היפופרמיה בתיווך הפצידין משבשת את התגובות החיסוניות לחיסון וזיהום חלק 1

סיכום

רקע כללי:

כיצד מרכיבים תזונתיים ספציפיים משפיעים על חסינות הסתגלותית הוא בעל עניין רחב. מחסור בברזל הוא המחסור הנפוץ ביותר במיקרו-נוטריינטים ברחבי העולם ומעניק נטל משמעותי של מחלות עולמיות; עם זאת, השפעותיו על החסינות נותרו לא ברורות.

חסינות, כפי שהיא מכונה ברפואה, היא היכולת של מערכת החיסון האנושית להגן על עצמה. אחת המשימות העיקריות היא יכולת הגוף להתנגד לזיהומים כמו חיידקים או וירוסים. בקיצור, כל תהליך הזיהוי וההסרה של הגוף של גופים זרים אנטיגנים נקרא חסינות. אנחנו צריכים גם לשפר את החסינות בחיי היומיום שלנו, כגון תזונה בריאה או פעילות גופנית. נמצא במחקר ש- Cistanche יכול גם לשפר חסינות. Cistanche נחשב כבעל השפעה של שיפור החסינות.

העיקרון כולל בעיקר את שלושת ההיבטים הבאים: 1. Cistanche עשיר ברכיבי תזונה שונים כמו פוליסכרידים, חומצות אמינו, יסודות קורט ועוד, שיכולים לשפר את חסינות הגוף.

2. Cistanche מכיל כמה מרכיבים אנטי דלקתיים, כגון cistanche, cistanche אלקלואידים וכדומה, שיכולים להקל על הדלקת, להפחית את העומס על מערכת החיסון ולשפר את החסינות.

3. Cistanche מכיל גם כמה חומרים נוגדי חמצון, כמו פלבנואידים, ויטמין C וכו', שיכולים לסייע בהסרת רדיקלים חופשיים בגוף ולהפחית נזקים חמצוניים לתאים, ובכך לשפר בעקיפין את החסינות.

לחץ כדי לדעת cistanche מזון מלא

שיטות:

השתמשנו בחיקוי הפצידין ובמספר מודלים גנטיים כדי לבחון את ההשפעה של זמינות ברזל נמוכה על תאי T במבחנה ותגובות חיסוניות לחיסונים וזיהום ויראלי בעכברים. בדקנו חסינות הומורלית בחולים אנושיים עם הפצידין מוגבר וברזל נמוך בסרום שנגרמו על ידי מוטנטי TMPRSS6. בדקנו את ההשפעה של תוספי ברזל על חסינות הומורלית הנגרמת על ידי חיסון בחזרזירים, מודל טבעי של מחסור בברזל.

ממצאים:

אנו מראים כי ברזל נמוך בסרום (היפופרמיה), הנגרם על ידי הגברת ההפצידין, פוגע קשות בתגובות האפקטור והזיכרון לחיסונים. חילוף החומרים המוגבר של לימפוציטים פעילים דורש תמיכה ברכישת ברזל משופרת, אשר מתאפשרת על ידי IRP1/2 ו-TFRC. בהתאם לכך, מתן תוספת ברזל שיפרה את התגובה לחיסון בעכברים היפודרמיים ובחזרזירים, ולעומת זאת, לבני אדם היפודרמיים עם הפצידין מוגברת כרונית יש ריכוזים מופחתים של נוגדנים ספציפיים לפתוגנים מסוימים. הטלת היפופרמיה הקהה את תא ה-T ואת תא ה-B, וניטרלה תגובות נוגדנים לזיהום בנגיף השפעת בעכברים, מה שאפשר לנגיף להימשך ולהחמיר את דלקת הריאות ותחלואה.

מסקנות:

היפופרמיה, תגובה פיזיולוגית מולדת שנשמרה היטב לזיהום, יכולה לנטרל התפתחות של חסינות אדפטיבית. החלפת תזונה זו רלוונטית להבנה ולשיפור התגובות החיסוניות לזיהומים וחיסונים בהקשרים הנפוצים בעולם של מחסור בברזל והפרעות דלקתיות.

מימון:

המועצה למחקר רפואי, בריטניה

מבוא

חסינות מסתגלת חיונית להגנה מפני מחלות זיהומיות ולשימור הבריאות. לאחר ההפעלה, לימפוציטים ספציפיים לאנטיגן מתרבים במהירות, מתמיינים ורוכשים פונקציות אפקטוריות, מה שמצריך חילוף חומרים מואץ וסינתזה מקרו-מולקולרית.1 ברזל נחוץ לתהליכים תאיים בסיסיים רבים, כולל סינתזת DNA, מחזור החומצה הטרי-קרבוקסילית וזרחון חמצוני,2 ו- מוטציה נדירה בקולטן טרנספרין המשבשת את יכולת התאים לרכוש ברזל גורמת לכשל חיסוני.3

השכיחות העולמית הגבוהה של מחסור בברזל ואנמיה נובעת משילוב של מחסור תזונתי בברזל, אובדן דם והפקידין הנגרם מדלקת.4 הורמון הוויסות הראשי של הברזל hepcidin מדכא את ספיגת הברזל בתזונה ומיחזור ברזל מקרופאגים על ידי עיכוב החלבון מייצא הברזל, ferroportin, המשחרר ברזל לסרום.5,6 ביטוי הפצידין מווסת הן על ידי ברזל, כחלק ממנגנונים הומיאוסטטיים, 5,7 והן דלקת, כחלק מהתגובות החיסוניות המולדות המנסות למנוע מברזל לפתוגנים פולשים.8 Hepcidin מוריד במהירות את ריכוזי הברזל בסרום, והפסידין גבוה מתמשך והיפופרמיה עלולים להוביל לאנמיה.9 מצאנו ריכוזים נמוכים מאוד של ברזל בסרום ורמות גבוהות של הפצידין (מונע על ידי דלקת) אצל תינוקות גמביים.10,11

היו מחקרים רבים הקושרים חוסר ברזל ופגיעה בחסינות, אך התוצאות לא היו עקביות, והשיטות ששימשו להגדרת חוסר ברזל וניתוח תגובות חיסון השתנו במידה ניכרת, מה שהוביל לאי ודאות.12,13 דיווחים עדכניים יותר העלו כי ברזל יכול להחמיר. פעילות אוטואימונית של תאי T,14 ומחסור בברזל תזונתי חמור עלולים לפגוע בתגובות שגשוג של תאי B.15 עם זאת, לא ידוע האם הפצידין, כהורמון מווסת הברזל, משפיע על חסינות הסתגלותית לחיסון וזיהום. במחקר זה, אנו מראים כיצד שונות פיזיולוגית בריכוזי הברזל בסרום, הנשלטת על ידי הפצידין או תוספי ברזל, משפיעה באופן עמוק על הביולוגיה של הלימפוציטים ועל התגובות החיסוניות.

תוצאות

פעילות הפצידין מעכבת תגובות לחיסון באמצעות היפופרמיה

כדי להתחיל לבדוק כיצד שינויים ברמות הברזל בסרום משפיעים על התגובה החיסונית האדפטיבית, עכברים הוכנסו לדיאטה דלת ברזל (2 ppm Fe) כדי להדגים אספקת ברזל נמוכה. שלושה ימים לאחר החיסון, העכברים הוזרקו מדי יום עם מיני הפצידין (חיקוי של הפצידין עם אותו מנגנון פעולה16), אשר מדכא באופן חולף את ריכוזי הברזל בסרום ל-5 mmol/L ~(איורים 1A ו-S1A). לעכברים בקבוצת הטיפול בברזל נמוך היה ברזל נמוך בסרום וירידה בביטוי ה-mRNA אנדוגני בכבד (איור 1A, המצביע על מאגרי ברזל נמוכים), והפגינו תגובה מדוכאת עמוקה של תאי CD8 T של אנטיגן לחיסון עם אדנוווירוס רקומביננטי המקודד לאובלבומין (AdHu{ {8}}אולבומין [OVA]) ולחלבון OVA באדג'ובנט (איורים 1B ו-1C).

בנוסף, התגובות של תא העזר זקיק T, מרכז הנבט (GC) תא B ותאי הפלזמה הופחתו בצורה מדהימה, וטיטרים אנטי-OVA IgG דוכאים (איור 1D). ניתחנו את ההיבטים המרכזיים של הומאוסטזיס משתנה של ברזל שהשפיעו על התגובה החיסונית ההסתגלותית. עכברים שזכו לדיאטה דלת ברזל במשך 4 שבועות ספגו ירידה משמעותית בברזל הכבד והפצידין בכבד, דבר המעיד על מאגרי ברזל נמוכים, אך הברזל בסרום נותר ללא שינוי, והתגובות הספציפיות לאנטיגן CD8 פלוס תאי T ותאי GC B לחיסון לא השתנו (איורים S1B ו-S1C). חוסר ההשפעה של 4 שבועות של דיאטה דלת ברזל לשינוי ברזל בסרום, אך לדלדול ברזל בכבד, ניתן לשחזר בהיעדר חיסון (איור S1D), ודיאטה דלת ברזל לא שינתה את קצב הגדילה של עכברים (איור S1E). יתר על כן, 4 שבועות של דיאטה דלת ברזל הביאו רק לאנמיה היפוכרומית מיקרוציטית קלה (איור S1F).

בעכברים על דיאטת ברזל רגילה (188 ppm Fe), זריקה בודדת של מיני הפצידין 3 שעות לפני החיסון עם OVA בתוסף, גרמה לירידה בברזל בסרום במשך 24 שעות בערך במקביל לאינטראקציות בין תאים דנדריטים (DC)-T. לשנות את עוצמת התגובות עוקבות OT-I (OVA ספציפי CD8 פלוס תא T) (איור S1G).

עם זאת, 2 זריקות של מיני הפצידין בימים 3 ו-4 לאחר החיסון הספיקו כדי לדכא את ההתרחבות של תאי OT-I, ולפחות התאים המגיבים הייתה ביטוי מוגבר של קולטן טרנספרין (TFRC), מה שמעיד על מחסור יחסי בברזל תאי ו-mRNA של הפקידין בכבד. ירד, מה שעולה בקנה אחד עם היפופרמיה (איור 1E). הזרקת אמוניום ציטראט ברזל הצילה את הדיכוי המושרה בהפקידין של התרחבות OT-I, הפחתת ביטוי TFRC בתאי T מגיבים והגברת ה-mRNA של הפקידין בכבד (איור 1E). לא פפטיד הפצידין ולא מיני הפצידין שינו ישירות את שגשוג תאי T או ביטוי TFRC במבחנה (איורים S2A-S2C), מה שמצביע על כך שהאפקט in vivo של מיני הפצידין מתווכת באמצעות חלוקה מחדש של ברזל במהלך שלב ההתרחבות של התגובה החיסונית. הפצידין גורם להיפופרמיה בחלקו על ידי סילוק ברזל במקרופאגים בטחול.

עם זאת, הזרקת עכברים עם ברזל-דקסטרן, אשר גורם להצטברות ברזל במקרופאגים בטחול מבלי להפחית את הברזל בסרום, לא עיכבה (בניגוד למיני הפצידין) את תגובת OT-I לחיסון (איורים S2D-S2G). לכן, ירידה בברזל בסרום, הנגרמת על ידי מיני הפצידין, נחוצה ומספיקה לפגיעה בתגובה של לימפוציטים ספציפיים לאנטיגנים מופעלים ומתרבים לחיסון.

היפופרמיה מעכבת ייצור ציטוקינים של T-Cell בתגובה לוקטורים ויראליים

בבדיקה מעמיקה יותר של מושג זה, מצאנו כי זריקות מיני הפצידין הפחיתו את התגובה הספציפית ל-OVA האנדוגנית של תאי CD8 T ל-AdHu5-OVA בטחול ובדם ההיקפי, תגובת OT-I בטחול ל-Modified Vaccinia Ankara המקודדת OVA (MVA-OVA), תגובת OT-I של הטחול ל-OVA באדג'ובנט, ותגובת החיסון הספציפית של תאי T-CD8 אנדוגניים (פפטיד B8R) ל-MVAOVA, כולם בעכברים בדיאטת ברזל סטנדרטית (איורים 2A ו-2B). מעבר להשפעות על התפשטות, תאי OT-I CD8 מעכברים שטופלו במיני-הפצידין הפרישו פחות מהציטוקינים המשפיעים אינטרפרון g (IFNg) ו-tumor necrosis factor-a (TNF-a), ופחות מהתאים הללו ייצרו אינטרלויקין{{16 }} (IL-2), ב-restimulation ex vivo (איור 2C). Minihepcidin גם דיכא את תגובת תאי ה-CD4 T האנדוגניים לייצור ציטוקינים ל-MVA-OVA ואת תגובת תאי העזר הזקיקים CD4 OT-II T ל-OVA באדג'ובנט; יתרה מכך, פחות תאי אפקטור OT-II CD4 בטחול הפרישו IL-2 או TNF-a בגירוי מחדש עם פפטיד ex vivo, ותגובות תאי GC B בטחול דוכאו (איורים 2D ו-2E). לסיכום, היפופרמיה מעכבת מספר אלמנטים של תגובות חיסוניות על פני מספר פלטפורמות חיסון ואנטיגנים שונים.

רכישת ברזל היא דרישה מהותית בתא לתגובות לימפוציטים

כדי לחקור את האופי הפנימי של התא של תגובות תלויות ברזל, בדקנו כיצד מוטציית Y20H ב-TFRC, הפוגעת בספיגת ברזל תאית וגורמת למחסור חיסוני בבני אדם,3 משפיעה על תגובות לימפוציטים לחיסון. בוצעו ניסויים תחרותיים של השתלת מח עצם, שבהם עורבבו מח עצם מעכברים מסוג פרא (WT) ועכברי TfrcY20H/Y20H והועברו לעכברים שקיבלו קרינה קטלנית של WT, ונותחו גם לימפופואזה וגם תגובה לחיסון (איור 3A). האלל TfrcY20H/Y20H לא השפיע על בנייה מחדש של תאי T או תאי B למחזור הדם (איור 3B), אלא לאחר חיסון עם MVA-OVA, תאי CD8 T מגיבים לאנטיגן ספציפיים, תאי עוזר זקיקים T ותאי GC B הנושאים. האלל TfrcY20H/Y20H היה מיוצג פחות בהשוואה למקביליהם ל-WT, מה שמצביע על כך שהמוטציה של TfrcY20H/Y20H מעניקה פגמים פנימיים של התא לתגובות לימפוציטים שגשוג, במיוחד לאחר חיסון (איור 3C).

ליקוי ברכישת ברזל פוגע בפיזיולוגיה של תאי T

כדי להבין את הבסיס של רגישות תאי T למחסור בברזל, הערכנו את הביטוי של חלבונים מרכזיים לטיפול בברזל5 ב-24 השעות הראשונות לאחר ההפעלה של תאי CD8 T במדיה סטנדרטית של תרבית תאים מתוך מערכי נתונים שפורסמו.17 TFRC היה בעל ויסות גבוה, ברזל יבואני היונים DMT1 (Slc11a2) ו-ZIP14 (Slc39a14) וחיישני ברזל תוך תאיים18 IRP1 ו-IRP2 (חלבונים מגיבים לאלמנטים קושרים לברזל 1 ו-2) עלו אף הם, בעוד שרמות החלבון פריטין לאחסון ברזל (FTL ו-FTH) לא עלו. השתנה באופן משמעותי; חלבון יצוא הברזל ferroportin (Slc40a1) לא זוהה, אך ביטוי ה-mRNA של ferroportin ירד מאוד לאחר ההפעלה (איורים S3A ו-S3B). שינויים אלה מצביעים על דחף לחוש, לרכוש ולשמור ברזל לאחר ההפעלה.

IRP1 ו-IRP2 שולטים בהומאוסטזיס של ברזל תאי.18 כדי לבדוק את החשיבות התפקודית של הרגולטורים הללו בתאי CD8 פלוס T, השתמשנו באללים מסוג Irp1 ו-Irp2 שנכרתים באמצעות רקומבינאז Cre-ERT2 המופעל על ידי טמוקסיפן (איור S3C). תאי CD8 מעוררים בתוספת T שהושרה למחיקת Irp1 ו-Irp2 לא העלו ויסות של TFRC באותה מידה כמו תאי בקרה והתרבו בצורה גרועה יחסית; עם זאת, התפשטות השתפרה באופן משמעותי על ידי הוספת FeSO4 אנאורגנית, אשר נלקחת ללא תלות ב-TFRC (איורים 4A, 4B ו- S3D). לפיכך, נדרשת בקרת Irp1/2 של רכישת ברזל בתאי T באמצעות TFRC לשגשוג לאחר הפעלה.

איור 2. מחסור בברזל בסרום בתיווך מיניהפסידין מעכב את תגובת תאי CD8 T למגוון מגוון של חיסונים ופוגע באיכות התגובות של תאי CD4 T.

(א) ערכת ניסוי לבחינת ההשפעה של הזרקת מיני הפצידין על חיסון. (ב) אוכלוסיות תאי T ספציפיות לאנטיגן מכומות על ידי ציטומטריית זרימה 7 ימים לאחר החיסון. משמאל לימין: מספר תאי CD8 T אנדוגניים ספציפיים ל-OVA בטחול לאחר חיסון AdHu5-OVA, תדירות תאי CD8 T אנדוגניים ל-OVA כאחוז מסך CD8s בדם היקפי לאחר AdHu5-OVA חיסון, מספר תאי CD8 T הספציפיים ל-OT-I OVA לאחר חיסון MVA-OVA, מספר תאי CD8 T-ספציפיים ל-OT-I OVA לאחר חיסון OVA ו-Adjuvant, ותדירות של CD8 הספציפי לחיסונים אנדוגניים (B8R epitope) תאי T כאחוז מסך CD8s, נפתרו על ידי ייצור IFNg לאחר גירוי פפטיד ex vivo, המושרה על ידי חיסון MVA-OVA. פירושו G SDs. מבחן t. מבחן t-tailed של תלמיד 2-, ללא התאמה.

(ג) משמאל לימין: MFI יחסי של IFNg ו-TNF-a עבור תאי אפקטור OT-I המייצרים את הציטוקין המתאים, MFI מנורמל לממוצע של קבוצת הרכב; אחוז של תאי אפקטור OT-I שמפרישים IL-2. תאים המייצרים ציטוקינים נפתרו על ידי צביעת ציטוקינים תוך תאית לאחר גירוי ex vivo של ספלנוציטים מעכברים עם פפטיד SIINFEKL 7 ימים לאחר חיסון MVA-OVA. פירושו G SDs. מבחן t. מבחן t-tailed של תלמיד 2-, ללא התאמה. (ד) תדירות של IFNg, TNF-a, או IL-2 הספציפי לחיסונים אנדוגניים המייצרים תאי CD40L בתוספת CD4 Th1 אפקטור T כאחוז מסך CD4s, שנפתרו על ידי צביעת ציטוקינים תוך תאיים לאחר גירוי ex vivo של ספלנוציטים עם MVA -תאים דנדריטים בעלי פעימות OVA. פירושו G SDs. מבחן t. מבחן t-tailed של תלמיד 2-, ללא התאמה.

(ה) מספר תאי עוזר זקיקים OT-II T בטחול המושרה על ידי OVA וחיסון אדג'ובנטי. תדירות של תאי אפקטור TNF-a פלוס ו-IL-2 פלוס OT-II המושרים על ידי OVA וחיסון אדג'ובנטי כאחוז מסך תאי OT-II CD4 T לאחר גירוי חוץ-חי עם פפטיד. תדירות תאי GC B בטחול כאחוז מתאי B לאחר OVA וחיסון אדג'ובנטי. כל 7 הימים לאחר החיסון. פירושו G SDs. מבחן t. מבחן t-tailed של תלמיד 2-, לא מזווג.

כדי להמשיך ולחקור את ההשפעה של זמינות ברזל נמוכה על היבטים של הפיזיולוגיה של תאי T, הפעלנו תאי WT CD8 T במבחנה על פני מגוון ריכוזי טרנספרין-ברזל. ברזל נמוך לא שינה את הרגולציה המוקדמת של CD69 אך הביא לפחות תאים עם תכולת DNA גבוהה מ-2N תוך 24 שעות והפחתת התפשטות במשך 3 ימים (איור S3E). מחסור בברזל הפחית את תכולת ה-ATP הסלולרית 24 שעות לאחר ההפעלה והפחית את ייצור ה-ATP עקב ייצור ATP במיטוכונדריאלי נמוך יותר, בעוד ייצור ה-ATP הגליקוליטי לא השתנה, ולאחר 72 שעות, לתאי T חסרי ברזל היו מיטוכונדריה דפולריזות יחסית (איור 4C). יש לציין כי סינתזת DNA וסינתזת ATP המיטוכונדריאלית הם תהליכים תלויי ברזל, בעוד שלעומתם אף אחד מ-10 האנזימים המתווכים גליקוליזה לא דורש ברזל.

יעד יונקים של קומפלקס rapamycin 1 (mTORC1) חש באותות סביבתיים מגוונים ומהווה מווסת חשוב של התמיינות תאי T17,19; בעוד וויסות תלוי ברזל של mTORC1 יכול לווסת את התגובה האריתרואידית למחסור בברזל,20 נוכחותו של ציר האיתות הזה בסוגי תאים ראשוניים אחרים אינה ידועה. מצאנו כי ברזל נמוך גם הפחית את פעילות CD8 בתוספת mTORC1 של תאי T (כפי שנמדד על ידי חלבון ריבוזומי S6 מרובע תוך תאי) וביטוי של טרנספורטר חומצות האמינו CD98, והקטין את גודל התא (איור S3F). יתר על כן, רמות גראנזים B וקולטן IL-2 (CD25) הופחתו, מה שמצביע על פנוטיפ אפקטור לקוי (איור S3G). בניסויים משלימים, הגברנו את זמינות הברזל לתאי CD8 T משופעלים מעכברי TfrcY20H/Y20H על ידי מתן ברזל בצורות שעוקפות את החלבון Y20H TFRC הפגום (איור S4A). הרגולציה המהירה של CD69 לא הושפעה, אבל FeSO4 שיפר את תכולת ה-ATP של תאי CD8 TfrcY20H/Y20H, את בריאות המיטוכונדריה, הגדלת גודל התא ואחוז תאי זרחן-S6 פלוס, והציל את התפשטות (איורים S4B-S4D). לסיכום, לאחר ההפעלה, תאי T CD8 משנים את יכולתם לרכוש ברזל, וברזל נדרש לתפקוד המיטוכונדריה והאפקטור של תאי T, פעילות מטבולית מיטבית והתקדמות מחזור התא.

להיפופרמיה חולפת יש השלכות ארוכות טווח על זיכרון תאי T

הדרישות במבחנה של תאי T לברזל וההשפעות החזקות של היפופרמיה על תגובות חיסוניות ראשוניות הובילו אותנו לבדוק האם לזמינות נמוכה של ברזל יש השפעות ארוכות טווח על היווצרות זיכרון אימונולוגי. העברנו תאי OT-I לעכברי נמענים, הזרמנו חלבון OVA באדג'ובנט, ולאחר מכן טיפלנו בעכברים במיני הפצידין מדי יום במשך 4 ימים; 28 ימים לאחר מכן, בשלב שבו ברזל בסרום נורמל, הייתה ירידה שולית בסך תאי זיכרון OT-I בטחול והפחתה משמעותית בתדירות של תאי זיכרון עם פנוטיפ דמוי זיכרון מרכזי (CD62L פלוס; או CD27 פלוס, CD43 ; או CX3CR1) 21,22 מעכברים שקיבלו מיני הפצידין במהלך ההכנה (איור S5A).

לאחר גירוי חוץ גופי, פחות תאי זיכרון בטחול המסוגלים לסנתז IL-2, IFNg ו-TNF-a (ביחיד או בשילוב) זוהו בעכברים שחוו ברזל נמוך בסרום במהלך התגובה החיסונית העיקרית; תאים מגיבים גם ייצרו פחות מכל ציטוקין (איורים S5B-S5E). לבסוף, כדי לבחון את התגובות להיזכר בניסוי נפרד, עכברים שהוזרקו להם OVA באדג'ובנט עם או בלי מיני הפצידין בימים 3-6 שלאחר החיסון אותגרו מחדש עם OVA תת עורית ביום 35 לאחר החיסון, והתגובה המשנית. נותח ביום 40. היפופרמיה במהלך ה-priming הפחיתה את תגובת היזכרות של תאי T-CD8 הספציפיים ל-OVA ואת אחוז תאי CD8 פלוס T המייצרים IFNg (איור 5A). לפיכך, היפופרמיה חולפת במהלך תגובות ראשוניות פוגעת באיכות ובכמות של זיכרון תאי T ויכולת ההיזכרות הבאים בעכברים.

תגובות נוגדנים לקויות אצל חזרזירים ובני אדם חסרי ברזל

כדי להבין האם עקרונות דומים של תגובות חיסוניות מגבילות ברזל חלים במינים בעלי צרכים מטבוליים שונים, ניצלנו את הפיזיולוגיה הטבעית של החזרזירים, שבה מאגרי הברזל הנמוכים בלידה עקב גודל המלטה גדול, צמיחה מהירה לאחר לידה וברזל. -חלב חזיר דל מחייב אספקה ​​נוספת של ברזל כדי למנוע הופעה מהירה של אנמיה.23 בחזרזירים שגודלו רק על תחליף חלב חזירים ללא תוספת ברזל, הברזל בסרום היה נמוך יחסית ורמות ההמוגלובין ירדו בהתמדה ב-4 השבועות שלאחר הלידה; גם מספר תאי הדם האדומים ירד בעוד טסיות הדם גדלו, מה שמעיד על אנמיה מחוסר ברזל (IDA) (איורים 6A, S6A ו-S6B). בגיל שבועיים חוסנו חזרזירים.

Mycoplasma hyopneumoniae (חיסון סטנדרטי נגד פתוגן חשוב של חזרזירים24), אז לא היה הבדל משמעותי בטיטר הנוגדנים (איור S6C). שבועיים לאחר מכן, תגובת הנוגדנים הספציפית לחיסון גדלה יחסית בחזרזירים שקיבלו ברזל (איורים 6B ו-S6C). לכן, על רקע IDA, תוספת ברזל לא רק שומרת על המוגלובין אלא גם יכולה לשפר את התגובות לחיסון.

צורה נדירה של IDA עמיד לברזל (IRIDA) בבני אדם נגרמת על ידי עלייה בהפקדין בחולים עם מוטציות ב-TMPRSS6, פרוטאז שבדרך כלל מדכא את הפצידין.25 איכות החסינות הסתגלותית בחולי IRIDA לא נחקרה בעבר. חקרנו נוגדנים ספציפיים לפתוגנים שונים שממוקדים על ידי חיסונים בקבוצה של 12 חולי IRIDA עם רמות מוגברות של הפצידין, היפופרמיה (~5 mmol/L בסרום Fe), ופרמטרים המטולוגיים המעידים על IDA (איור S6D) בהשוואה לבקרות של גיל דומה נאסף באותה מרפאה (איור 6C). אף אחד מחולי IRIDA (והבקרות) לא העלה חלבון C-reactive (כל חולי IRIDA<0.5 mg/L), indicating a lack of systemic inflammation (Figure S6D). Compared to the control group, the IRIDA group had lower serum immunoglobulin G (IgG) concentrations against rubella, Hib, and anti-Streptococcus pneumoniae serotype 1 (PS1), a leading cause of invasive pneumococcal disease globally26 (Figure 6D). 

עבור anti-PS1, אף אחד מחולי IRIDA לא השיג ריכוז נוגדנים מעל סף ההגנה של ארגון הבריאות העולמי (WHO) של 0.35 mg/mL (איור 6D), ובסך הכל, חולי IRIDA היו בעלי סיכוי נמוך יותר להשיג ריכוזי הגנה לסרוטיפים של S. pneumoniae (איור S6E). בקרה על גיל ומגדר, מצאנו השפעות גנוטיפ על antiPS1 (p=0.005), anti-PS18C (p=0.048), ואנטי-Hib (p=0.066 ) סרום IgG (כולם נמוכים יותר בקבוצת IRIDA). נתונים אלו מראים שמצב של הפצידין גבוה מתמשך קשור לרמות נמוכות יותר של נוגדנים כנגד כמה פתוגנים חשובים בבני אדם.

היפופרמיה מחמירה זיהום בנגיף השפעת ודלקת ריאות

תגובות חיסוניות מולדות לזיהום מגבירות את ההפצידין, ותורמות להיפופרמיה של זיהום.8 חקרנו כיצד טיפול מיני בהפקידין, כדי לאכוף היפופרמיה ממושכת, השפיע על התגובה החיסונית לזיהום נגיפי בדרכי הנשימה (נגיף שפעת A) בעכברים (איור 7A). ראינו פחות תאי CD8 T ספציפיים לווירוס בטחול ובריאות; פחות תאי T בטחול CD8 המבטאים גרנזיים B; ופחות תאי עוזר T-follicular, תאי CD44 פלוס CD4 מנוסים באנטיגנים ותאי GC B בבלוטות הלימפה המדיסטינליות ביום 8 שלאחר הזיהום (איורים 7B ו-7C); עם זאת, ביטוי mRNA בריאות של ציטוקינים פרו-דלקתיים IL-6 ו-TNF-a היה גבוה יותר (איור S7A). התגובה החיסונית התאית בטחול הופחתה גם ביום 10 שלאחר הזיהום (איור S7B), נוגדנים מנטרלי שפעת במחזור לא היו ניתנים לזיהוי (איור 7D), ועומס נגיפי ריאות (נמדד כ-RNA של נוקלאופרוטאין שפעת) היה גבוה יותר באופן משמעותי (איור 7E) .

מבחינה היסטולוגית, דלקת מוקדית של דרכי הנשימה הייתה נוכחת בכל העכברים הנגועים, אך למרות תגובות לימפוציטים מדוכאות, דלקת perivascular/peribronchiolar הייתה חמורה יותר בריאות של עכברים נגועים שטופלו במיני הפצידין, עם הרחבה ניכרת לתוך parenchyma alveolar (איורים 7F ו- ). ). חדירות התאים הדלקתיים המוגברות בעכברים שטופלו במיני-הפצידין כללו גם תאים חד-גרעיניים וגם נויטרופילים, כאשר אזורים גדולים יותר של הריאה מציגים מבנים מלוכלכים משובשים (איורים 7F, 7G S7C ו- S7D); עם זאת, לא נצפה שינוי בתכולת הברזל הלא-heme בריאות (איור S7E). בנוסף לנזק מוגבר זה לרקמות, עכברים שטופלו במיני-הפצידין לא הצליחו להתאושש מירידה במשקל שנגרמה מזיהום (איור S7F). לכן, לעכברים עם היפופרמיה מתמשכת הייתה תגובה חיסונית אדפטיבית מדוכאת, הצליחו פחות לנקות את הנגיף, וחוו מחלת ריאות חמורה יותר ותחלואה מתמשכת.

For more information:1950477648nn@gmail.com