גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי של הכליה הקשור לאונקוציטוזיס כליות ספורדית וללוקמיה לימפוציטית כרונית של תאי B.

Ali.ma@wecistanche.com

Miguel A.Idoate, Inmaculada Trigo, Jesus Saenz de, Zaitiguib Manuel, Pérez-Péreza, Juan Joseé Riosa

תַקצִיר

גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי(HOCT) של הכליה הנובעת ממבשראונקוציטוזיסלא קשור לתסמונת Birt-Hogg-Dubé (BHD) היא ניאופלזמה יוצאת דופן ומעניינת ביותר. ממצאים אימונוהיסטוכימיים ומולקולריים מצביעים על כך ש-HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי) היא ישות שונה הן מאונקוציטומה והן מקרצינומה כרומופובית. למרות שאי הוודאות נמשכת לגבי הגורמים הגורמים להתפתחות HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי), ממצאי ניסוי מצביעים על כך שהוא עלול להיווצר עקב השפעת רעלים או בקשר עם אי ספיקת כליות כרונית. התפקיד הפוטנציאלי של לימפומה כלייתית קודמת בהתפתחות שלאונקוציטוזיסלא נבדק עד כה. אנו מציגים ניתוח מורפולוגי, אימונוהיסטוכימי ומולקולרי של HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)הנובע משֶׁל הַכְּלָיוֹתאונקוציטוזיסבשילוב עם CLL המשפיע על הכליה. הממצאים מצביעים על כך שגידול זה שייך למשפחה של ניאופלזמות דומות, כולל אונקוציטומה, הגרסה האאוזינופילית של קרצינומה של תאי כליה כרומופוביים (CRCC), וגידול אונקוציטי בדרגה נמוכה, למרות שניאופלזמות אלו עשויות לנבוע מנגעים מקדימים שונים. HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)ואונקוציטוזיסחשף את אותו פרופיל אימונוהיסטוכימי עקב חיוביות עבור אנטיגן ממברנה אפיתל (EMA), ציטוקרטין 7 (Ck7), E-cadherin, CAM 5.2 ושליליות עבור Pax-8, וימנטין, אנטיגן של קרצינומה של תאי כליה (RCC), CD117 , racemase, קולטן פרוגסטרון ו-CD10. אינדקס התפשטות Ki-67 היה<1%. molecular="" analysis="" of="" the="" tumor="" revealed="" the="" akt3="" gene="" mutation="" variant,="" classified="" as="" probably="" pathogenic,="" together="" with="" fos1="" gene="" amplification="" and="" no="" copy="" number="" variations="" (cnvs).="" finally,="" we="" present="" a="" case="" of="">(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)הנובע מאי תורשהשֶׁל הַכְּלָיוֹתאונקוציטוזיסבשילוב עם לימפומה B שמעלה שאלות מעניינות בנוגע לפתוגנזה.

לחץ כדי לראות יתרונות ותופעות לוואי לכליות

מבוא

גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי(HOCT) הוא ניאופלזמה כלייתית נדירה המסווגת כיום כגרסה של קרצינומה של תאי כליה כרומופוביים (CRCC) [1]. במונחים מורפולוגיים, HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)דומה מאוד לאונקוציטומה, ממנה היא שונה במהותה בנוכחות של הילות perinuclear ו-binucleation תכופים [2, 3]. למרות שהצורה הספורדית היא הנפוצה ביותר, HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)דווח גם במסגרת תורשתית, בקשר עם תסמונת Birt-Hogg-Dubé (BHD) [4] Sporadic HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)עשויה לנבועשֶׁל הַכְּלָיוֹתאונקוציטוזיסכלומר, הריבוי המפוזר בכליה של תאי אפיתל אונקוציטיים שמקורם באבוביות האיסוף הכליות [5]. הסיבות המדויקות שלשֶׁל הַכְּלָיוֹת אונקוציטוזיסעדיין לא ידוע, אם כי זה נקשר הן עם חומרים מסרטנים כימיים והן עם אי ספיקת כליות כרונית [6, 7]. אנו מדווחים על HOCT ספורדי יוצא דופן(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)קשור לאונקוציטוזיסבשילוב עם לימפומה של תאי B של הכליה שאובחנה בעבר. נידונים ממצאים מורפולוגיים ומולקולריים, יחד עם התפקיד הפוטנציאלי של לימפומה של תאי B כגורם הנטייה להתפתחות HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי).

דיווח מקרה / הצגת מקרה

זכר בן 72- אובחן עם CLL של תאי B (Binet Stage A) בשנת 2009 והוא עובר כעת כימותרפיה סטנדרטית מסוג cyclophosphamide fludarabine rituximab, עם המשך מעקב קליני. מעקב MRI לא הראה שינויים ב- CT בטן בשנת 2012. בבדיקת CT של הכליה השמאלית, בשנת 2014, הופיעה תמונה קטנה בקורטקס של פחות מ-5 מ"מ. בסקירה הרטרוספקטיבית של בדיקת ה-CT של 2012, לא הייתה פגיעה גלויה. בשנת 2015, המטופל הראה בלוטות לימפה נפוחות מרובות (רטרופריטונאלי, מזנטרי, מדיאסטינלי, אגן, הילארי ובית השחי). בנוסף, בדיקת CT גילתה נודול קורטיקלי מוצק בקוטר של 20 מ"מ בכליה השמאלית, איזודנזה ביחס לכליה. פרנכימה, ומראה ספיגת ניגודיות נמוכה. בדיקת CT נוספת בפברואר 2019 חשפה את הגוש המוצק בגודל 24 מ"מ. בשנת 2020 זוהו 2 גושים מוצקים, 1 בכל קוטב כליה, הקוטר הגבוה מ-27 מ"מ. לא נצפו שינויים רדיולוגיים משמעותיים בכליה הימנית. MRI משופר ניגודיות גילה 2 מסות מוצקות המראות שיפור הטרוגני במתן ניגודיות iv; המסות, בגודל של 28 ו-25 מ"מ, בהתאמה, היו תת-אינטנסיביות ב-T1 משוקללות והן ב-hypointense בתמונות משוקללות T2 והראו ספיגת ניגודיות מוגברת בשלב הפורטל (מוצג באיור 1). תפקוד הכליות נשמר. כמו כן נצפו קשריות טחול קטנות, יחד עם מספר רב של בלוטות לימפה רטרופריטונאליות, מזנטריות ואגן נפוחות. ההיסטוריה של המטופל כללה פסוריאזיס וקרצינומה של המעי הגס בשנת 2000. המטופל היה לא מעשן ללא היסטוריה משפחתית רלוונטית. לא נראו נגעים בעור או בריאות. בוצעה כריתת כליה רדיקלית שמאלית. לא הוסרו בלוטות לימפה מהדגימה הניתוחית.

איור 1. אבולוציה של הגוש הגידולי של הכליה השמאלית על ידי תמונות CT (תקופה 2012-2017):בתמונה הראשונה של 2012, לא הייתה פגיעה גלויה; בשנת 2014, תמונה קטנה מופיעה בקליפת המוח של פחות מ-5 מ"מ, אשר משתנה ל-24 מ"מ בשנת 2017.

דגימת כריתת הכליה כללה כליה בגודל 10 ×6×5 ס"מ, יחד עם שומן קרום החזה סמוך וקטע של 2-ס"מ של השופכן. לא היו שינויים גלויים על פני הכליה. בדיקה של חתכים סדרתיים גילתה 3 נגעים נודולריים נפרדים מוקפים היטב בעלי עקביות אלסטית, חום בהיר, ורוחב מרבי של 3.5,1.5 ו-0.3 ס"מ; גושים אלה לא נמשכו אל הקפסולה או הסינוס הכלייתי (מוצג באיור 2).

איור 2.א. מקרוסקופיה של הגידול הנודולרי הגבוה ביותר חום בהיר רחב ומוקף היטב. ב. נצפה גוש גידול גדול רחב, מוקף היטב ואונקוציטי המובלע בחלקו. H ו-E, פנורמי. c הגידול מופרד משאר הפרנכימה על ידי צינור סיבי. הלימפומה הצפופה נצפית סביב הגידול ובתוכו. הוא. ×100.

בדיקה היסטופתולוגית גילתה 3 גידולים בעלי מראה מורפולוגי דומה, יחד עם מספר נגעים נודולריים שלא ניתן להבחין בבדיקה הגסה, וקינים רבים של תאים בעלי תכונות דומות. תאים דמויי אונקוציטים המתרבים הללו היו מוקפים בתסנין לימפואידי לא טיפוסי (מוצג באיור 3). שלושת הגושים הגדולים דמויי הגידול היו רחבים, מוקפים היטב אך לא מכוסים, ודמו בדמיון היסטולוגי חזק לאונקוציטומות. גושים היו מורכבים מתאי עם ציטופלזמה גרגירית אאוזינופילית וגרעינים מעוגלים עם כרומטין מפוזר דק, נוקלאולים לא בולטים והילות גרעיניות ברורות יותר. לא זוהו גרעינים "רזינואידים" לא סדירים האופייניים ל-CRCC. דו-גרעיני היה נפוץ. לא הייתה עדות לאטיפיה, נמק או פעילות מיטוטית, ולא כל פלישה לכלי דם או לימפה או טרנספורמציה סרקומטואידית. למרות הטרנספורמציה החלקית הרב-מוקדית של האפיתל הצינורי הכלייתי לאפיתל אונקוציטי עם מראה גרורתי, נשמרה הארכיטקטורה הכללית של צינוריות הכליה. באופן מדהים, קנים אונקוציטיים ונגעים אונקוציטיים מתחילים הוטמעו בתסנין לימפואידי לא טיפוסי. ממצאים אחרים כללו ציסטות בקליפת המוח, חלקן מכוסות בשכבה אחת של תאים אונקוציטים, כמה אדנומות פפילריות קטנות המציגות הסתיידויות ופיברומות בקליפת המוח מזדמנות.

איור 3. מבט היסטולוגי של הגוש האונקוציטי 1.רואים את המצטבר הצפוף של תאים אונקוציטים עם צלבים ברורים יותר או פחות. ההסתננות הלא טיפוסית הצפופה נצפה בתוך הגוש. לא נצפתה אטיפיה, נמק או פעילות מיטוטית (a), H ו-E. ×100. גושים גידוליים הורכבו מתאי עם ציטופלזמה גרגירית אאוזינופילית וגרעינים מעוגלים עם כרומטין מפוזר דק, נוקלאולים לא בולטים והילות פרי גרעיניות ברורות. לא נצפים גרעינים לא סדירים "ראי אמר". דו-גרעיני היה נפוץ. (ב). הוא. ×200. לימפומה חודרת מולטיפוקל עם טרנספורמציה אונקוציטית הקשורה של אפיתל צינורי כליה עם שימור הארכיטקטורה הכללית של פרנכימה כלייתית סמוכה (c), H&E. ×100. נגעים אונקוציטיים מתחילים הוטמעו בתסנין לימפואידי לא טיפוסי (d), H&E. ×200.

ניתוח אימונוהיסטוכימי של גידולים והתפשטות אפיתל אונקוציטית גילה צביעה חיובית עבור אנטיגן ממברנה אפיתל (EMA), עם דפוס ביטוי ציטופלסמי מחוזקת קודקודית. צביעה עבור ציטוקרטין 7(Ck7) הייתה חיובית באזורים מסוימים ושליליות באחרים. באזורי צביעה חיוביים, ביטוי Ck7 לא היה הומוגני; תאים שליליים התערבבו עם תאים חיוביים המציגים עוצמת צביעה ציטופלזמית משתנה. ביטוי של E-cadherin ו- CAM 5.2 נצפה גם (מוצג באיור 4). אינדקס התפשטות Ki-67 היה<1%. tumor="" cells="" were="" negative="" for="" pax-8,="" vimentin,="" renal="" cell="" carcinoma="" (rcc)="" antigen,="" cd117,="" racemase,="" progesterone="" receptors,="" and="">

איור 4. ניתוח אימונוהיסטוכימי גילה צביעה חיובית עבור EMA, עם דפוס ביטוי ציטופלזמי מחוזק על-פי.צביעה עבור Ck7 באזורי צביעה חיובית לא הייתה הומוגנית; תאים שליליים התערבבו עם תאים חיוביים המציגים עוצמת צביעה ציטופלזמית משתנה. הביטוי של E-cadherin ו-CAM 5.2 היה אינטנסיבי ומפוזר כאחד. EMA, אנטיגן ממברנה אפיתל; Ck7, ציטוקרטין 7.

הסתננות לימפואידית לא טיפוסית זוהתה בכל הפרנכימה הכלייתית בתבנית מולטיפוקל, המשתרעת מעבר לקפסולה לתוך רקמת השומן הפרירנלית. ההסתננות הורכבה מתאי לימפה לא טיפוסיים מונומורפיים קטנים יחסית עם תקיעות מזדמנים שיצרו צבירי שגשוג נפרדים. תאי לימפה גידוליים נצבעו חיוביים עבור BCL-2, CD20, CD5 ו-CD79alpha; וביטוי כוח שלילי-6, CD10,MUM-1,וציקלין D1.Ki-67 בצברים שגשוג היה 60 אחוז מוקד (מוצג באיור 5). הפרופיל האימונוהיסטוכימי של חדירות הלימפה תואם את זה שנצפה בביופסיה קודם לכן. האבחנה הייתה מעורבות כלייתית של לוקמיה לימפואידית כרונית של תאי B/לימפומה לימפוציטית של תאים קטנים.

איור 5.תאי לימפה גידוליים התואמים ללימפומה B-CLL/B שהובחנה היטב בתוך ומחוץ לגוש הגידול האפיתל, נצבעו חיובי עבור CD20, ×100.

Molecular analysis based on high throughput sequencing revealed the variant c.973C>T(p.Arg325Ter)at exon 10 של הגן AKT3, מסווג כפתוגני כנראה, יחד עם הגברה של גן FOS1. לא נצפו שינויים במספר העתקים (CNVs), למעט שוב ​​בכרומוזום 12 (מוצג באיור 6). האבחנה הסופית הייתה HOCT מרובה(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)של הכליה הקשורהאונקוציטוזיס(אימפלה, Nx) בשילוב עם מעורבות כלייתית על ידי לוקמיה לימפואידית כרונית/לימפומה של תאי B מובחנת היטב.

איור 6.לא נצפו CNVs, למעט שוב ​​בכרומוזום 12 בניתוח המולקולרי. CNVs, העתקת וריאציות מספר.

דיון/מסקנה

HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)דווח ב-3 מסגרות קליניות: כגידול ספורדי; בהקשר לשֶׁל הַכְּלָיוֹתאונקוציטוזיס; וכמרכיב של תסמונת BHD, מצב תורשתי אוטוזומלי דומיננטי הנגרם על ידי מוטציות בגן המקודד לפוליקולין (FLCN) ומאופיין בנגעי הריאה והעור (פיברופולליקולומות). אונקוציטומה ספורדית מנותקת עם HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)ולמקבילו הקשור ל-BHD חולקים מאפיינים משותפים מסוימים: שניהם נובעים מנגע מבשר הנקרא אונקוציטוזיס של הכליה, ובשני המקרים, ניאופלזמות נוטות להיות רב-מוקדיות ודו-צדדיות [4]. HOCT ספורדיים ותורשתיים(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)הם תמיד שפירים[1, 4, 5].אונקוציטוזיס של הכליהמשפיע לעתים קרובות על שתי הכליות ובדרך כלל הוא א-סימפטומטי. HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)הנובע מאונקוציטוזיס של הכליההוא ניאופלזמה נדירה המדווחת בעיקר במבוגרים ללא BHD אונקוציטוזיס משפיעה בדרך כלל על חולים מבוגרים והתפלגות המגדרים כמעט שווה.

שֶׁל הַכְּלָיוֹתאונקוציטוזיסהוגדר כמעורבות מפוזרת של הכליה על ידי התפשטות הדרגתית של תאי אפיתל אונקוציטיים שמקורם בצינורות האיסוף, מה שמוביל להתפתחות של גידולים אונקוציטיים. התהליך משתרע אפוא על ספקטרום נגעים, החל משינויים אונקוציטיים ראשוניים באבוביות הכליה ללא שינוי כמעט כלשהו בארכיטקטורת הנפרון, דרך נוכחות של קינים דמויי היפר-פלסטיק של תאים אונקוציטים ועד להיווצרות גושים דומיננטיים בעלי מראה ניאופסטי [8]. הנגעים עשויים להיות רבים מספור ולהשפיע על הפרנכימה הכלייתית כולה. גידולים המתעוררים בהקשר זה הם לרוב HOCTs(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי), אם כי גם אונקוציטומות ו-CRCC מדווחות בהגדרה זו. מספר מחברים אף הציעו כי אונקוציטומות עשויות להתקדם ל-CRCs [9]. זה נראה סביר יותר, כפי ש-Tickoo et al. [5]ציינו ש-HOCTs(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)אונקוציטומות ו-CRCC דמויות נוצרות באמצעות טרנספורמציה מתקדמת של קנים אונקוציטיים, כפי שהיה ברור במקרה זה. לכן, אין זה מפתיע שגידולים אונקוציטיים צריכים להציג עוד ספקטרום חופף של נגעים עם מורפולוגיות שונות.

הכליה מושפעת מאונקוציטוזיסנוטה גם להציג נגעים אחרים, שאינם אונקוציטים, כגון אדנומות פפילריות שנצפו כאן, אם כי, כפי שדיווחו מחברים אחרים, אלה כנראה ממצאים מקריים. תכונה מעניינת אחת של המקרה הנוכחי הייתה הופעתן של ציסטות קליפת המוח המכוסות בחלקן באפיתל אונקוציטי.

מארחים(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)מסווגים כיום כתת-קבוצה של גידולים עם היסטולוגיה חופפת בין אונקוציטומה של הכליה (RO) ו- chromophobe RCC[1]. עם זאת, המורפולוגיה של HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)דומה מאוד לזה של אונקוציטומה, ממנה היא שונה רק בהיבטים מינוריים כגון הופעת הילות perinuclear. הבדלים ציטולוגיים לגבי CRCC בולטים יותר. הוכחה אחת למעמד הייחודי של HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)היא נוכחות משותפת של תאים Ck7 חיוביים ו-Ck7 שליליים. ביטוי Ck7 נוטה להיות שלילי ב-RO וחיובי ב-CRCC. כאן, אזורי מכתים חיוביים התחלפו עם אזורים שליליים; אפילו בתוך אזורים חיוביים של Ck7, הצביעה לא הייתה הומוגנית בשום פנים, מכיוון שתאים שליליים התערבבו עם תאים חיוביים המציגים עוצמת צביעה ציטופלזמית משתנה.

עם זאת, ביטוי ביניים זה לא תועד עבור סמנים אחרים (מוצגים בטבלה 1): צביעה חיסונית עבור cKit ו- Pax8 הייתה שלילית עבור HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי) אבל הוא חיובי גם ב-CRCC וגם ב-RO[10-12], בעוד שלשאר הסמנים שנבדקו, HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)הראה צביעה דומה לזה של סוגי הגידול האחרים [13]. הביטוי של סמנים מסוימים מספק מצביעים למקור ההיסטוגנטי של גידולים אונקוציטים אלה. מעניין לציין כי ביטוי E-cadherin ו-racmase יצביע על כך שתאי גידול ב-HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי), RO ו- CRCC חולקים מקור משותף בתעלות איסוף הכליות. אכן, צביעה חיובית בלוקוציטוזיס כליה תתמוך בדעה שמקור RO גם בצינורות האיסוף[14-18]. במחקר הנוכחי, צביעה חיובית עבור Ck7 ו-EMA הצביעה על שילוב של פרופיל הביטוי של התאים העיקריים ב צינורות האיסוף עם זו של התאים המשולבים. ביטוי של Ck7, עם צביעה קרומית אפיקלית עבור EMA אך ללא צביעה ציטופלזמית, נראה כאופייני לאיסוף תאים עיקריים בצינור, בעוד שצביעה שלילית עבור Ck7 וצביעה ציטופלזמית חיובית אינטנסיבית עבור EMA אופיינית לתאים משולבים [19]. שום דיווחים שפורסמו בעבר לא הדגישו את דפוס הצביעה הציטופלזמי המוגבר באופן יחידני זה עבור EMA ב-HOCTs, אשר עשוי בהחלט להיות תכונה ייחודית המאפשרת להבדיל את הגידול ההיברידי מ-RO וגם מ-RCC כרומופובי.

מאז HOCTs(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי) מופיעים ב-3 מסגרות קליניות שונות, ייתכן ששינויים מולקולריים יהיו שונים בכל מקרה, למרות שמאפיינים מורפולוגיים עשויים להיות דומים. HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)הקשורים לתסמונת BHD [20] מאופיינת במוטציות קו הנבט בגן FLCN שאינן נצפות ב-HOCTs(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)הנובע בהגדרות האחרות. באופן דומה, מוטציה זו אינה נמצאת באונקוציטומות ספורדיות או CRCCs, בין אם קשורה או לאאונקוציטוזיס, אך דווח באלה המתעוררים בהקשר של תסמונת BHD [20].

שיקול מעניין נוסף הוא שמוטציות ב-DNA המיטוכונדריאליות שכיחות באונקוציטומה, ב-CRCC[21] ובמוקדאונקוציטוזיס; הם צפויים להיות נוכחים ב-HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)גם, אם כי זה עדיין לא נקבע. מוטציות DNA מיטוכונדריאליות עשויות להסביר את התפשטות המיטוכונדריה כמנגנון פיצוי בכל 3 סוגי הגידול. אין מחקרים שעדיין השוו שינויים ציטוגנטיים בשתי הקבוצות של HOCT ספורדיים(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי). באלה שאינם קשוריםאונקוציטוזיס, אנומליות ציטוגנטיות כגון מונוזומיות ופוליזומיות נצפו, במיוחד בכרומוזומים 1,14,20-1 של 21 המושפעים ביותר, ו-Y[3,12]; לעומת זאת, מחקר קטן התמקד בשינויים ציטוגנטיים ב-HOCTs(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)קשור לאונקוציטוזיס של הכליה[22]. הרווח בכרומוזום 12 שנצפה כאן לא דווח בעבר.

פרופיל הביטוי המולקולרי של HOCT ספורדי(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)שונה מזה של אונקוציטומה ו-CRCC כאחד [23]. למרות שהוא קרוב יותר לזו של אונקוציטומה במונחים של CNVs, עומס מוטציות נמוך, היעדר מוטציות בגנים מובילים ואברציות ציטוגנטיות [23,24], פרופיל הביטוי המולקולרי שלו שונה. HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)גם שונה במידה ניכרת מ-CRCC לא רק בביטוי מולקולרי אלא גם בשינויים המולקולריים והכרומוזומליים שצוינו קודם לכן[23,25]. במונחים מולקולריים, אם כן, HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)עשוי להיחשב כקרוב יותר לאונקוציטומה מאשר ל-CRCC [3,12,24,26].

המוטציה בגן AKT3 שנצפתה כאן ידועה כמעוררת צמיחת תאים והתפשטות ומשפרת עמידות לאפופטוזיס. לידיעת המחברים, זהו הדיווח הראשון על המוטציה ב-HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)של הכליה. באופן מעניין, מוטציות הגנים PTEN, TERT ו-TP53 האופייניות ל-CRCC והמוטציה ERCC2 האופיינית ל-RO [23] לא נצפו במקרה הנוכחי. היעדר CNVs והעומס המוטציוני הנמוך מצביעים על פרופיל גנטי קרוב יותר לזה של RO.

על הפתוגנזה של HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי), אונקוציטוזיס של הכליההוא הנגע המקדים במספר רב של מקרים [26].אונקוציטוזיסבחולים עם תסמונת BHD ניתן לייחס למוטציות בקו הנבט בגן FLCN [4] המקודד לחלבון FLCN, המתבטא בצינורית הדיסטלית ובצינורות האיסוף. נטען כי FLCN פועל כגן מדכא גידול ושהמוטציה שלו עשויה לגרום לביטוי של הגורם האנגיוגני החזק הגורם להיפוקסיה הגורם להיפוקסיה 1-אלפא, ובכך להעדיף את הגידול. עם זאת, המוטציה בגן FLCN אינה נצפית באונקוציטוזיס של הכליההנובעים בהקשר לא תורשתי. למרות הגורם ללא BHDאונקוציטוזיסאינו ידוע, אונקוציטומות נגרמות באופן ניסיוני בחולדות שטופלו בחומרים מסרטנים כימיים מסוימים, כולל N-nitrosomorpholin [6]. במסגרת קלינית,אונקוציטוזיסדווח בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית ובאלה שעוברים דיאליזה [7,27]. לחולה הנחקר כאן לא הייתה היסטוריה של מגע עם חומרים מסרטנים או של אי ספיקת כליות כרונית.

מאפיין בולט של המקרה המובא כאן היה הצגתו במקביל שלאונקוציטוזיסוחדירה של הפרנכימה הכלייתית על ידי לימפומה של תאי B. האם ייתכן שהלימפומה גרמה להתפתחות שלאונקוציטוזיסנשאר עניין של ספקולציות. דיווחים על ממצאים היסטופתולוגיים בכליות שנפגעו בלימפומה אינם מזכיריםאונקוציטוזיס, אם כי גדלי המדגם היו קטנים מאוד. ב-2 סדרות קליניות הכוללות בסך הכל 54 חולים עם לימפומה B שאובחנו על ידי ביופסיה של כליה מלעורית, 18 מהם סבלו מ-CLL/לימפומה B-לימפוציטים מובדלת היטב, לא דווחו עדויות לשינויים אונקוציטיים בתוך הכליה [28,29]. דיווח מקרה של RO המשויך לאונקוציטוזיסבחולה שאובחנה בעבר עם לימפומה לימפוציטית קטנה של תאי B, לא נצפתה חדירת לימפה לא טיפוסית בדגימה הניתוחית של כריתת הכליה [30]. למרות זאת, 2 ממצאים במקרה הנוכחי מצביעים על התרומה האפשרית של לימפומה לאונקוציטוזיס. ראשית, נצפה קשר טופוגרפי הדוק בין נגעים אונקוציטיים ראשוניים לבין הסתננות לימפואידית לא טיפוסית, אם כי לא ניתן היה לקבוע אם מדובר בקשר סיבתי או פשוט שיקף טרופיזם מסוים של תאים לימפואידים לא טיפוסיים לאזורים שהתפתחו בעבר שלאונקוציטוזיס. שנית, ראיות רדיולוגיות מראות שהמעורבות הכלייתית התפתחה בהדרגה בין 6 ל-10 שנים לאחר האבחנה של לוקמיה לימפואידית כרונית. עם זאת, אי אפשר לקבוע אםאונקוציטוזיסהתפתח באופן טבעי ובלתי תלוי בלימפומה הכלייתית.

האבחנה המבדלת של HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)צריך לכלול גידולי כליה אאוזינופיליים אחרים, במיוחד הגרסה האאוזינופילית של קרצינומה של תאים ברורים, אנגיומיוליפומה, הווריאציה האאוזינופילית של CRCC[25], הווריאציה האונקוציטית של CRCC[22], וגידול אונקוציטי בדרגה נמוכה [31]. 2 הראשונים שונים במידה ניכרת מ-HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)במונחים של מורפולוגיה ומאפיינים אימונוהיסטוכימיים, ולכן לא אמור להוות אתגר אבחוני מיוחד. ברוב המקרים, HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)מציג הבדלים מורפולוגיים, אימונופנוטיפיים ומולקולריים קלים לגבי CRCC אאוזינופילי [32], בעצמו וריאנט הטרוגני שאינו קשור לאף דפוס מורפולוגי יחיד [23,26]. ההבדלים העיקריים הם הגרעינים הרגילים שלהם והביטוי האינטנסיבי של cKit ו-Ck7 שנצפה ב-CRCC אאוזינופילי, אם כי ממצאים אלה לא יצדיקו לבדם את סיווגם כישויות מובחנות. הגרסה האונקוציטית של CRCC חולקת מאפיינים מורפולוגיים ואימונוטיפיים מסוימים עם HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי). כדי להוסיף לבלבול, Trpkov et al. (2019)[31] לאחרונה דווח על "גידול אונקוציטי בכליה בדרגה נמוכה, "שאינו קשור לא אחת עם תסמונת BHD, שהציגה מאפיינים מורפולוגיים ואימונוהיסטוכימיים דומים מאוד לאלו של HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי), במיוחד במונחים של צביעה חיובית מפוזרת אינטנסיבית עבור Ck7. הגרסה האאוזינופילית של CRCC, הגידול האונקוציטי הזה בדרגה נמוכה של הכליה, ו-HOCT(גידול אונקוציטי/כרומופובי היברידי)נראה שהיא, במהותה, אותה ישות, המהווה חלק מספקטרום של גידולים הנובעים כנראה מנגע מבשר משותף ועם מאפיינים היסטולוגיים חופפים.

לסיכום, מאמר זה מדווח על גידול היברידי הנובע מגידול שאינו תורשתיאונקוציטוזיס של הכליהבשילוב עם בלימפומה שמעלה שאלות מעניינות בנוגע לפתוגנזה. לגידול זה היה דמיון מורפולוגי ברור לגרסאות האאוזינופיליות והאונקוציטיות של CRCC ולגידול אונקוציטי בכליה שדווח לאחרונה, מה שמצביע על כך שכל הגידולים הללו עשויים להוות חלק מספקטרום השייך לאותה משפחה של ניאופלזמות, הנובעות מהכליות. שגשוג אפיתל אונקוציטי הנובע בהקשרים קליניים שונים.

\