים fob1A משפר את יציבות ה-rDNA בשילוב עם ביטוי יתר של Hap4 [25]. מודל זה גם מסביר את הסינרגיה האנטי-אייג'ינג בין הגבלה קלורית, קידום חלבון heme activator (HAP) ו-Sir2 [26]. ניתן להבין את שני גורמי תוחלת חיים בלתי תלויים לכאורה כשני צמתים ומטרות מפתח אנטי אייג'ינג עם השפעות אנטי אייג'ינג סינרגטיות. שניהם יכולים להיחשב כצמתים אנטי-אייג'ינג קריטיים שצריכים להיות מווסתים בו-זמנית.

במחקר אחר שמשתמש ב-Caenorhabditis elegans(C.elegans) כמודל, זוהה גן מווסת חיוני הנקרא CYC-2.1(אורתולוגיות נמטודה ציטוכרום C), ציטוכרום הקשור מאוד להזדקנות המיטוכונדריה. הפחתת ביטוי CYC-2.1 הפעילה את "תגובת החלבון הבלתי מקופלת" במיטוכונדריה, קידמה את חלוקתן ובכך האריכה משמעותית את תוחלת החיים של הנמטודות [27]. הסיכונים-1(המוטציה של C.elegans ribosomal S6Kortholog) הגדילו את תוחלת החיים הממוצעת ב-20 אחוז, המוטציה של ה-daf-2(אורתולוגית קולטן לגורם גדילה של נמטודה לאינסולין) הגדילה את תוחלת החיים הממוצעת ב-169 אחוז, והמוטציה הכפולה של ה-Daf-2 והסיכונים-1 הגדילו את תוחלת החיים הממוצעת ב-454 אחוזים ביחס לסוג הבר; לכן, אורך החיים המוגבר של המוטנטים הכפולים של ה-Daf-2 והסיכון-1 אינו רק תוסף אלא יש לו השפעה סינרגטית על אריכות החיים [28]. מצד שני, TOR (מטרה של rapamycin) מווסתת את רמות תרגום ה-mRNA באמצעות קינאז S6 ריבוזומלי (S6K)[29]; לכן, הוא מדגים אפקט אנטי-מיטוכונדריאלי סינרגטי משמעותי של IIS (אותות דמוי אינסולין/אינסולין) ו-TOR [27]. מחקר זה גם מציע כי ויסות סינרגטי של גנים של חלבון ריבוזומלי ותפקוד מיטוכונדריאלי יכול להגביר את ההשפעות הסינרגטיות של גורמי מפתח אנטי-אייג'ינג במידה רבה יותר. זה גם מרמז שוויסות תפקוד המיטוכונדריאלי יכול להיות מושג באמצעות תכנות מחדש מטבולי המושרה על ידי ויסות בין-תאי מרחוק ויכול לעורר תגובה רחבה יותר מתאי ואיברים חיסוניים-מטבוליים שונים באמצעות פנוטיפ הפרשה אנטי-אייג'ינג.

תגובת נזק לדנ"א (DDR) המושרה על מיני חמצן תגובתיים (ROS) מפעילה את mTORC1 באמצעות זרחון ישיר של חלבון קינאז B(PKB/Akt) על ידי ATM ו-Akt משופעל מזרחן ישירות את קומפלקס TSC1/TSC2, בדרך זו מפעיל את mTORC1.

הפעלה של mTORCl מקדמת DDR תלוי ROS, ובאמצעות הביוגנזה המיטוכונדריאלית תעתוק קו-מפעיל קולטן-גמא מופעל פרוקסיזום פרוליפרטור-משתף-קולטן-1בטא (PGC-1), מקדם פנוטיפים של הזדקנות (למשל, בהקדם האפשרי) , וכתוצאה מכך בסופו של דבר הפעלת DDR בתיווך ROS (וויסות עלייה של חלבון DR yH2A.X) ולעצירת מחזור התא (עם ביטוי מופחת של p21Maf1/Cipl ו-p16INK4a)[4]. מעגל הקסמים לכאורה הזה, אם לא נשבר, מביא להזדקנות גוברת. לפיכך, שיפורים בתפקוד המיטוכונדריאלי ושינוי בסטטוס החיזור הם גורמי מפתח בשבירת המבוי הסתום הזה.

הזדקנות הקשורה לתפקוד מיטוכונדריאלי (MiDAS) מובילה להפחתה ביחס NAD*/NADH, מה שמוביל להפעלה של AMPK ו-p53, מה שמוביל לעצירת גדילה של תאים מזדקנים (הנגרמת על ידי הפעלת p53, עם פירובט שמונע את עצירת הצמיחה של MiDAS אך משחזר את פעילות NF-kB) והפעלת p53 בתיווך AMPK המפחיתים הפרשת IL-1 [3]. זה מרמז שקיימים דפוסים מרובים ומורכבים של ASAP כך שאסטרטגיות תכנות מחדש התלויות ביעילות IL-6 יכולות לשבור את מעגל הקסמים התלוי של המיטוכונדריאלי (MiD)-ROS תלוי DR על ידי אפנון היחס NAD plus /NADH (אולי במקביל לתגובת הפירובט) תוך תגובה לקידום המיקרו-סביבת ההזדקנות. זה מרמז שההופעה וההתמדה של מיקרו-סביבות התחדשות בדם [30] (למשל, מיקרו-סביבה התחדשות אנדוקרינית), כמו גם מיקרו-סביבות התחדשות חיסונית, הן קריטיות בגלל האופי המערכתי שלהן (המשפיע כמעט על כל התאים) ורוחב ההשפעות שלהן. (משתתף כמעט בכל המסלולים הקשורים להתחדשות).

חשיפה קצרת טווח ל-Oct4, Sox2, Klf4 ו-c-Myc (OSKM) (הנקראים גם "גורמי יאמאנקה") הופכת את הפנוטיפ ההזדקנות של תאים[31], מה שמוכיח שההזדקנות היא הפיכה [32]. המשמעות היא שהצערת תאים מזדקנים היא אסטרטגיה חדשה לשיבוש מעגל הקסמים של ההזדקנות על ידי יצירת הומאוסטזיס התחדשות דינמי במספר מסלולים יחד. עם זאת, חשוב לציין שסיום מוקדם של תכנות מחדש יכול להוביל לכשל בהצערת MSCs[3]. לפיכך, תכנות מחדש חלקי (מוגדר כגורם לביטוי גורמי Yamanaka כדי להפוך את פנוטיפ ההזדקנות של תאים אך ללא יצירת תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים על ידי iPSCs) הוא התערבות פוטנציאלית נגד הזדקנות [31] (איור 1).

3. אסטרטגיות להיפוך הזדקנות והמנגנונים הפוטנציאליים הבסיסיים

3.1.טיפולים מבוססי תכנות מחדש כדי להפוך את ההזדקנות

תכנות מחדש חלקי בו זמנית מאריך את הטלומרים, מעכב את p53 ומשחזר את תפקוד המיטוכונדריה [31]. מעניין לציין שביטוי יתר של טלומראז טרנסקריפטאז הפוך בעכברים מהונדסים (עכברי Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert) הראה שיפור בעמידות הגידול ונמצא כמונע ניוון הקשור להזדקנות (בעיקר ניוון) ותהליכים דלקתיים, רמות גבוהות יותר של IGF1 בדם ו- הפחתת מוקדי y-H2AX. סבילות מוגברת לגלוקוז וקואורדינציה נוירו-שרירית גורמים לתוחלת חיים ממוצעת ארוכה יותר [40]. מסלול הטלומרים-p53-PGC ורשת הגנים שלו במורד הזרם מווסתים את המצב התפקודי של איברים מרובים והזדקנות: רמות מוגברות של p53(Trp53) מובילות לעיכוב של קולטן-גמא-קו-אקטיב-ל-אלפא (PGC) המופעל על ידי פרוקסיזום. -1o) מחיקת קו הנבט של p53 משחזרת באופן מלא את ביטוי הרשת של PGC; ביטוי PGC-1 משחזר נשימה מיטוכונדריאלית, תפקוד לב וגלוקוז אלוסטרי [41]. יתרה מזאת, הפחתת הקולטן-גמא-משותף המופעל על ידי פרוקסיזום-1בטא (PGC-1b) מחלישה פנוטיפים הקשורים להזדקנות תאית [4]. זה מרמז שביטוי מחזורי קצר טווח של OSKM יכול להצעיר את האפיגנום של תאים מזדקנים in vivo, להפחית את p16lnk4a ו-SASP, ולהשפיע על מסלולים רגולטוריים שונים הקשורים להזדקנות (כגון תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, נזק ל-DNA, קיפול חלבון לקוי, קיצור טלומרים ודלקת [31]), ובכך מפעיל אפקט אנטי אייג'ינג סינרגטי.

איור 1. התקדמות חשובה בהתחדשות באמצעות תכנות מחדש חלקי. Manukyan et al: תשעה ימים של ביטוי OSKML החזירו את רמת חלבון ההטרוכרומטין 1 (HP1) בפיברובלסטים אנושיים מזדקנים [32]. Ocampo וחב': ביטוי OSKM לטווח קצר הקל על פנוטיפים של הזדקנות ותוחלת חיים מוגברת של עכברי הפרוגריה (עכברי LAKI4F)[31]. אוליבה וחב': תוכנית מחדש חלקית (OSKM) גרמה להתחדשות יציבה של פיברובלסטים אנושיים בוגרים לפני היווצרות iPSCs [ 34]. Horvath et al: Steve Horvath פיתח "שעון אפיגנטי" המבוסס על מתילציה של DNA כדי להעריך את מידת הגיל (שעון Horvath)[35]. Sarkar et al.: ביטוי OSKMNL לטווח קצר החזיר את הגיל האפיגנטי (שעון הורוואת) של פיברובלסטים ותאי אנדותל אנושיים מבוגרים על ידי טרנספקציה של mRNA [36]. Lu Y וחב': טיפול ב-OSK איפס את הגיל האפיגנטי (שעון הורוואת) ושיחזר את הראייה של עכברים באמצעות וקטור הנגיף (AAV) הקשור באדנו[37]. Gill et al: Transient Reprogramming (OSKM) הניע תאים אנושיים בוגרים [38]. Alle et al: טיפול ב-OSKM הגדיל את תוחלת החיים ושיפר פנוטיפים מוקדמים בעכברי הפרוגריה [39].

בשל האופי ה"אסינכרוני" של ההזדקנות, תכנות מחדש של תאים מזדקנים משפיע באופן מועדף על הרקמות המושפעות לראשונה מההזדקנות (למשל, רקמת שומן, מערכת החיסון ופיברובלסטים [1,2]). לכן אנו מתחילים את הדיון שלנו עם רקמת שומן (איור 2). ההזדקנות מלווה לעתים קרובות בירידה בכמות האדיפוציטים התת עוריים המסומנת על ידי דלדול תאי קדם שומן [42], אשר בתורו גורם לשינוי בפיזור רקמת השומן - כלומר, יותר שומן לבן קרביים ופחות שומן חום גם כן [43,44] כמו מצבורי שומן חוץ רחמיים [45]. טרנספורמציה זו מובילה למעגל קסמים של ייצור מיקרו-סביבה מזדקנת באמצעות חוסר איזון במצב הדלקתי ובמצב המטבולי התאי הקשורים להזדקנות, וכתוצאה מכך, שיבוש של הומאוסטזיס (פרוטאוסטזיס) תאי [46].

הזדקנות של תאי קדם שומן (הנגרמת על ידי הפחתת sirtuin 1) מובילה להצטברות של אדיפוציטים מזדקנים [43], אשר מפרישים גורמים פרו-דלקתיים המהווים את החלק הראשון של המיקרו-סביבה המזדקנת וגורמים לחדירה דלקתית כרונית של רקמת השומן [47]. כאשר ההזדקנות מפיצה מחדש את השומן (השומן הקרביים עולה), רקמת השומן המזדקנת נושאת את המצב הדלקתי הכרוני הקשור להזדקנות (Mcp-1 ו-l-6) בכל הגוף ומצטברת בהדרגה.

עלייה ברקמת השומן הלבנה גורמת לירידה ברמות הגלוטמין ברקמת השומן, מה שמוביל להגברת הגליקוליזה של מקרופאגים ברקמת השומן, שעתוק פרו-דלקתי מוגבר, והפרשת כמויות גדולות של SASP לתוך המיקרו-סירקולציה ההיקפית, מה שיוצר חלק שני של המיקרו-סביבה המזדקנת. 48].

מקרופאגים M1 ברקמת שומן לבנה מזדקנת צורכים כמויות גדולות של NAD פלוס [11,12], ואדיפוציטים מפרישים פחות en amp עקב הזדקנות [49,50], וכתוצאה מכך חוסר איזון מערכתי ביחס NAD פלוס /NADH (נמוך יותר), אשר מאיץ הזדקנות הקשורה לתפקוד מיטוכונדריאלי בתאים בכל הגוף [3], וכתוצאה מכך חוסר איזון במצב המטבולי האנרגטי (עלייה בגליקוליזה) ויצירת החלק השלישי של המיקרו-סביבה המזדקנת.

הפרעות מטבוליות במיטוכונדריה גורמות למסלולים גליקוליטים משופרים ולהפרעות חיזור תאי, וכתוצאה מכך להפרעות חיזור מערכתיות [3,4]. פיברובלסטים סיסטמיים בהשפעת שלושת החלקים הראשונים של ההזדקנות והזדקנות שלהם, מפחיתים את הפרשת ה-GST, מחמירים את החמצן הסיסטמי ויוצרים את החלק הרביעי של המיקרו-סביבת ההזדקנות [51].

הפרעת החיזור משפיעה מאוד על היציבות הגנומית [5], מייצרת חלבונים שגויים רבים, היוצרים אגרגטים הנפלטים מהתאים ומהאדיפוציטים, אשר גם מפרקים מיטוכונדריה מיושנים, מהווים את החלק החמישי של המיקרו-סביבה המזדקנת [52-54].

מסלולים על ידי ביטוי יתר של Sirt1 [43,55]) על ידי ביטוי יתר של OSKM המושרה על ידי דוקסיציקלין. היפוך הזדקנות על ידי תכנות מחדש יכול לשפר באופן מקיף את מדדי ההזדקנות (ירידה ב-p16,p21, גלקטוזידאז הקשורות להזדקנות וכו') ויכולה, במקביל, לשפר פנוטיפים הפרשה הקשורים להזדקנות (ירידה ב-Mcp ו-Mcp-1 Il-6, MMP13) ואפילו לשפר את מצב המתילציה של היסטון (ירידה ב-H3K9me3, H4K20me3)[31]. עם התחדשות רקמת השומן (הארכת טלומרים, חידוש התחדשות פנוטיפי וקידום של תיקון נזקי גנים), הוויסות העליונה של גלוטמינאז 1 של אדיפוציטים [56] מתהפך ולכן הרקמה נחלצת ממצב דלדול הגלוטמין שנגרם כתוצאה מהזדקנות. רמות מוגברות של גלוטמין ישפרו את המצב הדלקתי הכרוני הקשור להזדקנות בקנה מידה מערכתי על ידי הפחתת השעתוק של גנים פרו-דלקתיים במקרופאגים ברקמת השומן [48]. משמעות הדבר היא שהייצור של פנוטיפים הפרשה הקשורים להזדקנות מופחת, ובכך מעדיף את השמירה על מצב צעיר בפיברובלסטים מסביב, באדיפוציטים ובעצמם. התכנות מחדש גם מקדם את הייצור של secretory en amp בשלפוחיות חוץ-תאיות. על ידי שינוי תכולת ה-NAD פלוס של התאים כדי לווסת את מצב חילוף החומרים במיטוכונדריאלי ולהומאוסטזיס חיזור, en amp מקדם התחדשות של תאים שונים בכל הגוף (משפר את הפנוטיפים של הפרשת הלבלב וההיפותלמוס, ובכך מגביר את ההשפעות האנטי-אייג'ינג באמצעות הורמונים)[49,57 ]. התחדשות מקרופאג לא רק משפרת את ההתחדשות של הפנוטיפ ההפרשי המערכתי אלא גם מחלישה את פירוק NADf באמצעות ביטוי CD38 מופחת [11]. ייתכן שיש לזה אפקט אנטי-זדקנות סינרגטי עם en amp. NAD plus ופנוטיפ הפרשה מחודש (ייתכן באמצעות תכנות מחדש מטבולי או הצערת תאים באמצעות ויסות ERK-AMPK של P16 ו-P53) משפרים את יכולת הפרשת ה-GST של פיברובלסטים. העברת GSTI לאיברים בכל הגוף באמצעות שלפוחיות חוץ-תאיות שיפרה הומאוסטזיס חיזור תאי, וכתוצאה מכך אפקט אנטי-אייג'ינג מבטיח (משפר את מצב חיזור הכבד והזדקנות הכליות)[51]. ביחד, תכנות מחדש מקומי באמצעות תקשורת תאית מערכתית (en amp, YSAP, GST וכו') מייצר השפעות אנטי-אייג'ינג סינרגטיות (שיפור בחיזור וחוסר איזון מטבולי הנגרם על ידי הזדקנות מיטוכונדריה ואי יציבות חלבון הנגרמת על ידי הזדקנות ריבוזומלית). עם זאת, ראוי לציין כי נדרשים מחקרים נוספים כדי לקבוע האם תכנות מחדש יכול לייצר שינויים מספקים בפנוטיפ ההפרשה והאם תקשורת בין-תאית יכולה לשנות את הפנוטיפ ההפרשה של תאים סמוכים. (חץ שחור: מגרה ישיר, חץ עגול: מחזור, חץ מנוקד: גירוי טנטטיבי, חץ דהוי למטה: ירידה, חץ דהוי למעלה: עלייה; הקווים המקווקוים האפורים מתארים שיפורים ברמת המאקרו משמאל ושיפורים ברמת המיקרו מימין , שניהם מופרדים בקווים מנוקדים ירוקים).

אי-התאמות חלבון מגיעות לגבול העליון של הפרשות התאיות וממשיכות להצטבר, ופוגעות במנגנון התיקון הגנטי של התא, אשר בתורו משבש את כל התפקודים התאיים למצב של מוות בלתי הפיך, משחרר פסולת לאחר מותה ובכך יוצר את החלק השישי של המיקרו-סביבה המזדקנת. . (לכן, ההסרה הפשוטה של ​​תאים מזדקנים עלולה לא למנוע את תהליך שחרור אות ההזדקנות במהלך מוות תאי מזדקן).

3.2. מנגנוני מפתח פוטנציאליים הקשורים לטיפולים מבוססי תכנות מחדש

3.2.1. מעכבי קינאז תלויי ציקלין (p16INK4A)

קווי ראיות מרובים מצביעים על מעורבות נרחבת של p16INK4A בתהליך ההזדקנות, מה שיכול לשמש כמרכז רגולטורי חלופי באסטרטגיות אנטי-אייג'ינג. עכברים עם רמות נמוכות של ביטוי קינאז BubR1 למחזור התא סובלים מהאצה בהזדקנות וכן מרמות גבוהות של p16NK4A ברקמות עם היסטופתולוגיה הקשורה לגיל [58]. מוטציה ממוקדת של p16INK4A גרמה לעיכוב הזדקנות בעכברי BubR1. עיכוב זה נמשך יחד עם רמות מופחתות של תאים מזדקנים. זה חושף קשר בין הזדקנות ביולוגית להזדקנות תאית [59]. בעכברי INK-ATTAC, שבהם תאים מזדקנים המבטאים p16NKA מומתים באופן ספציפי, אובדן תאים מזדקנים מגדיל את תוחלת החיים ואת תוחלת הבריאות [60]. נצפה כי p16NK4A חוסם את תפקוד ה-E2F ובכך מעכב את פעילות פרומטור a-klotho כדי להאיץ את ההזדקנות[61]. ה-p16INK4l מונע את ביטול ההפעלה של זרחון רטינובלסטומה (Rb) על ידי עיכוב קינאזות תלויות ציקלין D. לאחר מכן Rb מדכא את ביטוי גורמי שעתוק E2F על ידי גיוס היסטון דהאצטילאזים למקדם שלו. מסלול הרטינובלסטומה המופעל (Rb) מקדם בו-זמנית היווצרות של מוקדים הטרוכרומטיים הקשורים להזדקנות (SAHF), ומעדן באופן דומה את המנגנון מקדם הזדקנות של p16INK4a [62].

שנוי במחלוקת אם יש תופעות לוואי של אבלציה של תאים חיוביים ל-p16INK4a. הסרה של תאי p16NK4a חיוביים עלולה להוביל לתופעת הלוואי של פיברוזיס בכבד וברקמת כלי הדם, אשר בתורה מפחיתה את תוחלת החיים [63]. תכנות מחדש חלקי של תאים מזדקנים הוא אפוא אחד הפתרונות האפשריים לבעיה זו.

מאמר זה מופק מתאי 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells