הדגשת מערכת החיסון ומתח בהפרעת דיכאון מז'ורית, פרקינסון ואלצהיימר, עם קשר עם סרוטונין חלק 2

2.3. במחלת פרקינסון

הרעיון שלחץ קשור ל-PD נחשב כבר יותר מ-100 שנה. זה התחיל כשגוארס קישר חרדה ומתח כקודמים נפוצים של PD. בנוסף, הלחץ הקיצוני שחוו בשואה או בזמן מלחמה נקשר למחלה זו. מתח מפריע להתפתחות PD ויכול להחמיר באופן דרמטי תסמינים נפוצים, כגון נוקשות ורעידות. יש, אכן, עדויות המדגימות תפקיד זה [55,56].

יש קשר חזק בין חרדה לזיכרון. כאשר אנו חשים חרדה, רמות הורמוני הלחץ במוח עולות, והורמונים אלו משפיעים על המוח שלנו, ובכך משפיעים על הזיכרון שלנו. מצבים נפשיים שליליים עלולים לפגוע בתפקוד המוח, כגון מתח, חרדה ודיכאון, שעלולים לפגוע ביכולות הלמידה והזיכרון של האדם.

חרדה כרונית עלולה להשפיע לרעה על הזיכרון, לגרום לאדם להרגיש איטי מנטלית ולהשפיע על יכולתו של האדם לעבוד ולהיות חברתית בחיי היומיום. חרדה עלולה להוביל לצמצום קוגניטיבי, חוסר מיקוד ותשומת לב, ועוררות יתר של המוח, מה שעלול להחליש את יכולתם של אנשים לזכור ולחשוב. קודם כל, חרדה גורמת לאנשים להרגיש עצבניים וחוסר שקט, מה שמפריע לתשומת הלב של המוח ומקשה על הריכוז בלמידה ובזיכרון. שנית, חרדה יכולה להשפיע על איכות השינה של אדם, שהיא המפתח ליכולת המוח לאחסן זיכרונות. עם שינה לקויה, המוח אינו יכול לעבד ולאגור מידע כראוי, מה שעלול להוביל לאובדן זיכרון אצל אנשים.

עם זאת, זה לא אומר שהחרדה בהכרח תגרום לך לאבד את הזיכרון. הגישה הנכונה יכולה לעזור לך להתאושש ממצבי חרדה ולשמור על זיכרון טוב. ניהול פעיל של מתח וחרדה באמצעות שיטות כגון נשימה עמוקה, מדיטציה, פעילות גופנית וחברתית. בנוסף, שמירה על הרגלי שינה ותזונה טובים מעודדת אותך לייעל באופן לא מודע את דפוסי הזיכרון הטיפוליים של המוח שלך כדי לשפר את הזיכרון שלך. בנוסף, הרחבה מתמדת של הידע ולימוד דברים חדשים יכולים גם לקדם את שיפור הזיכרון.

לסיכום, הקשר בין חרדה לזיכרון הוא מורכב, אך שמירה על גישה חיובית וגישה נכונה יכולה לעזור לכם להתגבר על החרדה ולשמור על זיכרון מצוין. בואו להתמודד עם החרדה בצורה חיובית, להגמיש את הזיכרון שלנו ולהשיג יותר בחיי היומיום שלנו. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון שלנו. Cistanche יכול לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche יכול לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטרים, כמו הגדלת רמת האצטילכולין וגורמי גדילה. חומרים אלו חשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, בשר יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם אספקת חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק תזונה ואנרגיה, ובכך לשפר את החיוניות והסיבולת של המוח.

לחץ על דע דרכים לשיפור תפקוד המוח

בבעלי חיים, הביצועים המוטוריים החמירו והיה איבוד של נוירונים ניגרליים כאשר אומתו רמות גבוהות של גלוקוקורטיקואידים וקורטיקוסטרון [4,57]. בחולי PD, קורטיזול מוגבר בהשוואה לביקורות בריאים. קיים קשר בין תפקוד יתר של ציר HPA לדופמין, המודגש על ידי העובדה שטיפול בלבודופה יכול להפחית את רמות הקורטיזול בחולי PD.

ואכן, גלוקוקורטיקואידים מאיצים את התקדמות המחלה. בנוסף, מתח רגשי יכול להחמיר את הסימפטומים המוטוריים של PD. לאחר חשיפה ללחץ, לאנשים עם PD יש תגובות נהנתניות, במידה פחותה. אכן, קיים קשר מובהק בין מתח, ניוון עצבי דופמינרגי, ומטבוליזם וייצור של דופמין, כלומר דלדול של דופמין במערכות הניגרוסטריאטליות והלא-ניגרוסטריאטליות והחרפת הביטוי של סינוקאין ניגרוסטריאטלי ולא ניגרוסטריאטלי [3,54,56].

במחקר אחר, לאחר ש-MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,{5}}tetrahydropyridine) גרמה לנזק נוירוני ולפגיעה ברכישת מיומנויות מוטוריות בעכברים, התוצאות חשפו מוות של נוירונים דופמינרגיים ב-substantia nigra, כמו גם החמרה של תסמיני PD, כלומר ליקויים מוטוריים ולמידה [58]. בהתחשב בכל זה, חשוב לשקול את המחקרים הללו ואת תפקיד הלחץ ב-PD כדי לשפר מחקרים עתידיים, כמו גם את הטיפול הקליני בחולים [57].

תסמינים כגון דיכאון וחרדה נצפים לעתים קרובות בחולי PD. לאחרונה, מחקר נועד להעריך את ההשפעות הנגרמות על ידי מתח לאחר טיפול ב- Fluvoxamine (SSRI) על נוירונים דופמינרגיים במודל עכבר עם PD. המחקר הגיע למסקנה שלבעלי חיים שנחשפו ללחץ יש רמות גבוהות בפלזמה של קורטיקוסטרון ומלונדיאלדהיד, השפעה שהוחלשה עם טיפול ב- Fluvoxamine. כמו כן, נראה כי תרופה זו מחלישה את הפגיעות של נוירונים דופמינרגיים ללחץ וטיפולים נוירוטוקסיים, כגון 6-הידרוקסידופמין (6-OHDA) [59]. לפיכך, מחקר זה מציע את הקשר בין סרוטונין ללחץ הקשור ל-PD.

למעשה, באמצעות מספר מחקרים שבהם בעלי חיים נלחצים על ידי הפרדה אימהית, הוכח שלחץ משפיע לא רק על מערכת ה-HPA אלא גם על המערכת הסרוטונרגית הקיימת בהיפוקמפוס. יתר על כן, מתח גורם לתפקוד לקוי של המערכת הדופמינרגית המרכזית, אשר חשובה מאוד בתסמינים של PD, כגון תסמינים מוטוריים [60]. אכן, יש הכרה גוברת של המערכת הסרוטונרגית ב-PD.

במחקר עם עכברים המבטאים מוטציה A53T מבוגרים, נצפתה ניוון של האקסונים של סיבים סרוטונרגיים בקליפת המוח הקדם-מצחית של עכברים אלה, כמו גם רשת סיבים שונה. בנוסף, רמות מוגברות של mRNA של טריפטופן הידרוקסילאז 2 וביטוי 5-HT1B נצפו במודל חיה טרנסגני ל-PD ויכולות להיות קשורות לתהליכי פיצוי במערכת הסרוטונרגית [61].

עדיין מדגיש את התפקיד של סרוטונין ב-PD, Pimavanserin הוא אנטגוניסט הפוך לקולטן הסרוטונין 5-HT2A שמציג יתרונות בהקשר של פסיכוזה הנגרמת על-ידי לבודופה, הנצפית לעתים קרובות ב-PD. עם זיקה לקולטן זה ופחות זיקה לקולטני D2 או היסטמין, לתרופה זו יש את היתרון בהפחתת תופעות הלוואי וההרגעה, בהיותה חלופה עבור חולים עם פסיכוזה הקשורה ל-PD [62]. מחקר חתך מעניין נוסף על יחסי הגומלין של סרוטונין ו-PD דיווח שתפקוד לקוי במערכת הסרוטונרגית עשוי להקדים את הפרעות בתפקוד הדופמינרגיות והתסמינים המוטוריים שנצפו בחולי PD שיש להם מוטציה של A53T ב-synuclein.

ממצאים אלו תומכים בשימוש בהדמיה מולקולרית של רכיבים סרוטונרגיים (כגון טרנספורטרים) כהשלמה לאבחון PD [63]. במחקר אחר בעכברים, הטרנספקציה של תאי גזע מזנכימליים עם תחום תוך תאי של הגן Notch1 (חשוב לוויסות) הדגימה ירידה בניוון של נוירונים דופמינרגיים אלא גם סרטונרגיים בחולים עם PD, מספקת תוצאות טובות יותר ומהווה טיפול תאי פוטנציאלי. [64].

3. מעורבות מערכת החיסון

3.1. בהפרעת דיכאון מג'ורי

חלק מתאי החיסון, כגון גרנולוציטים ומונוציטים במחזור הדם, כימוקינים וציטוקינים, יכולים להשפיע ישירות על המוח, ולהשפיע על רשתות עצביות המעורבות בדיכאון. אכן, לדלקת תפקיד חשוב ב-MDD. לפיכך, קיים קשר חיובי בין טיפולים נוגדי דיכאון ופסיכותרפיה, והפחתת סימני דלקת.

ישנן עדויות לכך שגם שחרור ציטוקינים בעלי אופי פרו-דלקתי וגם גירוי של ציטוקינים אנטי-דלקתיים מעוכבים ומגרים על ידי תרופות נוגדות דיכאון, בהתאמה [65-67]. ציטוקינים פרו-דלקתיים יכולים להפעיל את ציר HPA, וכתוצאה מכך רמות גבוהות של תנגודת קורטיזול וקולטן לגלוקוקורטיקואידים, מנגנונים המעורבים ב-MDD [68].

כמו כן, ציטוקינים פרו-דלקתיים אלה מחמירים את הפתוגנזה של MDD על ידי אפנון מסלול הטריפטופן-kynורנין והסינתזה של החומצה הקינולינית (אגוניסט לקולטן NMDA) ו-3-הידרוקסיkynורנין [69]. לחולים מדוכאים עם קשיים בתגובה לטיפול נוגד דיכאון יש ריכוזים גבוהים של TfR, IL-6, sIL-6, CRP, sIL-2R ו-AGP בפלזמה שלהם ועשויים להחזיק אללים לא תקינים של IL -1 וגנים TNF, כמו גם בעיות בתפקוד תקין של תאי T [65,67,70,71]. בנוסף, מחקרים מטה-אנליזה שהשוו בין חולי MDD לבין אנשים בריאים גילו שאצל אנשים MDD עלייה ברמות של מולקולות כגון TNF, IL10, sIL-2 IL-18, IL-12, ו-IL-1RA נצפתה, בניגוד לירידה ברמות האינטרפרון-g (IFN-g), לעומת הביקורות הבריאות [72].

ברמה הגנומית, נצפתה וויסות עלייה של הביטוי של גנים המקודדים מתווכים חשובים במסלולים דלקתיים (כגון IL-1b, ו-IL-6) גם בתאי דם היקפיים חד-גרעיניים של חולים עם MDD [73]. מחקרים רבים תומכים בתפקיד של הפעלת מיקרוגליה בהפרעות פסיכיאטריות, כגון MDD [74]. דוגמה לכך היא מחקר שהדגים נוכחות של רמות מוגברות של ציטוקינים פרו-דלקתיים ולאחר מכן הפעלת מיקרוגליה וכתוצאה מכך הובלה של מונוציטים למוח, מה שמוביל להתנהגויות חרדה [74,75].

יתרה מכך, בחולים עם MDD, נוכחותם של ציטוקינים פרו-דלקתיים שמקורם במיקרוגליה (כגון TNF-) הפחיתה את נוכחותם של הנוירוטרנסמיטורים סרוטונין, דופמין ונוראדרנלין בכמה דרכים, כולל הפחתת הסינתזה שלהם [76]. יתר על כן, אפופטוזיס נוירוני ורמות נמוכות יותר של סינתזת נוירוטרנסמיטורים יכולים לנבוע מהפעלה כרונית של מיקרוגליה, התורמים לאפיזודות דיכאוניות [77]. תמיכה בתפקיד זה של מיקרוגליה ב-MDD, הוצע כי לחלק מהתרופות נוגדות הדיכאון (כגון אימיפרמין) יש השפעות אנטי דלקתיות על ידי הפחתת הפעלת המיקרוגליה, ובכך מפחיתות את רמות הציטוקינים פרו-דלקתיים [78]. במחקר אחר, הוכח גם שהמסלול של הקולטן לגלוקוקורטיקואידים-NF-κB-NLRP3, כאשר הוא מופעל במיקרוגליה, חשוב לתווך דלקת עצבית הנגרמת על ידי מתח כרוני והתנהגות דיכאונית. ואכן, דקסמתזון (המשמש לחיקוי דלקת גלוקוקורטיקואידים) העלה את רמות NF-KB ו-NLRP3.

לאחר מכן, לאחר עיכוב של NF-κB ונוקאאוט של NLRP3, רמות הדלקת והתנהגויות דמויות דיכאון ירדו [79]. מחקר חשוב נוסף גילה כי רמות מוגברות של TSPO (חלבון טרנסלוקטור - קיים במיקרוגליה המופעלת), קיימות בקליפת המוח הקדמית של חולים במהלך אפיזודות דיכאון בינוניות וחמורות, מה שמדגיש את החשיבות של טיפולים אנטי דלקתיים עבור MDD [80].

הרגולציה העליונה של מולקולת מתאם 1 (IBA1) מיונן של מתאם סידן (IBA1) ושל גנים מונוציטים chemoattractant protein 1 (MCP-1), וכתוצאה מכך, צפיפות מוגברת של IBA 1-מיקרוגליה חיובית, נצפתה גם ברקמות המוח שלאחר המוות של חולים בדיכאון גבוה [81].

מספר מחלות דלקתיות, כגון דלקת מפרקים שגרונית וטרשת נפוצה, מאופיינות בסיכון מוגבר לדיכאון. לדוגמה, לחולים הסובלים מסוכרת יש סיכון כפול לפתח דיכאון, כמו גם עד 70% מהחולים עם דלקת מפרקים שגרונית או זאבת אריתמטית מערכתית [82]. כמו כן, בעכברים עם התנהגויות דיכאוניות, נצפה מספר מוגבר של מונוציטים בדם, ודי בנטרול שלו כדי לקבל הפחתה בהתנהגויות דיכאוניות [83]. מחקרים נוספים מצביעים על כך שהטיפול בעכברים עם ליפופוליסכריד (LPS), הגורם לתגובה חיסונית מולדת, גרם לחוסר יכולת להרגיש עונג וירידה במשקל. תוך הדגשת החשיבות של המערכת החיסונית בדיכאון, עכברים הסובלים ממחסור בקספאז הדלקתי -1 מפגינים גם עמידות להתנהגות דיכאונית הנגרמת על ידי LPS [84].

מחקר אחר גילה שהביטוי של HMGB 1-RAGE (חלבון ניידות גבוהה 1-קולטן למוצרי קצה של גליקציה מתקדמים) במיקרוגליה הגביר באופן מתמשך את הסבירות לפתח אפיזודות דיכאון, בעיקר לאחר רמות כרוניות של מתח [85]. ברמת המיקרוביום, ישנם גם הבדלים בין אנשים בריאים לדיכאון, התורמים לתגובות חיסוניות לא מווסתות [86]. לדוגמה, חיידקי Coprococcus ו-Dialister נוכחים הרבה פחות בחולי MDD לעומת בקרות בריאות.

חיידקים אלו חשובים לוויסות תקין של תפקודים רבים. Coprococcus מקיים אינטראקציה עם מסלולי דופמין, המושפעים בדרך כלל אצל אנשים מדוכאים. אף על פי כן, חיידק זה מייצר גם בוטיראט, מולקולה אנטי דלקתית [87]. מחקרים שהתמקדו בקשר של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) כמועמדות לטיפול אנטי-דיכאוני גילו שבסך הכל, סוג זה של תרופות מייצר הפחתה בולטת בהתנהגויות דיכאוניות, עם זרקור מיוחד על מעכבי cyclooxygenase{ {5}} (COX-2), כגון celecoxib [88].

במחקר אחר, רמות מוגברות של אנהדוניה היו קשורות גם לירידה בקשר בין הקורטקס הפרה-פרונטלי לסטריאטום. ממצאים אלה היו קשורים גם לרמות מוגברות של ציטוקינים פרו-דלקתיים וחלבון C-reactive בחולי MDD [89]. חקירה אינטנסיבית של הקשר בין מערכת החיסון ל-MDD תעשיר, ללא ספק, את ההבנה שלנו לגבי מחלה נפוצה ומורכבת זו, תכנון טיפולים טובים יותר ושיפור איכות החיים של החולים [90]. בהתחשב בכך שחסינות מולדת וסתגלנית אינה מווסתת בחולים עם MDD, אסטרטגיה טיפולית טובה כוללת שליטה בתהליכים דלקתיים אלה [91].

בנוסף לכל תפקידיו הידועים, לסרוטונין יש גם תפקידים חשובים במערכת החיסון. מספר מחקרים הראו שלמעשה, סוגים שונים של תאי חיסון, כגון תאי T, מייצרים, אוגרים ומגיבים לסרוטונין. קשר זה נקשר גם להפרעות במצב הרוח [92]. מחקרים שהעריכו את התפקיד של טיפול ב-SSRI במחלות אוטואימוניות וההשפעה כתוצאה מכך על יחס Th17:Treg, הוכיחו שהאפנון של רמות הסרוטונין בטיפול ב-SSRI הפחית את היחס הזה, ולכן, נראה שלתרופות אלו יש פעולה אנטי דלקתית [ 92–94]. בהקשר של MDD, הוכח שלמטופלים עם פתולוגיה זו יש רמות גבוהות של יחס Th17:Treg זה, עם אחוז נמוך של Treg בהשוואה לחולים ללא פתולוגיה זו [95-97].

בהקשר זה, טיפול ב-SSRI, באופן כללי, הוביל לעלייה בסוגים אלו של תאי T, ובכך הוביל לנורמליזציה של יחס Th17:Treg לרמות זהות לביקורות בריאות [95]. גם מחקרים אחרים הוכיחו את הקשר הזה, כלומר מחקר שבו עכברים טופלו ברפמיצין, תרופה שתפקידה להגדיל את תאי ה-Treg. במחקר זה, החיות שטופלו בתרופה זו הראו תפקודים קוגניטיביים משופרים ורמות מוגברות של סרוטונין ודופמין בהשוואה לביקורות [92]. עם זאת, למרות עדויות אלה, עדיין יש צורך במחקרים נוספים בנושא זה. לדוגמה, SSRIs שונים יכולים לווסת את התגובה החיסונית באופן שונה זה מזה, ולכן, מחקר נוסף על הקשר של סרוטונין עם מערכת החיסון הוא חיוני [92,98].
3.2. במחלת אלצהיימר

מספר הפרעות במערכת החיסון נחשבות לגורמי סיכון ל-AD. בעיקר בגלל המרכיב הדלקתי של המחלה, עם גולת הכותרת מיוחדת ב-IgA, מערכת החיסון אינה מוסדרת בחולים המאובחנים עם AD. אנשים עם או בלי AD הראו רמות שונות של IgA. במחקר מסוים, רמות ה-IgA בחולי AD וחולים ללא AD היו 103.97 ± 65.62 ו-23.79 ± 16.1, בהתאמה. נתונים אלו מצביעים על כך שחולי AD סובלים משינוי חיסוני [99]. אכן, דלקת עצבית נחשבת למאפיין קריטי של AD. לוחות נויריטיים המורכבים מסבכים A ומסבכים נוירו-פיברילריים, אכן מוקפים באסטרוציטים ומיקרוגליות עם מאפיינים תגובתיים [100].

מיקרוגליה זו ידועה כמשחררת גורמים מעודדי דלקת. דוגמאות כוללות את הגידול necrosis factor-alpha (TNF) ואינטרלוקין 1 בטא (IL-1) [101,102], המדגישים את תפקידה של דלקת עצבית ב-AD. בנוסף, יחסי הגומלין בין מערכת החיסון ל-AD הוכחו על ידי התקשרות של חלבונים משלימים לרקמה הפגועה ועל ידי הפעלה של תאים הקשורים למערכת החיסון [103,104]. מחקר מחקר התמקד בהשלמה C3, מולקולה של מערכת החיסון המסייעת למיקרוגליה בניקוי הפלאק ומווסתת ב-AD, תורמת לאובדן הסינפסה המובילה לירידה קוגניטיבית. הוכח כי הוצאת הגן של מולקולה זו במודלים של עכברים של AD, שיפרה את הביצועים של בעלי החיים הן במבחני למידה והן במבחני זיכרון, למרות שיש להם יותר פלאקים במוחם ופחות ופחות מיקרוגליות מופעלות [105].

מחקר אחר נועד לנתח לימפוציטים מסוג T בגירוי עמילואיד בטא בחולי AD לעומת ליקוי קוגניטיבי קל אצל אנשים בריאים. התוצאות הוכיחו ש-A מגרה תאי CD4(+) T המייצרים IL-21 ו-IL-9, ומבטאים את גורמי התעתיק ROR ו-NFATc1, כמו גם מונוציטים המייצרים IL-23- ו-IL-6-, עלו באופן משמעותי. מצד שני, מונוציטים המייצרים IL-10- היו במספר נמוך ב-AD, בהשוואה לתנאים האחרים [106].

מחקרים אחרים גם מצביעים על כך שציטוקינים פרו-דלקתיים שונים כגון TNF, IL-1 ו-IL-18 וציטוקינים אנטי-דלקתיים, כמו אנטגוניסטים לקולטן אינטרלוקין-1, גדלו בנוזל השדרה של חולים עם AD, המדגים הפרעה חיסונית בחולים עם מחלה זו [107-109]. מחקרים גנומיים קשרו את AD עם חוסר ויסות במערכת החיסון המולדת ותהליכים דלקתיים בלתי מבוקרים. עם זאת, המנגנונים המדויקים שבהם חסינות מולדת משפיעה על AD נותרו חמקמקים [110]. תאי Th17 חשובים מאוד גם לפתוגנזה של AD ומעורבותם בדלקת עצבית הנצפית בחולי AD נחקרה. לדוגמה, מעורבות זו נצפתה במודלים של מכרסמים AD, גרמה לניוון עצבי של 1-42.

באמצעות BBB המשובש, תאים אלו יכולים לחדור למוח, וכתוצאה מכך לייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון IL-22 ו-IL-17 [111]. ואכן, במחקר אחר במודלים של עכברים של AD, ההשפעות של נוגדן מנטרל IL-17 (IL-17Ab) הפחיתו ניוון עצבי, שיפור הזיכרון והפחתת גורמים מעודדי דלקת, מה שמדגיש את החשיבות של תאי Th17 ב-AD [112]. מחקר אחר קשר את הפגיעה באיתות TREM2 מיקרוגליאלי (Triggering Receptor Expressed On Myeloid Cells 2) עם רמות מופחתות של דלקת עצבית וניוון, חשוב בהקשר של AD [113]. לפיכך, הבנה טובה יותר של תהליכים אלה עשויה להקל על חקר אסטרטגיות טיפוליות חדשות.

כפי שכבר הוזכר, דלקת עצבית היא תכונה בולטת בAD.

מחקרים הראו שטיפול ב-SSRI הפחית את מספר הציטוקינים במחזור הדם, כמו גם החליש מספר מסלולים דלקתיים המוגברים בדרך כלל בפתולוגיה זו. לפיכך, ברור קשר בין סרוטונין, דלקת עצבית ו-AD [114,115]. מחקרים הראו ששינויים בתפקוד של מעביר הסרוטונין נגרמים על ידי ציטוקינים פרו-דלקתיים מוגברים ב-AD, כגון אינטרלוקין -1 בטא [116]. כמו כן, במחקרים עם קווי תאים עצביים ומחקרים in vivo, TNF הוכח כמגביר את קצב הספיגה המקסימלית של סרוטונין [117]. בתורו, טיפול ב-IL-6 הפחית את רמות ה-SERT mRNA בהיפוקמפוס של חולדה. לפיכך, נתונים אלה מוכיחים כי במהלך AD, ציטוקינים אלה מפריעים למערכת הסרוטונרגית בדרכים ספציפיות עבור כל ציטוקין, עם צורך במחקרים בתחום זה [118]. עם זאת, חשוב לזכור שהמחקר בנושא זה מדגיש שההתקדמות של עמילואידוזיס מוחין, מאפיין של AD, קשורה לדלקת עצבית, המשתקפת באירועים כמו שינויים בשלמות ופעילות סרוטונרגית פרה-סינפטית [ 116].

מחקר אחר קשר AD, דיכאון ומערכת החיסון. ואכן, מחקר זה דיווח כי הצטברות של אוליגומרים ורעלים A הקיימים בחולי AD מובילה לאפיזודות דיכאון בעכברים באמצעות הפעלה של מיקרוגליה, שינויים במסלול האיתות של TNF ונוכחות מופחתת של סרוטונין במוח. במחקר זה, המחברים חשפו שסרוטונין מפחית את ההפעלה של מיקרוגליה, מווסת שלילי של תאים אלה. בנוסף, מחקר זה הראה כי בעכברים חסרי קולטן 4-כמו-Toll, הנוכחות של אוליגומרים A לא גרמה לאפיזודות דיכאון. תמיכה בקשר בין AD וסרוטונין, נצפה שהפרעות במסלולי איתות סרוטונין המושרה על ידי פפטיד A מעודדות דלקת מוחית. מצד שני, סרוטונין יכול למנוע הפעלה של תאי מיקרוגליה המושרים על ידי A [119]. בנוסף, מתן ה-SSRI למודלים של AD בבעלי חיים, רמות מוגברות של סרוטונין הביאו לייצור A נמוך יותר, מה שתומך ברעיון שמסלולים המושרים על ידי סרוטונין משפיעים על משקעי A באופן שלילי [120].

3.3. במחלת פרקינסון

כמות משמעותית של ראיות מדגישה את התפקיד של מערכת החיסון המולדת והסתגלנית כאחד בפתופיזיולוגיה של PD [121]. ואכן, ניתוח שלאחר המוות של מוחות מחולי PD מראה חסינות אדפטיבית והפעלת מיקרוגליה כתורמים להתקדמות המחלה [122,123]. כעת, ידוע כי בתגובה לצבירה ורעילות של -syn, הפעלת מיקרוגליה מתרחשת בשלבים הראשונים של המחלה, כשהיא קריטית בפינוי אגרגטים של -syn, ובכך מתחילה סדרה של תגובות דלקתיות.

הפעלה זו של מיקרוגליה על ידי -syn מובילה גם לחדירה של מונוציטים ומקרופאגים דרך תהליך CCL2- CCR2. כמו כן, בהתאמה, תגובה חיסונית אדפטיבית דרך CD8 או CD4 תופעל על ידי העובדה שפפטידים של -syn יוצגו על ידי נוירונים דרך MHCI ועל ידי מיקרוגליה, מונוציטים או מקרופאגים דרך MHCII. בתגובה להפעלה של תאי CD4-Th, נוצרים ציטוקינים שעלולים להוביל להגברת אירועים פרו-דלקתיים, בעיקר אם מתרחשת התמיינות לתאי Th1 או Th17 [124].

מחקרים מצאו שתאי CD8+ ו-CD4+ T היו נוכחים ברמות גבוהות יותר בחולי PD [125]. במחקר אחר, בדגימות דם אנושיות של חולי PD, נצפה מספר מופחת של לימפוציטים (סה"כ), בעוד תאי CD8 + גדלו, כמו גם יחס IFN-/IL-4, בהשוואה לבקרות בריאות [126]. בנוסף, במחקר מחקר, הריכוזים של IL-1 בטא ו-IL-6 באזורים הדופמינרגיים, הסטריאטליים היו גבוהים משמעותית בחולים עם PD בהשוואה לביקורות [127]. מצד שני, ייצור מיני חמצן וחנקן וציטוקינים תגובתיים עשוי לקדם אותות אפופטוטיים הפוגעים בהישרדות הנוירונים. בנוסף, לייצור כימוקינים על ידי מיקרוגליה יש תפקיד קריטי בהפעלת חדירת תאי מערכת החיסון למערכת העצבים המרכזית, דבר שעשוי להיות חשוב בהתקדמות המחלה ולהשפיע על בריאות העצבים [128,129]. מחקרים רבים מדגישים את התפקיד החשוב של אסטרוציטים בדלקת עצבית PD.

תאים אלה הופכים לתגובתי ומפרה דלקת בתגובה למספר אותות, כגון TNF- ו-C1q המופרשים על ידי המיקרוגליה [130]. בהסכמה לכך, ברקמות שלאחר המוות של חולי PD, נצפה הפנוטיפ הפרו-דלקתי של האסטרוציטים [131]. מקרים תורשתיים של PD מקושרים למוטציות ב-DJ-1 ב-1% מהמקרים. מולקולה זו נחקרה, ומחקרים מדווחים כי נפילה של מולקולה זו במיקרוגליה מובילה לעלייה בנוירוטוקסיות של מיקרוגליה, בעיקר עקב נוירונים דופמינרגיים. בנוסף, ב-DJ-1 נוק-דאון microglia, דווח על עלייה בייצור של ציטוקינים IL-6 ו-IL-1, מגורה על ידי -Syn.

במיקרוגליות אלו, נצפתה גם פגיעה בתהליכים אוטופגיים, המשפיעים על פינוי -Syn [132].

דלקת עצבית היא מאפיין המגדיר PD. בהקשר של נוירואימונולוגיה, לדופמין, למרות היותו נוירוטרנסמיטר, תפקיד חשוב גם בוויסות התאים במערכת החיסון. טרנספורטר הדופמין, המכונה DAT, קיים בלימפוציטים ובתאים אחרים של מערכת החיסון, כגון מונוציטים ומקרופאגים, ובכך מדגים קשר בין מערכת החיסון למערכת הדופמינרגית הרלוונטי ביותר לפתופיזיולוגיה של PD [133]. מלבד הקשר הזה בין דופמין לדלקת עצבית הקיימת ב-PD, נחשב גם קשר בין סרוטונין לדלקת עצבית הקשורה למחלה זו, למרות מחקרים נדירים בתחום זה. עם זאת, בידיעה שיש קשר בין סרוטונין למערכת החיסון, כפי שנדון לאורך מאמר זה, וידיעה שסרוטונין ממלא תפקידים חשובים ב-PD, כמו העובדה שכמות פפטיד A קליפת המוח בחולים עם PD קשורה באופן הפוך ל-PD. עצבנות סרוטונירגית [134], ניתן להסיק שקשר בין שלושת הגורמים הללו הוא מוקד חשוב למחקר עתידי. הבנה מעמיקה יותר של התגובה החיסונית וכיצד היא משתלבת עם PD בהחלט תוביל לפיתוח של אימונותרפיות חדשות ויעילות יותר, לשיפור איכות החיים של החולים.

4. משחק גומלין בין מתח ומערכת חיסון

מערכות רבות בגוף מושפעות מלחץ, מערכת החיסון אינה יוצאת דופן (איור 3). למערכת זו תפקידי מפתח במהלך תגובת הלחץ, מוגברת או מדוכאת על ידי מגוון גורמי לחץ. מתח גורם למגוון רחב של פעילויות דלקתיות חשובות במגוון פתולוגיות. דוגמה לכך היא המקרה של התגובה החיסונית המושרה על ידי מתח פסיכולוגי והסיכון ל-AD אצל אנשים שחוו מצבים טראומטיים, כגון מלחמה או אובדן [2,135,136]. במיוחד, עלייה בריכוזי IL-1 ו-IL-6 קשורה לתגובת הלחץ, חשובה לחיזוק המערכת החיסונית ותורמת להישרדות. אכן, תפקודי המוח מווסתים על ידי ציטוקינים, שם הם יכולים לווסת תהליכים כמו תגובת הלחץ, כתגובה דו-כיוונית.

מתח חריף מוביל לפיזור מחדש של תאי החיסון בגוף, ומשפר פונקציות כמו מעקב חיסוני. בנוסף, נוראפינפרין (NE), קורטיזול ואפינפרין (EPI) (הורמונים הקשורים ללחץ) משפיעים על מערכת החיסון. כדוגמה, נוראדרנלין מוביל לעלייה במספר הלויקוציטים ולגיוס של תאי חיסון להיכנס לדם. עם זאת, גורמי לחץ כרוניים קשורים לדיכוי של חסינות סלולרית והומורלית כאחד [137]. ואכן, הפעלה של מיקרוגליה לאחר מצבי לחץ מובילה לשחרור נוראדרנלין, אשר מפעיל מספר מסלולי איתות בתאי חיסון רבים, כולל המיקרוגליה עצמה. עדות זו נתמכת על ידי העובדה שאנטגוניסטים של קולטן אדרנרגי יכולים לפגוע במנגנון זה של הפעלת מיקרוגליה [138]. על ידי השראת ייצור ציטוקינים, מתח גורם גם למסלול (IDO—indoleamine 2,3-dioxygenase)/kynurenine, ובכך משתלב עם מערכת החיסון. IDO חשוב בתהליך הקטבוליזם של טריפטופן, מה שמוביל להפחתת רמות הסרוטונין המופק מטריפטופן. רמות מופחתות אלו של סרוטונין מעודדות אפוא מצבי דיכאון. על ידי פעולתם של מגוון עצום של ציטוקינים פרו-דלקתיים (כגון TNF ו-IL-1b), IDO מופעל בתאים כמו תאי גליה ומקרופאגים [139].

בחולים עם MDD, בעיות בתפקוד של BBB כבר תוארו [140]. לאחר מצבי לחץ, פתיחת ה-BBB עלולה להוביל לחדירת תאי חיסון. הוכח כי לאחר לחץ, תאי T ומונוציטים חודרים למוח. בעכברים מדוכאים, תאי Th17 יכולים להצטבר במספר אזורים במוח, כגון ההיפוקמפוס, מה שמעודד התנהגויות דיכאוניות [141,142]. מחקר נוסף התומך בקשר בין מתח לתגובה חיסונית הוא מחקר שבו המחברים חקרו את השפעת הנוק-אאוט של הגן Cx3cr1 במיקרוגליה, גן שחשוב בוויסות המיקרוגליה. התוצאות שהתקבלו הוכיחו כי גן זה חשוב בתגובת הלחץ המתואמת על ידי המיקרוגליה וההשבתה שלו מונעת את ההשפעות של מתח והתנהגויות דיכאוניות בעכברים [143]. בנוסף, בעכברי כתב Cx3cr1-GFP, מיקרוגליה ביצעה פגוציזה של יותר חומר סינפטי ונוירוני לאחר חשיפה לרמות כרוניות של מתח.

מחקר אחר גילה כי לאחר חשיפת עכברים לסוגים שונים של מתח כרוני, התרחשו שינויים רבים, כלומר אובדן של מיקרוגליות אנדוגניות בהיפוקמפוס והפחתה של אורכי התהליך וסמני ההפעלה של תאים אלו. תהליך זה של אובדן מיקרוגליה בהיפוקמפוס תואר בעבר כחשוב לתווך התפתחות של MDD בעכברים [144]. יתרה מכך, מחקר אחר בחולדות גילה שעלייה בולטת בצפיפות של תאי מיקרוגל איבא1+ נצפתה בצאצאים לפני גיל ההתבגרות לאחר חוסר שינה אימהי ממושך. ממצאים אלו לוו בליקויים בנוירוגנזה ופגיעה בזיכרון.

לאחר הטיפול במינוציקלין, שינויים אלו התהפכו. זה מוסבר על ידי העובדה שתרופה זו מונעת טרנספורמציה של מיקרוגליה, מה שמדגיש את הקשר בין אירועים מלחיצים (כגון חוסר שינה) ושינויים במערכת החיסון [145]. לאחר מתן LPS (lipopolysaccharide) בעכברים בהריון, מחקר הראה ששינויים שנגרמו מלחץ טרום לידתי במיקרוגליה של צאצאים הובילו לפגיעות להתנהגויות דיכאוניות. ואכן, בעלי חיים לחוצים חשפו פרופורציות מוגברות של תאים אימוניים 1-אימוניים, בעיקר בהיפוקמפוס [146]. לאחר חשיפה לרמות גבוהות של מתח, בעכברים מסוג פרא, דווח גם על אובדן של נוירונים דופמינרגיים ורמות מופחתות של IBA 1-מיקרוגליאל חיובי שנמצא ב-substantia nigra [147].

מתווך חשוב נוסף בתגובת הלחץ הוא מסלול הדלקת ATP/P2X7R-NLRP3, המורגש על ידי מערכת החיסון המולדת. לאחרונה, דווח כי מתן אנטגוניסטים לקולטני P2X7 חסם את שחרור הציטוקינים הנגרמות על ידי מתח (כגון TBF-a ו-IL-1B) דרך המפל הזה, מה שהפחית את התגובה הדלקתית ומהווה גישה טיפולית מעניינת עבור הפרעות הקשורות ללחץ כגון MDD (148]. יתר על כן, בגן המקודד את הקולטן הזה, פולימורפיזם נוקלאוטיד בודד (Gln460Arg) היה קשור לסיכון מוגבר לדיכאון [149]. במחקר אחר, כאשר התנהגויות דיכאוניות בעכברים התהפכו, גורם מגרה מושבה 1 היפוך ניוון במיקרוגליה באזור ההיפוקמפוס, והדגים את התפקיד של שינויים תפקודיים מיקרוגליים והתנהגויות דמויות דיכאון (150].

הקשר בין מתח ותפקודים חיסוניים הופך את זה לנושא מחקר מעניין, חשוב למחקרים עתידיים כדי להשיג הבנה טובה יותר, ובכך, התקדמות חדשה ברפואה.

5. מסקנות

מחלות נוירולוגיות, כגון AD, PD ו-MDD שהוזכרו לעיל, נחקרות יותר ויותר. חקירה אינטנסיבית זו של מחלות נפוצות אלו יצרה ידע רב יותר, ומעל לכל, האפשרות לתוצאות וטיפולים טובים יותר בנוגע למצבים אלה, מצבים חיסוניים ומתח, כמו גם המשחק והקשר שלהם עם נוירוטרנסמיטורים כגון סרוטונין, הם גורמים בעלי חשיבות מהותית. במחלות. לכן, הם יכולים להיות יעדים חשובים לתכנון של תרופות חדשות או שיפורים בתרופות שכבר קיימות. לשם כך, טרם נערך מחקר רב בתחום זה, אשר זכה לרלוונטיות עצומה כיום. מחקרים אלו יסייעו ללא ספק להבין טוב יותר את המחלות הללו ובעיקר לשפר את איכות החיים של החולים.
תרומות מחבר:

המשגה, NV; ניתוח פורמלי, ASC, AC ו-NV; כתיבה- טיוטה מקורית הכנה, ASC; כתיבה-סקירה ועריכה, ASC; AC ו-NV; פיקוח, נ"ב; ניהול פרויקטים, NV; רכישת מימון, NV כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון:

מחקר זה מומן על ידי FEDER—Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional באמצעות תוכנית COMPETE 2020—Operational for Competitiveness and Internationalization (POCI), פורטוגל 2020, ועל ידי קרנות פורטוגזיות באמצעות Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT) במסגרת הפרויקט IF/00092/2014/CP1255/CT0004.

הפניות

1. מורה, פ.; סגוביה, ג'; דל ארקו, א.; דה בלאס, מ.; Garrido, P. מתח, נוירוטרנסמיטורים, קורטיקוסטרון ושילוב גוף-מוח. מח. 2012, 1476, 71–85. [CrossRef] [PubMed]

2. וונג, ML; לואיס, מ.; Licinio, J. 2.2 מחקר תרגומי באנדוקרינולוגיה ונוירואימונולוגיה מיושם על דיכאון. בכימיה ביו-רפואית; De Gruyter Open: ברלין, גרמניה, 2015; עמ' 119–131. ISBN 9783110468755.

3. Vaz, RP; קרדוסו, א.; Serrão, P.; Pereira, PA; מדיירה, ד"ר מתח כרוני מוביל לחסרים מתמשכים בהתנהגויות מונחות ריח, ולשינויים נוירופלסטיים בגרעין של מערכת הריח הצדדית. הורם. התנהג. 2018, 98, 130–144. [CrossRef] [PubMed]

4. Hemmerle, AM; הרמן, JP; Seroogy, KB מתח, דיכאון ומחלת פרקינסון. Exp. נוירול. 2012, 233, 79–86. [CrossRef]

5. Den Buuse, M.; הייל, MW סרוטונין בלחץ. במתח: מדריך פיזיולוגיה, ביוכימיה ופתולוגיה של סדרת מתח, כרך 3; Elsevier: אמסטרדם, הולנד, 2019; עמ' 115–123. ISBN 9780128131466.

6. Bethea, CL; Centeno, ML; קמרון, JL נוירוביולוגיה של חוסר תפקוד הרבייה הנגרם כתוצאה מלחץ במקוקים נשיים. מול. נוירוביול. 2008, 38, 199–230. [CrossRef]

7. Houwing, DJ; בוולדה, ב.; ואן דר זי, EA; דה בור, SF; אוליבייה, JDA מעביר הסרוטונין ולחץ בחיים המוקדמים: פרספקטיבות תרגומיות. חֲזִית. תָא. Neurosci. 2017, 11, 117. [CrossRef]

8. Leonard, BE; Myint, A. שינויים במערכת החיסון בדיכאון ודמנציה: השפעות סיבתיות או מקריות? דיאלוגים קלינ. Neurosci. 2006, 8, 163–174.

9. Tufekci, KU; מיוויססן, ר.; Genc, ​​S.; Genc, ​​K. דלקת במחלת פרקינסון. בהתקדמות בכימיה של חלבון וביולוגיה מבנית; Academic Press Inc.: Cambridge, MA, ארה"ב, 2012; כרך 88, עמ' 69–132.

10. סו, יא; Lin, JY; ליו, ש.; Lv, XZ; וואנג, ג'; ווי, ג'; ז'ו, ג'; חן, QL; טיאן, HJ; ג'אנג, KR; et al. קשרים בין סמני סרום של דלקת, מתח חיים וסיכון התאבדות בחולים עם הפרעת דיכאון מג'ורי. ג'יי פסיכיאטר. מילון 2020, 129, 53–60. [CrossRef]

11. Cowen, PJ; בראונינג, מ. מה הקשר לסרוטונין לדיכאון? פסיכיאטריה עולמית 2015, 14, 158–160. [CrossRef] [PubMed]

12. אנגליה, MJ; Sim, LJ דיכאון אצל הורים, הורות וילדים: הזדמנויות לשיפור הזיהוי, הטיפול והמניעה; National Academies Press: וושינגטון הבירה, ארה"ב, 2009; ISBN 0309121787.

13. יאנג, ל.; זאו, י.; וואנג, י.; ליו, ל.; ג'אנג, X.; לי, ב.; Cui, R. ההשפעות של מתח פסיכולוגי על דיכאון. Curr. Neuropharmacol. 2015, 13, 494–504. [CrossRef] [PubMed]

14. ספולסקי, ר.; קרי, ל.; McEwen, B. חשיפה ממושכת לגלוקוקורטיקואידים מפחיתה את מספר הנוירונים בהיפוקמפוס: השלכות על ההזדקנות. J. Neurosci. 1985, 5, 1222–1227. [CrossRef]

15. טיאן, ל.; Hui, CW; בישט, ק.; טאן, י.; שארמה, ק.; חן, ש; ג'אנג, X.; טרמבליי, M.-E. מיקרוגליה תחת לחץ פסיכוסוציאלי לאורך מסלול ההזדקנות: השלכות על מעגלים עצביים, התנהגות ומחלות מוח. פרוג. נוירופסיכופרמקול. ביול. פסיכיאטריה 2017, 79, 27–39. [CrossRef]

16. טקאהאשי, ט.; קימוטו, ט.; Tanabe, N.; האטורי, ת"א; יאסומאצו, נ.; Kawato, S. Corticosterone האריך בצורה חריפה את עליית Ca2+ בתיווך קולטן N-methyl-daspartate בנוירונים בהיפוקמפוס של חולדה בתרבית. J. Neurochem. 2002, 83, 1441–1451. [CrossRef]

17. טאטא, ד"א; מרציאנו, וירג'יניה; אנדרסון, BJ אובדן סינפסה מגלוקוקורטיקואידים מוגברת כרונית: קשר לנפח נוירופילים ומספר תאים באזור ההיפוקמפוס CA3. J. Comp. נוירול. 2006, 498, 363–374. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com