מיקרוביוטה של ​​המעיים וחסינות מערכתית בבריאות ובמחלות

תַקצִיר

מעי היונקים מיושב על ידי טריליוני מיקרואורגניזמים שהתפתחו יחד עם המארח במערכת יחסים סימביוטית. למרות שהשפעת המיקרוביוטה של ​​המעי על הפיזיולוגיה והחסינות של המעיים ידועה היטב, עדויות מתגברות מצביעות על תפקיד מפתח לסימביונטים של המעיים בשליטה בתגובות תאי החיסון ובהתפתחות מחוץ למעי. למרות שהמנגנונים הבסיסיים שבאמצעותם סימביונות המעיים משפיעים על תגובות חיסוניות מערכתיות עדיין לא מובנים, יש עדויות להשפעות ישירות ועקיפות כאחד. בנוסף, המיקרוביוטה של ​​המעי יכולה לתרום לתגובות חיסוניות הקשורות למחלות מחוץ למעי. הבנת האינטראקציות המורכבות בין המיקרוביוטה של ​​המעי והמארח היא אפוא בעלת חשיבות בסיסית להבנת חסינות ובריאות האדם כאחד.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

מילות מפתח: מחלה דלקתית, חיידקי מעיים, מטבוליטים, מיקרוביום, תגובות חיסוניות מערכתיות

מבוא

יונקים מאוכלסים על ידי קהילה מגוונת של סימביונים המורכבת מטריליוני מיקרואורגניזמים הכוללים וירוסים, חיידקים, פטריות ופרוטוזואה, הידועים ביחד בשם המיקרוביוטה. מיקרובים מיישבים מארחים של יונקים מיד לאחר הלידה, וכתוצאה מכך נוצר קשר סימביוטי לכל החיים. למרות שמיקרואורגניזמים אלה נמצאים במספר אתרים כולל העור, הריאות ומערכת העיכול, הרוב המכריע של החיידקים הסימביוטיים שוכנים במעי המרוחק (1, 2). אצל מבוגרים בריאים, המיקרוביוטה של ​​המעי מורכבת מארבע פילות עיקריות, כלומר Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria ו-Proteobacteria (3). מיני החיידקים השייכים לפילות אלה משתנים לאורך מערכת המעיים, וסביר להניח שמשקפים מיקרו-סביבות שונות וזמינות מזינים בחלקים שונים של המעי המעדיפים את הצמיחה של טקסיות חיידקים מסויימות (3, 4). כמו כן, ישנה הטרוגניות משמעותית בהרכב המיקרוביוטה בקרב אנשים בריאים בתוך ובין אוכלוסיות במקומות גיאוגרפיים שונים, אשר עשויה לתרום לשונות הגדולה בתגובות החיסון אצל אנשים בריאים וחולים (5, 6). תפקיד חשוב של מיקרוביוטת המעיים בוויסות הפיזיולוגיה והמחלות של המארח הונח לפני למעלה ממאה שנים על ידי הזואולוג הרוסי אלי מטשניקוף (7). אנו יודעים כעת שלחיידקים המאכלסים את מערכת העיכול יש השפעה עמוקה על הפיזיולוגיה של המארח כולל עיכול וספיגת מזון, ביוסינתזה של מיקרו-נוטריינטים והגנה מפני התיישבות פתוגנים (2, 8). בנוסף, סימביונים יכולים לפעול באופן מקומי כדי לעצב את ההרכב והתפקוד של תאי מערכת החיסון ברקמות המעיים (1, 9). עדויות מצטברות מצביעות על כך שחיידקי מעיים יכולים לפעול גם מרחוק כדי להשפיע על התגובות החיסוניות של המארח החשובות להגנה על המארח ופתוגנזה של מחלות. בסקירה זו, אנו דנים במנגנונים הישירים והעקיפים שבאמצעותם סימביונות מעיים מווסתים חסינות ומחלות הקשורות למערכת החיסון באתרים רחוקים מהמעי, בפרט, הכבד, הריאות והמוח.

מערכת חיסון מגבירה צמח cistanche

מנגנונים מונעי מיקרוביוטה במעיים בחסינות מערכתית

תפקידה של המיקרוביוטה של ​​המעי בפיתוח מערכת החיסון של המעי והמערכת החיסונית, נחשף לראשונה במחקרים עם בעלי חיים נטולי חיידקים שהראו מספר חריגות אימונולוגיות לא רק ברירית המעי אלא גם במבנים לימפואידים באתרים מערכתיים (10, 11). ). לעכברים נטולי חיידקים יש גם פגמים בייצור אימונוגלובולינים, ביטוי של מולקולות אנטי-מיקרוביאליות, סחר בתאי T ופינוי פתוגנים לאחר זיהום מערכתי (12-15). למרות שהמנגנון המדויק שבאמצעותו תורמת המיקרוביוטה של ​​המעי לתגובות חיסוניות באתרים מרוחקים עדיין לא מובן, מחקרים עד כה מראים, ראשית, מנגנון ישיר באמצעות טרנסלוקציה של חיידקי מעיים, מרכיביהם ו/או מטבוליטים שלהם למחזור הדם, ושנית. , מנגנון עקיף שבו גירוי של תאי אפיתל, סטרומה או חיסון בתוך המעי מביא לתגובות במורד הזרם המועברות באופן מערכתי.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Enhance Immunity

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

מנגנונים מיקרוביאליים ישירים

טרנסלוקציה של חיידקים ומרכיביהם

למרות השהות בתוך לומן המעי, סימביונות המעיים ומרכיביהם יכולים לעבור מעבר לאפיתל כדי לווסת את התגובות החיסוניות מעבר למעי (איור 1). במעי הגס, מחסום הריר העבה מורכב משתי שכבות ברורות, המגבילות את הגישה של מיקרואורגניזמים שעלולים להזיק למשטח הרירי (16, 17). למעי הדק, לעומת זאת, אין שכבת ריר מסודרת היטב (18), מה שעשוי להסביר את זיהוי חיידקי המעי הדק, כגון חברי Enterobacteriaceae ו-Lactobacillaceae, ברקמות מערכתיות בתנאים הומאוסטטיים, בבני אדם ובבעלי חיים כאחד (19, 20). הרכיבים המשומרים מבנית של חיידקים אלה, המכונים דפוסים מולקולריים הקשורים לחיידקים (MAMPs), כגון ליפופוליסכריד (LPS) ופפטידוגליקן (PGN), יכולים גם לעבור מעבר למחסום המעי ולעורר קולטני זיהוי דפוסים (PRRs), כולל Toll קולטנים דמויי (TLR) וקולטנים דמויי תחום אוליגומריזציה קושרי נוקלאוטידים (NLR), כדי להשפיע על hematopoiesis ותגובות חיסוניות ברקמות מרוחקות (21) (איור 2). מוח העצם מספק את הנישה העיקרית התומכת בתפקודם של תאי גזע ואב ההמטופואטיים (HSPCs) וכן תאי חיסון שמתגייסים ומתרחבים בתגובה לזיהום (22, 23). טיפול בעכברים באנטיביוטיקה רחבת טווח הוביל לדלדול חלקי של מאגר HSPC (24). יתרה מכך, לעכברים נטולי חיידקים היו תת-קבוצות מופחתות של HSPC במח העצם בהשוואה לבעלי חיים ספציפיים ללא פתוגנים (SPF) (25). ניתן לשחזר HSPCs בעכברים נטולי חיידקים על ידי מתן סיסטמי של חומצה -dglutamyl-meso-diaminopimelic (iE-DAP), הדיפפטיד החיידקי שעורר חלבון 1 (NOD1) המכיל אוליגומריזציה קושר נוקלאוטידים ותאי סטרומה של מח עצם. להפריש ציטוקינים תומכי תאים HSPC (איור 2) (25). בנוסף, התפתחות תאי מיאלואיד במח העצם נפגעת בעכברים נטולי חיידקים וכתוצאה מכך מספר מופחת של מונוציטים, מקרופאגים ונויטרופילים בטחול ובכבד (26). קולוניזציה של עכברים נטולי חיידקים עם המיקרוביוטה של ​​עכברי SPF או האכלה דרך הפה עם MAMPs, אך לא חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs), יכולה לשחזר מיאלופוזיס תקין (26).

בנוסף לוויסות המיאלופוזיס של מח העצם, ליגנדים סיסטמיים של TLR מווסתים יציאת מונוציטים ממח העצם על ידי גרימת ביטוי סטרומה של חלבון כימוציטי-1 (MCP-1) (27). יתר על כן, המיקרוביוטה של ​​המעי מקיימת אוכלוסייה של מקרופאגים בטחול שמקורם באבות מיאלואידים של שק החלמון העוברי (26, 28). רכיבים מיקרוביאליים במחזור שמקורם במיקרוביוטה של ​​המעי מעודדים גרנולופואזיס במצב יציב במח העצם באמצעות איתות TLR (איור 2) (29, 30). כמו כן, התיישבות ילודים על ידי מיקרוביוטה אימהית נדרשת עבור תדרים נורמליים של נויטרופילים היקפיים ואבות מוגבלים לגרנולוציטים/מקרופאגים במח העצם (31). ויסות זה של הומאוסטזיס נויטרופילים על ידי המיקרוביוטה ביילודים תיווך באמצעות ייצור IL-17 המושרה על ידי LPS על ידי תאי לימפה מולדים מקבוצת מעיים 3 (ILC3s), אשר בתורם הגבירו רמות של גורם מגרה מושבה גרנולוציטים (G- CSF) עבור גרנולופואזיס (31). בהתאם לתצפיות אלו, מעורבות LPS ו-CpG עם TLR4 ו-TLR9, בהתאמה, גרמה ביעילות לביטוי של IL-23 ו-IL-1 על ידי קולטן כימוקין 1 (CX3 CR1)+ חד גרעיני במעיים. פגוציטים הנדרשים לפעילות ILC3 (32).

איור 1. מנגנונים מיקרוביאליים ישירים פוטנציאליים בחסינות מערכתית. המיקרוביוטה של ​​המעי יכולה לתרום לתגובות חיסוניות באתרים מרוחקים באמצעות מנגנונים ישירים כגון טרנסלוקציה של חיידקי מעיים ו/או מרכיביהם או מטבוליטים שלהם למחזור הדם ולאיברים מערכתיים. ב"מ, מח עצם; DP, חיובי כפול; MΦ, מקרופאג; ROS, מיני חמצן תגובתיים; VEGF-B, גורם גדילה אנדותל כלי דם B.

איור 2. המיקרוביוטה של ​​המעי מסדירה את ההמטופואזה והחסינות. המיקרוביוטה שולטת בהמטופואזה של מח עצם (BM) באמצעות מספר תהליכים. Flt3L, ליגנד טירוזין קינאז 3 דמוי FMS; SCF, גורם תאי גזע; THPO, thrombopoietin.

בנוסף, גירוי NOD1 על ידי PGN שמקורו במיקרוביוטה במעי שנכנס למחזור הדם הגביר את יכולת הרג החיידקים של נויטרופילים שמקורם במח עצם לשלוט באלח דם מזיהום פנאומוקוק (33). המיקרוביוטה של ​​המעי יכולה גם לקיים תת-קבוצה ברורה של נויטרופילים מבוגרים המאופיינת בפעילות פרו-דלקתית מוגברת (34). הזדקנות נויטרופילים מונעת, בחלקה, על ידי מסלולי איתות של MAMPs ו-TLLR-MyD88 (תגובה ראשונית של מיאלואידית 88) (איור 2). דלדול המיקרוביוטה הפחית את התדירות של מחזור נויטרופילים מיושנים ומנע נזק לרקמות המונע על ידי דלקת במהלך מחלת תאי חרמש והלם ספטי (34). ביחד, נתונים אלה מוכיחים שהמורכבות של מיקרוביוטת מעיים שלמה וחישה מולדת של אותות מיקרוביאליים מערכתיים היא קריטית לתחזוקה ותפקוד נויטרופילים. לאחר טרנסלוקציה מהמעיים, סימביונים חיידקיים ו-MAMPs יכולים לקבל גישה לכבד דרך וריד השער (איור 1). ניתן לזהות חיידקים חיים ופעילים מבחינה מטבולית ברקמות ההיקפיות של אנשים בריאים, כולל בלוטות לימפה מזנטריות (MLNs), ריאות, שחלה ושד (19, 35-37). מכיוון ש-MLNs והכבד פועלים כחומה למניעת התפשטות מערכתית של תת-קבוצה קטנה של חיידקים במחזור במצב יציב (38, 39), נוכחותם של אורגניזמים חיים ופעילים מטבולית באיברים היקפיים עלולה להיות משנית להפרעה של המעי. מַחסוֹם. עם זאת, נדרשת עבודה נוספת כדי לטפל בבעיה זו. טרנסלוקציה של סימביונים חיידקיים ומרכיביהם, כגון LPS, מוגברת בחולים עם הפרעות כבד כרוניות, כגון שחמת כבד, מחלת כבד אלכוהולית (ALD) ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD), הקשורות לחדירות מוגברת של המעי. (40, 41). ניתן לזהות LPS בדם הן של בעלי חיים והן של חולים עם מחלת כבד (42, 43). יתר על כן, עכברי Tlr4–/– היו מוגנים מפני דלקת כבד והצטברות שומנים בכבד במודל תזונתי של סטאטהפטיטיס לא אלכוהולית (NASH) (44, 45).

בכבד, נראה כי MAMPs, כגון LPS, מגבירים את דלקת הכבד ואת התקדמות המחלה באמצעות גירוי TLR בתאי קופפר (46-48) (איור 1). גירוי של תאי Kupffer באמצעות איתות TLR4/TLR9 יכול לגרום לוויסות עלייה של ביטוי גורם נמק של גידול כבד (TNF), אשר בתורו מקדם התקדמות NASH בעכברים (49). כמו כן, טרנסלוקציה של חיידקי מעיים או MAMPs בגלל הפרעה במחסום המעי שנגרמה על ידי צריכת אלכוהול כרונית או גירויים אחרים כמו גורמים תזונתיים נקשרה להתקדמות, בבני אדם ובבעלי חיים, של ALD ו-NAFLD, בהתאמה (50, 51). למרות שהמנגנון עדיין לא מובן, אנדוטוקסמיה והפעלת תאי Kupffer שלאחר מכן TLR4-תלויה כמו גם הפעלה של ה-NLRP3 inflammasome הוצעו לתרום לדלקת כבדית, סטאטוזיס ופיברוזיס (47, 52-54). הקשר בין מיקרוביוטה במעיים ומחלות כבד, לעומת זאת, עדיין לא מובן. נראה כי סימביונטים חיידקיים מעודדים תפקוד לקוי של מחסום המעי מכיוון שטיפול באנטיביוטיקה מפחית את חדירות המעי והנזק לכבד לאחר מכן, אשר היה קשור לביטוי משופר של חלבונים בצומת הדוקים והפעלה מוחלשת של תאי כבד (55). למרות שהראיות הללו מצביעות על כך שתפקוד לקוי של מחסום תורם ישירות להתקדמות המחלה, פגיעה בכבד יכולה גם להוביל לאובדן שלמות מחסום המעי, למרות שהמנגנון אינו מובן במלואו (56). לפיכך, נדרשים מחקרים נוספים כדי להבהיר את הקשר בין חדירות מעיים ודלקת בכבד.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

מטבוליטים מיקרוביאליים

מטבוליטים מיקרוביאליים הנוצרים במעיים יכולים להיכנס למחזור הדם ולהשפיע על התגובות החיסוניות של המארח באתרים מרוחקים (איור 1). חיידקי מעיים מייצרים מגוון רחב של מטבוליטים שניתן לחלק באופן רחב לשלוש קבוצות עיקריות: (i) מטבוליטים המיוצרים על ידי תסיסה מיקרוביאלית/פירוק של רכיבים תזונתיים, (ii) מטבוליטים שמקורם במארח שעוברים שינוי מיקרוביאלי ו-(iii) ביוסינתזה דה נובו של מטבוליטים מיקרוביאליים (57). SCFAs, המיוצרים על ידי תסיסה מיקרוביאלית של פוליסכרידים תזונתיים שמקורם בצמחים, מספקים מקור אנרגיה לתאי אפיתל מעיים אך יש להם גם תכונות אימונומודולטוריות (9). עיקר ה-SCFAs המיוצרים במעיים מופקים מחיידקים אנאירוביים, כגון בני משפחות Bacteroidaceae, Ruminococcaceae ו- Lachnospiraceae (58). ה-SCFAs השכיחים ביותר במעיים - פרופיונאט, בוטיראט ואצטאט - מאותתים דרך מספר קולטנים מצמידים לחלבון G (GPCRs), כולל GPR43, GPR41 ו-GPR109A, המתבטאים הן על ידי תאי חיסון ותאי אפיתל (9). בעוד ש-GPR43 מזהה את כל שלושת ה-SCFAs, GPR41 מופעל על ידי פרופיונאט ובוטיראט, ו-GPR109A מזהה רק בוטיראט (59, 60). גם תגובות דלקתיות ברירית וגם היקפיות היו חסרות ויסות בעכברים נטולי חיידקים ו-Gpr43-/-, מה שמצביע על כך שגירוי של GPR43 על ידי SCFAs מפעיל תכונות חיסוניות חיוניות בתנאים הומאוסטטיים (61).

במחקרים בבעלי חיים, SCFAs מווסתים את ההתרחבות והדיכוי של תאי T מווסתים של המעי הגס (Treg) באמצעות GPR43 (62). התכונות הרגולטוריות החיסוניות בתיווך SCFA של תאי Treg משתרעות גם על מערכת העצבים המרכזית (CNS) (איור 1) (63). SCFAs יכולים לווסת את התגובות החיסוניות של הרירית באתרי מחסום שונים, כולל המעי והריאות, באמצעות גירוי של GPCRs אחרים כגון GPR109A ו-GPR41 (60, 64). SCFAs יכולים גם להשפיע על התגובות החיסוניות על ידי עיכוב היסטון-דאצטילאזות (HDACs) (65). במודלים של בעלי חיים ובתאים אנושיים במבחנה, עיכוב בתיווך SCFA של HDACs יכול לקדם פנוטיפ אנטי דלקתי במגוון תאי חיסון הממוקמים ברקמות היקפיות (64-69). תפקידם של SCFAs בקידום הומאוסטזיס של המעי באמצעות ויסות תאי ה-FOXP 3+ Treg המעי הגס מבוסס היטב (62, 70-73), אך עיכוב מונע על ידי SCFA של HDACs משפר גם את המספר והתפקוד של תאי Treg ב הריאות (74). SCFAs יכולים גם להשפיע על תגובות תאי B במעי, MLNs וטחול (75). למרות שהמנגנון שבו SCFAs מווסתים תאי B עדיין לא מובן, SCFAs יכולים לשפר את חילוף החומרים של תאי B, לפחות בחלקו באמצעות ויסות של חלבון קינאז מופעל 5' AMP (AMPK) והמטרה היונקים של rapamycin (mTOR) (75) . מחלקה חשובה נוספת של מטבוליטים מיקרוביאליים שמקורם בחילוף החומרים של חומרים תזונתיים הם מטבוליטים של טריפטופן המפעילים קולטן פחמימני אריל (איור 1). AHR הוא גורם שעתוק הניתן להשראת ליגנד המתבטא על ידי מספר סוגי תאים, כולל תאי חיסון ותאי אפיתל (76). הפעלת AHR מווסתת את ההתפתחות שלאחר הלידה של זקיקים לימפואידיים במעי והתרחבות של IL-22- המייצר קולטן יתום הקשור לרצפטור חומצה רטינואית- t (ROR t)+ ILC3s (77). למרות ש-IL-22 פועל בעיקר במעי על-ידי קידום הומאוסטזיס של המעי והענקת עמידות בפני פתוגנים מעיים (77), IL-22 יכול גם להפעיל השפעות מערכתיות בעכברים. לדוגמה, IL-22 יכול לגרום להפטוציטים לייצר מולקולות אנטי-מיקרוביאליות המגנות מפני זיהומים חיידקיים מערכתיים (78). לפיכך, מטבוליטים של טריפטופן שמקורם במיקרוביוטה חיוניים לשמירה על מחסום המעי ולהגנה מפני זיהומים ברירית ומערכתית.

טרימתילאמין (TMA) הוא מטבוליט מיקרוביאלי נוסף שמקורו בדיאטה. המיקרוביוטה של ​​המעי מעבירה את השומנים התזונתיים, פוספטידילכולין, ל-TMA אשר עובר חילוף חומרים נוסף על ידי אנזימי כבד ליצירת טרימתילאמין N-oxide (TMAO) (איור 1) (79). מסלול זה רלוונטי במיוחד להתפתחות של טרשת עורקים, שכן תוספת תזונה עם כולין או TMAO מעודדת היווצרות של מקרופאגים מוקצפים ופלאקים טרשת עורקים בעכברי Apoe–/– המועדים לטרשת עורקים (80). לתצפיות אלו יש השלכות קליניות משמעותיות שכן מתן מעכב מולקולה קטנה של TMA שמקורו במיקרוביוטה החליש את היווצרות טרשת עורקים בעכברי Apoe-/- (81). חיידקים יכולים גם לשנות מטבוליטים שמקורם במארח שיכולים להשפיע על תגובות חיסוניות מערכתיות. לדוגמה, חומצות מרה ראשוניות (BAs) מסונתזות בכבד מכולסטרול ומשונות עוד יותר באמצעות צימוד לגליצין או טאורין (82). בתגובה לצריכת מזון, BAs ראשוני מצומד משתחררים לתוך המעי הדק, שם הם יכולים לעבור דה-ציווגציה על ידי חיידקים המבטאים מלח מרה (BSH) - המבטאים חברים מהסוגים לקטובצילוס, ביפידובקטריום, קלוסטרידיום וחיידקים (83). רוב ה-BAs נספגים ב-ileum ומועברים אל הכבד דרך מחזור הדם האנטו-הפטי, ואילו BAs מפורקים, שאינם נספגים, מגיעים למעי המרוחק, שם הם עוברים מספר שינויים כולל 7 ו/או דה-הידרוקסילציה על ידי תת-קבוצה מוגבלת של חיידקים. מינים ליצירת BAs משניים (83, 84). למרות שתפקידם העיקרי של BAs הוא לקדם את האמולסיפיקציה והספיגה של שומנים בתזונה (82), BAs יכולים גם לווסת את התגובות המטבוליות והחיסוניות במעי ובאיברים מרוחקים על ידי גירוי של מספר גרעיני מארח ו-GPCR כולל קולטן פרנסואיד x (FXR) והקולטן הצמוד לחלבון Takeda G 5 (TGR5) (איור 1) (85). FXR מתבטא בעיקר בתאי אפיתל מעיים ובהפטוציטים ומופעל בעיקר על ידי BAs ראשוניים (86–88). לעומת זאת, TGR5 מתבטא על ידי מגוון תאים, כולל מקרופאגים ותאי קופפר, ומופעל בעיקר על ידי BAs משניים (89-92). איתות באמצעות FXR ו-TGR5 ​​יכול להשפיע הן על תהליכים חיסוניים והן על מסלולים מטבוליים באמצעות גירוי של תאי אפיתל, מקרופאגים ותאי קופפר במודלים של בעלי חיים של מחלות כבד ועמידות לאינסולין (93-98). בהתחשב בתפקידם של BAs בוויסות התגובות המטבוליות והחיסוניות, מסלולי איתות BA תלויי מיקרוביוטה מייצגים תחום רלוונטי לשיפור הבריאות. עם זאת, ההשפעות המועילות של מיקוד להפעלת TGR5 ו-FXR דורשות חקירה נוספת, כולל מחקרים אנושיים בקנה מידה גדול. מיקרובים יכולים גם לסנתז מטבוליטים, כגון ריבופלבין, ויטמין מקבוצת B שהוא מרכיב חיוני במטבוליזם תאי (איור 1) (99). הקולטן הבלתי משתנה של אנטיגן תאי T של תאים בלתי משתנה T (MAIT) הקשורים ברירית מזהה מטבוליטים מיקרוביאליים של ויטמין B2 כגון מבשר ריבופלאבין 5-A-RU הקשור למולקולה מציגה אנטיגן MHC class I (MHCI) חלבון 1 (MR1) (100). בשלב מוקדם בחיים, מטבוליטים של ריבופלבין שמקורם בחיידקי המעי חוצים את מחסום הרירית כדי להגיע לתימוס, שם הם מגרים את התימוציטים להניע את התפתחות תאי MAIT (101, 102). תאי MAIT הם לימפוציטים דמויי לידה מועשרים מאוד בעור האדם והעכבר, שם הם מגיבים במהירות לפתוגנים (101). קולוניזציה של עכברים נטולי חיידקים עם מיני חיידקי מעיים ספציפיים כגון Proteus mirabilis ו-Klebsiella oxytoca המבטאים גנים המקודדים לאנזימים המסנתזים ריבופלבין יכולים לשחזר את מספר תאי MAIT בעור (101). למרות שתאי MAIT מעורבים בפינוי פתוגנים, עדיין יש להבהיר את התרומה של מטבוליטים של ריבופלבין שמקורם במיקרוביוטה בתגובות ההגנה של המארח.

מנגנונים מיקרוביאליים עקיפים

המיקרוביוטה של ​​המעי יכולה לפעול על תאי מעיים, שבתורם, מעבירים את האותות המיקרוביאליים בצורה דיסטלית כדי להשפיע על איברים היקפיים באמצעות לפחות שלושה מנגנונים: (i) המיקרוביוטה של ​​המעי יכולה לווסת את הייצור של תאי אפיתל, שמקורם במקרופאגים או דנדריטים. גורמים שמקורם בתאים (DC) המקדמים הפעלה וקיטוב של תאי T; (ii) חיידקי מעיים יכולים לווסת את הסחר בתאי מערכת החיסון מהמעי לרקמות מרוחקות ו-(iii) סימביונטים אנטיים יכולים לקדם ייצור נוגדנים באופן מערכתי על ידי אפנון תגובות של תאי B ברקמת מעי לימפואידית.

קיטוב תאי T

הדוגמה המאופיינת ביותר לאופן שבו סימביונטים של המעיים יכולים לפעול על תאי אפיתל מעיים ותאים מציגי אנטיגן (APCs) כדי לווסת את ההפעלה והקיטוב של תאי T מסופקת על ידי חיידק חוטי מפולח (SFB) (103, 104). בתנאים הומיאוסטטיים, ההיצמדות האינטימית של SFB לאפיתליה של האיליום הטרמינל גורמת לייצור של מולקולות, כגון חלבוני עמילואיד A בסרום (SAA), והעברת חלבונים מיקרוביאליים באמצעות אנדוציטוזיס לתאי אפיתל מעיים סמוכים (IECs), אשר ראשי DCs מקומיים ומקרופאגים כדי לקדם התמיינות תאי T helper 17 (TH17) (105-109). לאחר קולוניזציה של SFB, רוב תאי ה-TH17 ב-lamina propria מבטאים קולטנים לאנטיגנים של תאי T ספציפיים לאנטיגנים של SFB, המתווך באמצעות הצגה תלוית MHCII של אנטיגנים של SFB דרך CD11c+ DCs. למרות שתאי TH17 התלויים במיקרוביוטה פועלים בעיקר במעיים, נראה כי אינדוקציה בתיווך SFB של תאי TH17 מגינה על המארח מפני זיהומים ריאתיים (103, 110, 111). לדוגמה, עכברים המכילים מיקרוביוטה מורכבת של SFB+ עמידים לדלקת ריאות מסוג Staphylococcus aureus בהשוואה לחיות SFB-, אשר נמצאה בקורלציה עם נוכחות של ציטוקינים הקשורים ל-TH17- בנוזל השטיפה של הסימפונות (110). באופן דומה, קולוניזציה עם SFB הובילה להצטברות של תאי TH17 בריאות במהלך זיהומים פטרייתיים (111). למרות שממצאים אלה מרמזים על SFB ברגישות של עכברי C57BL/6 לזיהום ריאות, השוואת עכברים מספקים שונים שעשויים להכיל שונות גנטית מייצגת גורם מבלבל בפרשנות התוצאות. יתר על כן, למרות שלא ברור אם תאי TH17 שמקורם במעיים מתווכים את ההגנה מפני זיהומי ריאות חיידקיים ופטרייתיים במודלים אלה, ניתן לגייס תאי C-C chemokine 6 (CCR6)+ TH17 במעיים הנובעים מגירוי SFB לריאות באמצעות חזקות. ייצור מקומי של C-C chemokine ligand 20 (CCL20, הקושר CCR6), שם הם מקדמים פתולוגיית ריאות במודל של דלקת מפרקים אוטואימונית (112). ביחד, ממצאים אלו מצביעים על כך שתפקודם של תאי TH17 מחוץ למעי הוא תלוי הקשר ומשתנה מאוד בהתאם לסביבתם.

חברים נבחרים במיקרוביוטה של ​​המעי ממלאים תפקיד קריטי בפיתוח תאי FOXP3+ Treg (Treg) חוץ-תימיים, שכן קולטני האנטיגן של תאי ה-T שלהם מזהים אנטיגנים של חיידקי המעי, כולל אלה המובעים על ידי סוגים של Clostridium, Parabacteroides ו- Helicobacter שלא כמו Treg תאים המצויים ברקמות אחרות (113-115). בנוסף, קולוניזציה של מיני קלוסטרידיום בשכבת ריר המעי הגבירה את הפרשת אפיתל של גורם גדילה מתמרן (TGF) ואינדולאמין 2,3-דיאוקסיגנאז (IDO), אשר קידמו הצטברות תאי Treg והגבילו תגובות IgE מערכתיות (72, 116). ). יתרה מזאת, אבלציה סלקטיבית של תאי Treg בעקבות מחיקת ה-Foxp3 המשפר האינטרוני המשמר רצף לא מקודד 1 (CNS1) הובילה לפתולוגיות ספונטניות הקשורות למערכת החיסון מסוג 2 בדרכי המעיים ובריאות (117). למרות שתאי Treg thymic מספיקים לשליטה על אוטואימוניות מערכתית, לתאי Treg בעלי השכלה היקפית יש כמה פונקציות מדכאות חיסוניות לא מיותרות במחסומי רירית (117, 118). תאי FOXP3+ Treg נשמרים גם על ידי חומצה רטינואית (RA) המסונתזת על ידי APCs במעיים באמצעות פעילות אלדהיד דהידרוגנאז (ALDH) (119). מעניין לציין שהפרעות של ההשפעות החושיות הנרתיקות מובילות למספר מופחת של תאי Treg במעיים בקנה אחד עם ביטוי ALDH מוחלש על ידי APCs (120). APCs יכולים להגיב ישירות לנוירוטרנסמיטורים באמצעות מעורבות קולטן מוסקריני אצטילכולין אשר מקדם ביטוי ALDH (120). הקשת העצבית המווסתת את תאי ה-Treg המעי הגס מתחילה בכבד, שם מעבירים האותות הסנסוריים הנרתיקים של הכבד מסביבת המעי אל גזע המוח דרך הגנגליון של הצמת השמאלי, ולבסוף אל הזרמים הנרתיקים ונוירונים אנטריים המשפרים את פעילות APC ALDH (120). חשוב לציין, נראה כי קשת רפלקס הכבד-מוח-מעי השומרת על תאי Treg במעי מערבת אותות מיקרוביאליים שכן הרגישות לקוליטיס בעכברים שעברו כבד אינו משתנה בעכברים שטופלו באנטיביוטיקה ובעכברים חסרי MyD88-(120).

סחר בתאי חיסון

המיקרוביוטה של ​​המעי יכולה גם להשפיע על תגובות חיסוניות מערכתיות על ידי ויסות סחר בתאי מערכת חיסון (איור 3). לדוגמה, תת-קבוצה של ILC2s דלקתיות הנגרמות על ידי IL-25-או נגרמת על ידי הלמינת, שמקורן במעי, יכולה לנדוד לריאות באמצעות כימותקסיס מתווכת ספינגוזין 1-פוספט (121). נראה כי הגירה בין איברים של ILC2s תלויה במיקרוביוטה; במהלך טיפול אנטיביוטי, רוב ה-ILC2s הריאות נשמרים באופן מקומי על ידי חידוש עצמי בתגובה לזיהום ב-Nippostrongylus brasiliens (122, 123). בריאה, ILC2s יכולים לתרום להגנה נגד הלמינת ולתיקון רקמות (121).

איור 3. השפעות עקיפות של מיקרוביוטת המעי על חסינות מערכתית. המיקרוביוטה של ​​המעי יכולה לווסת את החסינות המערכתית המארח באמצעות מספר מנגנונים עקיפים באמצעות גירוי מקומי של תאי אפיתל ותאי מערכת החיסון אשר מועברים לאחר מכן לאתרים מרוחקים. GALT, רקמה לימפואידית הקשורה במעיים; MATE, אנדוציטוזיס המופעל על ידי הידבקות מיקרוביאלית.

יתרה מכך, במודל של דלקת מפרקים אוטואימונית, קולוניזציה של עכברים נטולי חיידקים עם TH17-השראת SFB הביאה לסחר של תאי TH17 פעילים מהמעי לטחול, שם הם מעוררים יצירת מרכז נבט (GC) וייצור. של נוגדנים אוטומטיים (124). עם זאת, המנגנון הבסיסי שבאמצעותו אוכלוסיית תאי TH17 המוטבעים במעיים נשמרת בטחול והאם זה מתרחש בבעלי חיים רגילים עדיין לא ברור. SFB יכול גם להחמיר דלקת מפרקים מערכתית, בעכברים, על ידי הובלת ההתמיינות והיציאה של תאי ה-Peyer's Patch T follicular helper (TFH) לאתרים מערכתיים שבהם הם יכולים לעורר תגובות נוגדנים אוטומטיים (125). בניגוד לתצפיות אלו, תאי TH17 הומאוסטטיים שהוציאו מ-SFB, בניגוד לאלו המושרים על ידי פתוגן המעי Citrobacter rodentium, נותרו במצב לא פתוגני ולא השתתפו בתגובות דלקתיות (126). לפיכך, תפקידו של SFB בהשראת תאי TH17 פתוגניים ותגובות חיסוניות מערכתיות נותר שנוי במחלוקת ולא מובן לחלוטין. SFB יכול גם לקדם את התמיינות תאי TFH של פייר על ידי הגבלת הגישה של IL-2 לתאי CD4+ ושיפור הביטוי של לימפומה 6 של תאי B (Bcl-6), TFH וסת מאסטר תא, ב-DCs (125). במחקרים אלה, SFB גרמה לנוכחות של תאי TFH שמקורם במדבקה של פייר ברקמות לימפואידיות מערכתיות (125), מה שמצביע על כך שתאי ה-TFH של פייר יכולים להעביר אותות מיקרוביאליים באופן דיסטלי כדי לווסת תגובות חיסוניות מערכתיות.

ויסות תגובות תאי B

המיקרוביוטה של ​​המעי גם מסדירה את הבשלת שושלת B, שכן עכברים נטולי חיידקים מציגים מבנים לימפואידים לקויים וריכוזי אימונוגלובולינים מופחתים בסרום (איור 3) (12). סימביונים מעיים מעוררים תאי אפיתל מעיים ו- lamina propria DCs להפריש גורמים, כגון TNF, סינתאז תחמוצת חנקן מושרה (iNOS), גורם מפעיל תאי B (BAFF) וליגנד מעורר התפשטות (APRIL), המעודדים את השראת אימונוגלובולין. A (IgA)+ תאי B והתמיינות תאי פלזמה (127-130). למרות שעיקר ה-IgA הפולימרי מיוצר ברקמות לימפואידיות הקשורות במעיים ובטרנסציטוזיס לתוך לומן המעי, תאי IgA+ המודרכים על ידי אנטיגנים שמקורם במעיים זוהו באתרים דיסטליים (131). בפרט, מספר חברים ב-Proteobacteria phylum יכולים לקדם תגובות IgA מערכתיות תלויות בתאי T ולעורר תאי פלזמה מפרישי IgA במח העצם, מה שיכול להעניק הגנה מפני אלח דם חיידקי (131). על ידי אפנון התבגרות של שושלת B, המיקרוביוטה של ​​המעי יכולה גם לווסת את גיוון הרפרטואר של אימונוגלובולינים תגובתיים לחיידקים. ניתן לעקוב אחר גן מפעיל רקומבינאז (RAG)--המבטא תאי B מוקדמים שעוברים רקומבינציה פעילה של V(D)J ב-intestinal lamina propria במהלך הגמילה, מה שחפף עם התרחבות ניכרת של קהילת החיידקים במעיים (132). התיישבות של בעלי חיים נטולי חיידקים עם מיקרוביוטה קונבנציונלית במהלך הגמילה הביאה להעשרה של תאי פרו-B בלמינה פרופריה של המעי ובמח העצם (132). יש לציין, גיוון האימונוגלובולינים של תאי B הועלה באופן סלקטיבי ב-test lamina propria של עכברים מקובלים ללא חיידקים, אך לא באתרים מערכתיים, מה שמדגיש תקופה קריטית שבה המיקרוביוטה של ​​המעי מעצבת את הרפרטואר המקומי של תאי B טרום-אימוניים (132) . בנוסף, חשיפה לחיים מוקדמים לסימביונטים גם מקדמת את מגוון הרפרטואר של IgG הנדרש לתנגודת חיידקית מערכתית אופטימלית (133). לפיכך, סימביונים במעיים עשויים להועיל לחסינות המארח המערכתית על ידי גיוון רפרטוארי תאי B פרה-אימוניים עם תגובתיות אנטיבקטריאלית.

סימביונות מעיים יכולים להעלות נוגדני IgG שניתן לזהות במחזור הדם. בעוד ש-IgG2b ו-IgG3 הספציפיים לתאי T-תגובתיים באופן נרחב נוצרים בעקבות מעורבותם של תאי B באמצעות איתות TLR בעכברים (134), IgG1 תלוי-תאי TFH מתמקד בעיקר בחיידקים השוכנים בריר פולשניים (135). אינדוקציה של IgG כנגד חיידקים סימביוטיים מופעלת לעתים קרובות על ידי בני משפחת ה-Enterobacteriaceae שעוברים ל-MLNs ולטחול, בתנאים הומאוסטטיים (20). ניתן לעורר תגובות IgG סיסטמיות אלו כנגד מרכיב שמור מאוד של הממברנה החיצונית המתבטאת על ידי חיידקים גראם שליליים כגון murein lipoprotein, המגן על עכברים מפני בקטרמיה פתוגנית (20). עם זאת, עדיין לא ברור כיצד חיידקים סימביוטיים פורצים את מחסום האפיתל כדי לגרום לתגובות IgG מגנות בתנאים הומאוסטטיים.

מערכת חיסון מגבירה צמח cistanche

השפעות אחרות על חסינות הכבד

הכבד נמצא תחת חשיפה מתמדת לרכיבים מיקרוביאליים ומטבוליטים במעיים המעבירים את מערכת הדם האנטו-הפטית (136). הכבד מכיל תאי חיסון, כגון תאי קופפר, המתמחים באיתור ובחיסול של חיידקים הנישאים בדם ומשמש חומת אש להגבלת התפשטות מערכתית של סימביונות מעיים (39, 136). מחקרים בבעלי חיים הראו שמוצרים מיקרוביאליים במעי, כגון LPS, יכולים לקבל גישה דרך וריד השער לכבד, שם הם מווסתים את הצטברות תאי קופפר על ידי קידום הביטוי של מולקולות הידבקות באנדותל הסינוסואידי (137). בנוסף, הפעילות החיידקית של תאי קופפר עכברים מווסתת על ידי המיקרוביוטה של ​​המעי באמצעות D-lactate שמקורו ב-commensal שמגיע לכבד דרך וריד השער (138). קולוניזציה עם סימביונטים המייצרים D-lactate או מתן של D-lactate מטוהר לעכברים נטולי חיידקים יכולים לשחזר פינוי פתוגן בתיווך תאי Kupffer, ובכך למנוע בקטרמיה מערכתית (138). המיקרוביוטה של ​​המעי תורמת גם לוויסות של תאי NKT (iNKT) בלתי משתנה, אוכלוסייה של ILCs המפטרלים ללא הרף בסינוסים של הכבד. תאי iNKT מזהים אנטיגנים גליקוספינגוליפידים, הקיימים בדפנות תא חיידקים, המוצגים על ידי המולקולה CD1d דמוית MHCI. בהיעדר מיקרוביוטה של ​​המעי, תאי כבד iNKT של עכברים מציגים פנוטיפ לא בוגר והפעלה לקויה, אשר משוחזרת על ידי קולוניזציה עם חיידקים המבטאים אנטיגנים של תאי iNKT (139).

בתגובה לחיידקים שחדרו למחזור השערים, תאי קופפר גורמים ל-C-X-C כימוקין 3 (CXCR3) התקבצות של תאי iNKT, ומציגים אנטיגנים דרך CD1d, מה שמוביל להפעלת תאי iNKT ולהגבלת התפשטות מערכתית של חיידקים (140 ). מאגר תאי iNKT בכבד יכול להיות מווסת באופן חיובי או שלילי על ידי סימביונות מעיים בהתאם לרקע הגנטי של החיות (141). עם זאת, המנגנון העומד בבסיס ההבדלים תלויי הזנים והתלויים במיקרוביוטה בוויסות מספרי תאי iNKT בכבד נותר לא ידוע במידה רבה. בניגוד לעכברים, תאי iNKT נמצאים במספרים קטנים בכבד האנושי הבריא (142), מה שמצביע על כך שתאים אלה עשויים להיות חשובים יותר בבעלי חיים מאשר בבני אדם. הכבד מכיל גם אוכלוסייה של תאי IL-17A המייצרים δ T (δT-17) דמויי IL, המעורבים בפינוי פתוגנים באמצעות גיוס והפעלה של נויטרופילים. הצגת אנטיגנים שומנים שמקורם במיקרוביוטה במעי באמצעות ביטוי הפטוציטים של CD1d נדרשת להומאוסטזיס של תאי δT-17 בכבד (143). תפקידם של סימביונטים במעיים נתמך עוד יותר על ידי התצפית שעכברים נטולי חיידקים או בעלי חיים שטופלו באנטיביוטיקה מראים מספר מופחת של תאי δT-17 בכבד, וקולוניזציה מחדש עם מיקרוביוטה מורכבת החזירה את אוכלוסיית התאים הזו (143). למרות שתאי δT-17 ו-iNKT מעוררי מיקרוביוטה מקדמים הגנה מפני זיהומים הנישאים בדם, פעילות חריגה שלהם יכולה גם לעורר פתולוגיה של הכבד. לדוגמה, המיקרוביוטה יכולה להאיץ מחלות כבד מטבוליות, כגון NAFLD ו-NASH, באמצעות עלייה בתאי δT-17 או iNKT בכבד בעכברים (143, 144). מספר מחקרים דיווחו על שינויים חריגים בהרכב המיקרוביוטה של ​​המעי בחולים עם ALD ו-NAFLD, הפרעות הכבד הכרוניות השכיחות ביותר במדינות מערביות (145, 146). עם זאת, תפקידה של דיסביוזיס במעיים ב-ALD ו-NAFLD נותר לא ברור מכיוון שהתוצאות אינן מתאימות וסותרות.

השפעות אחרות על חסינות הריאות

דיבור צולב בטן-ריאה יכול להיות מתווך באופן ישיר ועקיף על ידי סימביונות מעיים (איורים 1 ו-2). השפעות אלו יכולות להתרחש בשלב מוקדם בכך שצריכה אימהית של דיאטה עשירה בסיבים או תוספי SCFA במהלך ההריון יכולה לשנות את ויסות הגנים בריאות העובר, מה שמוביל לפעילות מדכאת חיסונית מוגברת של תאי Treg והגנה מפני אסתמה אלרגית בשלב מאוחר יותר בחיים (74). בנוסף, התרחבות המיקרוביוטה של ​​המעיים במהלך גמילה קשורה לתגובה חיסונית נמרצת שיכולה להגביל את הרגישות לדלקת ריאות אלרגית (147). התנגדות ל"הטבעה פתולוגית" של מערכת החיסון בתחילת החיים דורשת אינדוקציה של תאי ROR t + Treg על ידי SCFAs ו-RA שמקורם במיקרוביוטה של ​​המעי שנוצרה במהלך הגמילה (147). בהעדר מיקרוביוטה מעיים שלמה או בעקבות שינויים בתיווך אנטיביוטי במיקרוביוטה במהלך החיים המוקדמים, עכברים רגישים מאוד לפתולוגיות חיסוניות מסוג 2 המאופיינת בהגברת חדירת תאי אאוזינופיל ו-CD4+ TH2 בריאות ו-IgE מוגבר. ריכוזים בסרום (148, 149). SCFAs סיסטמי מוגבר יכול לקדם יצירת מבשרי מוח עצם DC אשר לאחר מכן עוברים לריאות ומציגים פעילות פגוציטית מוגברת, אך יכולת מוחלשת לגרום לדלקת אלרגית (64). ההשפעות המגנות של פרופיונאט מתווכות על ידי GPR41, אך לא הקולטן הקשור אליו GPR43 (64). עם זאת, עכברי Gpr43-/- מפגינים דלקת ריאות חמורה יותר בהשוואה לבני חול מהסוג הבר במודל דלקת אלרגית אלרגית חריפה (61). הסיבה לתוצאות הסותרות לכאורה הללו אינה ברורה, אך אפשרות אחת היא ששני קולטני SCFA אלו מתבטאים על תת-קבוצות תאים נפרדות, ולכן, עשויים להשפיע באופן דיפרנציאלי על התגובות החיסוניות של הריאות.

דיסביוזיס במעיים הנגרמת על ידי אנטיביוטיקה יכולה לקדם עוד יותר דלקת אלרגית בדרכי הנשימה על ידי העברת קיטוב מקרופאגים בריאה לכיוון הפנוטיפ M2 המופעל לחלופין (150). יתרה מכך, ההכרה של ספינגוליפידים מיקרוביאליים בשלב מוקדם בחיים יכולה להפחית עוד יותר את הרגישות למחלות חיסון מסוג 2 על ידי דיכוי הצטברות של תאי iNKT בריאה תלויה ב-C-X-C כימוקין 16 (CXCL16) (141). עם זאת, מחקרים אלה באמצעות עכברים שטופלו באנטיביוטיקה לא שללו תפקיד של מיקרוביוטת הריאות בוויסות התגובות החיסוניות בריאות.

ישנן גם עדויות לתפקידה של המיקרוביוטה של ​​המעי בוויסות החסינות המגנה מפני זיהומי ריאות. דרושה מיקרוביוטה שלמה של המעי לתגובת לימפוציטים ציטוטוקסיים בריאותיים נגד שפעת 4+ תאי TH ו-CD8+ אופטימליים (151). הכנה של תאים לבטא פרו-IL-1 ופרו-IL-18 על ידי רכיבים חיידקיים שמקורם במעיים הוא תנאי הכרחי לשחרור ציטוקינים תלויי דלקת המקדם את הנדידה של DCs ריאתי לבלוטות הלימפה המנקזות עבור הפעלת תאי T (151). אותות חיידקים קומנסאליים תורמים גם לחסינות אנטי-ויראלית בריאה על ידי שיפור היענות מקרופאגים לאינטרפרונים מסוג I ו-Typ II ועל ידי הגדלת יכולתם להגביל את השכפול הוויראלי (152). דיאטה עתירת סיבים ו-SCFAs יכולים לשפר עוד יותר את ההישרדות של בעלי חיים נגועים בשפעת על ידי שינוי ההמטופואזה של מח העצם כדי לקדם יצירת מונוציטים Ly6C- בעלי יכולת מוחלשת להפריש CXCL1 בדרכי הנשימה ובכך להגביל את הצטברות נויטרופילים בריאות (153) . בינתיים, SCFAs יכולים להגביר את התגובות האנטי-ויראליות של CD8+ תאי T על ידי שינוי התגובות המטבוליות שלהם (153). יש לציין כי המטבוליט desaminotyrosine (DAT), המופק מההתפרקות של פלבנואידים צמחיים על ידי Clostridium orbiscindens, מציל עכברים מקטלניות הנגרמת על ידי שפעת עקב דלדול האנטיביוטיקה של המיקרוביוטה (154). DAT יכול לתווך הגנה מארח על ידי הגברת איתות אינטרפרון מסוג I והגברת הפעילות הפגוציטית בריאות (154).

למרות שמחקרים אלו משתמשים במניפולציה אנטיביוטית של בעלי חיים מיקרוביוטים או gnotobiotic קונבנציונליים כדי לבחון את ההשפעות של חיידקי מעיים על חסינות הריאות, השימוש בעכברים פראיים או חנות חיות מחמד שגודלו ללא מחסום סיפק אסטרטגיה חדשה לבחינת ההשפעה הפיזיולוגית של "מלוכלך". מיקרוביוטת מעיים (155). עכברים חיים חופשיים מציגים שינויים דרמטיים בתת-קבוצות מיאלואידיות ולימפואידיות, כולל עלייה בולטת בתאי זיכרון CD8+ מובחנים בזיכרון אפקטורים בסוגי רקמה מרובים כולל הריאות (155). עכברים משוחזרים במיקרוביום של עכברים פראיים (WildR) עמידים יותר לזיהום שפעת, מציגים טיטר נגיפי מופחת ופתולוגיה מוחלשת של ריאות בתיווך חיסוני בהשוואה לעכברים רגילים (156). השיפור המדווח בכושר העכבר WildR יוחס לביטול תגובה חיסונית מוגזמת בשלבים המוקדמים של זיהום ויראלי (156). עם זאת, הסימביונטים של WildR או המוצרים שלהם המעניקים הגנה מפני פתולוגיית ריאות ויתרון הישרדותי נותרו לא ברורים.

השפעות אחרות על חסינות CNS

למרות שה-CNS נחשב באופן מסורתי ל'איבר חסין', קיים דיבור צולב דו-כיווני בין מערכת העיכול ומערכת ה-CNS, המכונה 'ציר מיקרוביוטה-מעי-מוח' (157, 158). המיקרוביום של המעי עשוי להשפיע על בריאות המוח בדרכים רבות: (i) רכיבים מיקרוביאליים ומטבוליטים יכולים לעורר את מערכת החיסון המולדת של מערכת העצבים המרכזית; (ii) חיידקי מעיים יכולים לייצר הורמונים ונוירוטרנסמיטורים המועברים בדם למוח; ו-(iii) תאי חיסון במחזור המופעלים על ידי המיקרוביוטה של ​​המעי הם בעלי פוטנציאל להעביר ל-CNS, שם הם יכולים לייצר ציטוקינים ומתווכים דלקתיים אחרים (158). תאים תושבי CNS מחולקים לשתי קבוצות עיקריות: תאים עצביים ותאי גליה שאינם עצביים, קבוצה הטרוגנית של תאים המסווגת עוד יותר לתאי מאקרוגליה ומיקרוגליה (157). למרות שלמעשה כל סוגי תאי מערכת העצבים המרכזיים יכולים להיות מושפעים מאותות מיקרוביאליים, נדון כאן רק בתפקיד המיקרוביוטה של ​​המעי בהבשלה ובתפקוד של תאי מיקרוגליה ואסטרוציטים, שתי אוכלוסיות תאים עיקריות המעורבות בחסינות המוח. תאי מיקרוגליה, המקרופאגים השוכנים ב-CNS, מקורם באבות אריתרומיאלואידים חוץ-עובריים של שק החלמון (157). בניגוד למקרופאגים אחרים של רקמות שמקורם בשק חלמון, שניתן להחליף ברציפות במקרופאגים קצרי מועד שמקורם במח עצם, תאי מיקרוגליה מאריכים חיים ומתחדשים מעצמם לאחר הלידה לאורך כל חייהם (157). בתנאי מצב יציב, המיקרוביוטה ממלאת תפקיד מרכזי בהתפתחות והבשלה של המיקרוגליה (159, 160). בהיעדר מיקרוביוטה מורכבת, בעלי חיים מפגינים פגמים בהתבגרות, בידול ותפקוד מיקרוגליאליים (159, 160). ניתן להסביר פגמים אלו בעצירה בהבשלתם ההתפתחותית (159, 160). בדומה לעכברים נטולי חיידקים, עכברי SPF שטופלו באנטיביוטיקה וכן עכברים שהתנחלו עם מספר קטן של סימביונים, כגון Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius ו- Clostridium cluster XIV, מציגים חריגות מורפולוגיות מיקרוגליות (159).

ממצאים אלו מצביעים על כך שאותות הנובעים ממיקרוביוטה מורכבת נדרשים להומאוסטזיס של מיקרוגליה בתנאי מצב יציב. בנוסף, מיקרוגליה בעכברים נטולי חיידקים מציגים תגובות מוגבלות כלפי אתגרים ויראליים וחיידקיים, מה שמרמז על כך שמיקרוביוטה של ​​המעי יכולה לקדם את המוח להגביר במהירות תגובות חיסוניות נגד זיהום. בעוד מספר TLRs אינם נדרשים לתחזוקה מיקרוגליאלית בתנאים הומאוסטטיים, מתן של SCFAs מיקרוביאלי החזיר את ההתבגרות והתפקוד המיקרוגליאלי לקוי בעכברים נטולי חיידקים (159). עם זאת, ה-SCFA(ים) המניעים את ההתבגרות והתפקוד של המיקרוגליאליים, כמו גם מסלולי האיתות המעורבים עדיין לא ברורים. מלבד SCFAs, ליגנדים טריפטופן שמקורם במיקרוביוטה יכולים גם להשפיע על הפעלת מיקרוגליה ודלקת מוחית באמצעות איתות AHR (איור 1) (161). מטבוליטים מיקרוביאליים של טריפטופן יכולים גם להפעיל איתות AHR באסטרוציטים, סוג תאי גליה CNS הנפוץ ביותר, אשר בתורו מוביל לדיכוי דלקת מוח בעכברים (162). מבחינה מכאנית, איתות AHR באסטרוציטים מסדיר תוכניות תעתיק השולטות בגיוס של מונוציטים דלקתיים LY6C1hi למערכת העצבים המרכזית והפעלה של מיקרוגליה ומונוציטים (162). חיידקי מעיים יכולים לתרום גם לאימוניות מוחית ולדלקת במודל החיות הניסיוני של טרשת נפוצה (MS) (163), מחלה ניוונית כרונית הנגרמת על ידי חדירת תאי חיסון היקפיים למערכת העצבים המרכזית של מערכת העצבים החיסונית ובעקבותיה תלויה בתאי T. דה-מיאלינציה (164). עכברים נטולי חיידקים מוגנים מהופעת EAE בגלל יכולת מופחתת של DCs לעורר הן תגובות פתוגניות של תאי TH1 ו-TH17, כמו גם ירידה בתגובות אוטו-ריאקטיביות של תאי B (165, 166). קולוניזציה מחדש של עכברים נטולי חיידקים עם המיקרוביוטה הקונבנציונלית או EAE המושרה על ידי SFB באופן TH17-תלוי (165, 166). השימוש בעכברים נטולי חיידקים, לעומת זאת, הוא גורם מבלבל בפרשנות התוצאות. ואכן, בעכברים המכילים מיקרוביוטה מגוונת, המכילה או חסרה SFB, לא נצפו הבדלים ברגישות ל-EAE למרות נוכחותם של תאי TH17 במעי (126). ריקולוניזציה של עכברים נטולי חיידקים עם שני חיידקים שמקורם במעי הדק, Allobaculum stercoricanis ו-Lactobacillus reuteri, המבטאים פפטידים המחקים את הגליקופרוטאין של מיאלין אוליגודנדרוציטים (MOG), מגבירים את התגובות של תאי TH17 ספציפיים ל-MOG ומחמירים את התסמינים (167AE). עם זאת, נדרשת עבודה נוספת כדי לקבוע אם תאי T מגיבים ל-MOG נודדים מהמעי הדק ל-CNS כדי להחמיר EAE.

תאי TH17 המושרים על ידי חיידקי המעי נקשרו גם לפתוגנזה של הפרעות נוירו-התפתחותיות, כגון הפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD) (168, 169). מתן חומצה פוליאינוסינית-פוליציטידילית (פולי I:C) לסכרות בהריון כדי לחקות זיהום ויראלי הוביל להתפתחות של מומים דמויי ASD בצאצאים התלויים בנוכחות של חיידקי מעיים המעוררים TH17- באם. (169). במודל של טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS), תסמונת נוירודגנרטיבית המאופיינת באובדן מתקדם של נוירונים מוטוריים במוח ובחוט השדרה המוביל לשיתוק מהיר, נוכחותם של חיידקים אימונוסטימולטוריים, כגון מיני הליקובקטר, הייתה קשורה לדלקת ואוטואימוניות ב עכברים הסובלים מחוסר בגן C9orf72, הגרסה הגנטית השכיחה ביותר של ALS (170, 171). יתר על כן, אותות מיקרוביאליים יכולים לווסת הן את ההפעלה של המיקרוגליה והן את החדירה של תאים מיאלואידים ב-CNS של עכברים חסרי C9orf72-(171). לעומת זאת, מחלת מערכת העצבים המרכזית החריפה בעכברים טרנסגניים מסוג Sod1 שטופלו באנטיביוטיקה ונטולי חיידקים הקשורים לייצור המופחת של המטבוליט המיקרוביאלי nicotinamide (172). מחקרים עתידיים נדרשים כדי להבהיר עוד יותר את התרומה היחסית של מיני חיידקים בודדים למחלות CNS ואת הרלוונטיות של תצפיות אלה בבני אדם.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

הערות לסיום

מתברר יותר ויותר שלסימביונטים המאכלסים את מערכת העיכול יש השפעה עמוקה על תגובות תאי החיסון ברקמות היקפיות מעבר למעי. כיצד סימביונים במעיים משפיעים על התגובות החיסוניות באתרים מרוחקים עדיין מובן חלקית, אך ישנן עדויות למנגנונים ישירים ועקיפים כאחד. הרחבת ההבנה שלנו לגבי היכולת האימונומודולטורית של מיני חיידקים בודדים או קונסורציונים מינימליים תהיה בסיסית לתכנון הרציונלי של טיפולים ממוקדי מיקרוביוטה למניעה או טיפול במחלות דלקתיות וזיהום מערכתיות. ההשפעה האימונולוגית של חיידק מסוים מוכתבת על ידי התנהגותו בהקשר של מיקרוביוטה מורכבת בנוסף לגנטיקה המארח ולמצב המחלה. עם זאת, המניפולציה הטיפולית המדויקת של המיקרוביוטה תצטרך להסביר את השונות הבין-אישית הגבוהה בהרכב המיקרוביוטה של ​​המעי. מכיוון שלמטבוליטים מיקרוביאליים כגון SCFAs או BAs יש השפעות רגולטוריות חיסוניות חזקות, התערבויות הכוללות השלמה מערכתית של מטבוליטים מיקרוביאליים או עיכוב של מסלולי האיתות שלהם עשויות להיות אלטרנטיבה ריאלית יותר לשינוי יציב בהרכב או פעילות המיקרוביוטה. הבנה נוספת של המנגנונים שבהם פועלים מטבוליטים מיקרוביאליים לוויסות חסינות המארח תהיה קריטית להתערבות טיפולית יעילה.

לבסוף, מאחר שמשטרים תזונתיים ממלאים תפקיד חשוב בעיצוב ההרכב והפונקציונליות של הקהילה הסימביוטית במעיים, התערבויות תזונתיות מספקות דרך נוספת ונגישה לשינוי תוצאות בריאות המארח. למרות שעדיין נותרו אתגרים משמעותיים, אסטרטגיות המכוונות למיקרוביוטה של ​​המעי ולמטבוליטים שלהן עשויות להוות הבטחה עצומה לטיפול במחלות דלקתיות מערכתיות.

הפניות

1 Kamada, N., Seo, SU, Chen, GY and Núñez, G. 2013. תפקיד המיקרוביוטה של ​​המעי בחסינות ובמחלות דלקתיות. נאט. כומר אימונול. 13:321.

2 Hooper, LV and Macpherson, AJ 2010. התאמות חיסוניות השומרות על הומאוסטזיס עם המיקרוביוטה של ​​המעיים. נאט. כומר אימונול. 10:159.

3 Kamada, N., Chen, GY, Inohara, N. and Núñez, G. 2013. שליטה על פתוגנים ופתוביונטים על ידי המיקרוביוטה של ​​המעיים. נאט. אימונול. 14:685.

4 Donaldson, GP, Lee, SM and Mazmanian, SK 2016. ביוגיאוגרפיה של המעיים של המיקרוביוטה החיידקית. נאט. Rev. Microbiol. 14:20.

5 He, Y., Wu, W., Zheng, HM et al. 2018. שונות אזורית מגבילה יישומים של טווחי התייחסות למיקרוביום בריא של המעי ומודלים של מחלות. נאט. Med. 24:1532.

6 Reitmeier, S., Kiessling, S., Clavel, T. et al. 2020. חתימות מיקרוביום במעיים אריתמיות מנבאות את הסיכון לסוכרת מסוג 2. Cell Host Microbe 28:258.

7 Underhill, DM, Gordon, S., Imhof, BA, Nunez, G. and Bousso, P. 2016. Elie Metchnikoff (1845–1916): חוגג 100 שנים של אימונולוגיה תאית והלאה. נאט. כומר אימונול. 16:651.

8 Pickard, JM, Zeng, MY, Caruso, R. and Núñez, G. 2017. מיקרוביוטה של ​​המעיים: תפקיד בקולוניזציה של פתוגנים, תגובות חיסוניות ומחלות דלקתיות. אימונול. רפ' 279:70.

9 Belkaid, Y. and Harrison, OJ 2017. חסינות הומאוסטטית והמיקרוביוטה. חסינות 46:562.

10 Macpherson, AJ and Harris, NL 2004. אינטראקציות בין חיידקי מעיים commensal ומערכת החיסון. נאט. כומר אימונול. 4:478.

11 Bauer, H., Horowitz, RE, Levenson, SM and Popper, H. 1963. התגובה של רקמת הלימפה לפלורה המיקרוביאלית. מחקרים על עכברים נטולי חיידקים. אמ. ג'יי פאתול. 42:471.

12 Round, JL and Mazmanian, SK 2009. המיקרוביוטה של ​​המעי מעצבת את התגובות החיסוניות של המעיים במהלך בריאות ומחלות. נאט. כומר אימונול. 9:313.

13 Benveniste, J., Lespinats, G., Adam, C. and Salomon, JC 1971. אימונוגלובולינים בעכברים אקסנים שלמים, מחוסנים ומזוהמים: מחקר של IgA בסרום. J. Immunol. 107:1647.

14 Moreau, MC, Ducluzeau, R., Guy-Grand, D. and Muller, MC 1978. עלייה באוכלוסיית פלסמוציטים של אימונוגלובולין A בתריסריון בעכברים אקסניים הקשורים לזני חיידקים חיים או מתים שונים ממקור מעיים. לְהַדבִּיק. חיסון. 21:532.

15 Inagaki, H., Suzuki, T., Nomoto, K. and Yoshikai, Y. 1996. רגישות מוגברת לזיהום ראשוני עם Listeria monocytogenes בעכברים ללא חיידקים עשויה לנבוע מחוסר הצטברות של L-selectin+ CD44+ תאי T באתרי דלקת. לְהַדבִּיק. חיסון. 64:3280.

16 Johansson, ME, Phillipson, M., Petersson, J., Velcich, A., Holm, L. and Hansson, GC 2008. החלק הפנימי מבין שתי שכבות הריר התלויות ב- Muc2 במעי הגס נטול חיידקים. פרוק. Natl Acad. Sci. ארה"ב 105:15064.

17 Johansson, ME, Larsson, JM and Hansson, GC 2011. שתי שכבות הריר של המעי הגס מאורגנות על ידי המוצין MUC2, בעוד השכבה החיצונית היא מחוקק של אינטראקציות מארח-מיקרוביאליות. פרוק. Natl Acad. Sci. ארה"ב 108 (תוספת 1):4659.

18 Atuma, C., Strugala, V., Allen, A. and Holm, L. 2001. שכבת ג'ל ריר גסטרואינטסטינלית נצמדת: עובי ומצב פיזי in vivo. אמ. J. Physiol. מערכת העיכול. כבד פיזיול. 280:G922.

19 Sedman, PC, Macfie, J., Sagar, P. et al. 1994. השכיחות של טרנסלוקציה של המעיים בבני אדם. גסטרואנטרולוגיה 107:643.

20 Zeng, MY, Cisalpino, D., Varadarajan, S. et al. 2016. אימונוגלובולין G המושרה על ידי מיקרוביוטה במעיים שולט בזיהום מערכתי על ידי חיידקים ופתוגנים סימביוטיים. חסינות 44:647.

21 Ignacio, A., Morales, CI, Câmara, NO and Almeida, RR 2016. חישה מולדת של המיקרוביוטה של ​​המעי: אפנון של מחלות דלקתיות ואוטואימוניות. חֲזִית. אימונול. 7:54.

22 Burberry, A., Zeng, MY, Ding, L. et al. 2014. זיהום מגייס תאי גזע המטופואטיים באמצעות קולטן דמוי NOD וקולטן דמויי Toll. Cell Host Microbe 15:779.

23 Takizawa, H., Fritsch, K., Kovtonyuk, LV et al. 2017. איתות חיסוני מולד TLR4-TRIF המושרה על ידי פתוגן בתאי גזע המטופואטיים מעודד שגשוג אך מפחית כושר תחרותי. תא גזע 21:225.

24 Josefsdottir, KS, Baldridge, MT, Kadmon, CS and King, KY 2017. אנטיביוטיקה פוגעת בהמטופואזה של עכברים על ידי דלדול המיקרוביוטה של ​​המעי. דם 129:729.

25 Iwamura, C., Bouladoux, N., Belkaid, Y., Sher, A. and Jankovic, D. 2017. חישה של המיקרוביוטה על ידי NOD1 בתאי סטרומה מזנכימליים מווסתת ההמטופואזה של עכברים. דם 129:171.

26 Khosravi, A., Yáñez, A., Price, JG et al. 2014. מיקרוביוטה של ​​המעיים מקדמת hematopoiesis כדי לשלוט בזיהום חיידקי. Cell Host Microbe 15:374.

27 Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S. et al. 2011. תאי גזע ואב מוח עצם מזנכימיים מעוררים הגירה של מונוציטים בתגובה לליגנדים של קולטן דמויי אגרה במחזור. חסינות 34:590.

28 Schulz, C., Gomez Perdiguero, E., Chorro, L. et al. 2012. שושלת של תאים מיאלואידים בלתי תלויים ב-Myb ובתאי גזע המטופואטיים. מדע 336:86.

29 Bugl, S., Wirths, S., Radsak, MP et al. 2013. הומאוסטזיס נויטרופילים במצב יציב תלוי באיתות TLR4/TRIF. דם 121:723.

30 Balmer, ML, Schürch, CM, Saito, Y. et al. 2014. תרכובות שמקורן במיקרוביוטה מניעות גרנולופואזה במצב יציב באמצעות איתות MyD88/TICAM. J. Immunol. 193:5273.

31 Deshmukh, HS, Liu, Y., Menkiti, OR et al. 2014. המיקרוביוטה מווסתת הומאוסטזיס נויטרופילים ועמידות המארח לאלח דם של Escherichia coli K1 בעכברים יילודים. נאט. Med. 20:524.

32 Longman, RS, Diehl, GE, Victorio, DA et al. 2014. CX(3) CR1(+) פגוציטים חד-גרעיניים תומכים בייצור תאי לימפה מולד של IL-22 הקשורים לקוליטיס. J. Exp. Med. 211:1571.

33 Clarke, TB, Davis, KM, Lysenko, ES, Zhou, AY, Yu, Y. and Weiser, JN 2010. הכרה של peptidoglycan מהמיקרוביוטה על ידי Nod1 משפרת חסינות מולדת מערכתית. נאט. Med. 16:228.

34 Zhang, D., Chen, G., Manwani, D. et al. 2015. הזדקנות נויטרופילים מווסתת על ידי המיקרוביום. טבע 525:528.

35 Urbaniak, C., Cummins, J., Brackstone, M. et al. 2014. מיקרוביוטה של ​​רקמת שד אנושית. יישום סביבה. מיקרוביול. 80:3007.

36 Dickson, RP and Huffnagle, GB 2015. מיקרוביום הריאות: עקרונות חדשים לבקטריולוגיה נשימתית בבריאות ובמחלות. PLoS Pathog. 11:e1004923.

37 Nejman, D., Livyatan, I., Fuks, G. et al. 2020. המיקרוביום של הגידול האנושי מורכב מחיידקים תוך תאיים ספציפיים לסוג הגידול. מדע 368:973.

38 Macpherson, AJ and Smith, K. 2006. בלוטות לימפה מזנטריות במרכז האנטומיה החיסונית. J. Exp. Med. 203:497.

39 Balmer, ML, Slack, E., de Gottardi, A. et al. 2014. הכבד עשוי לשמש חומת אש המתווכת הדדית בין המארח לבין המיקרוביוטה הקומנאלית שלו במעיים. Sci. תרגום Med. 6:237ra66.

40 Tiniakos, DG, Vos, MB and Brunt, EM 2010. מחלת כבד שומני לא אלכוהולי: פתולוגיה ופתוגנזה. אננו. הכומר פאתול. 5:145.

41 Miele, L., Marrone, G., Lauritano, C. et al. 2013. ציר מעי-כבד ומיקרוביוטה ב-NAFLD: פתופיזיולוגיה של תובנה למטרה טיפולית חדשה. Curr. פארם. דס. 19:5314.

42 Carpino, G., Del Ben, M., Pastori, D. et al. 2020. לוקליזציה מוגברת בכבד של ליפופוליסכרידים ב-NAFLD אנושי וניסיוני. הפטולוגיה 72:470.

43 Sharifnia, T., Antoun, J., Verriere, TG et al. 2015. איתות TLR4 בכבד ב-NAFLD השמנה. אמ. J. Physiol. מערכת העיכול. כבד פיזיול. 309:G270.

44 Rivera, CA, Adegboyega, P., van Rooijen, N., Tagalicud, A., Allman, M. and Wallace, M. 2007. איתות של קולטן דמוי אגרה ותאי קופפר ממלאים תפקידים מרכזיים ב-{3}} פתוגנזה של steatohepatitis לא אלכוהולית. J. Hepatol. 47:571.

45 Fei, N., Bruneau, A., Zhang, X. et al. 2020. יצרני אנדוטוקסינים צומחים יתר על המידה במיקרוביוטה של ​​המעיים האנושיים כגורמים הגורמים למחלת כבד שומני לא אלכוהולי. mBio 11:e03263-19.

46 Ye, D., Li, FY, Lam, KS et al. 2012. קולטן דמוי אגרה -4 מתווך סטאטו-הפטיטיס לא אלכוהולי הנגרמת על ידי השמנת יתר באמצעות הפעלה של חלבון קושר X-box-1 בעכברים. בטן 61:1058.

47 Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Brenner, DA, Ohnishi, H. and Seki, E. 2013. קולטן דמוי אגרה 2 וחומצה פלמיטית תורמים בשיתוף פעולה להתפתחות של סטאטו-הפטיטיס לא-אלכוהולית באמצעות דלקת. הפעלה בעכברים. הפטולוגיה 57:577.

48 Miura, K., Kodama, Y., Inokuchi, S. et al. 2010. קולטן דמוי אגרה 9 מעודד steatohepatitis על ידי אינדוקציה של אינטרלוקין-1בטא בעכברים. גסטרואנטרולוגיה 139:323.

49 Henao-Mejia, J., Elinav, E., Jin, C. et al. 2012. דיסביוזיס בתיווך דלקתיות מווסת את התקדמות NAFLD והשמנת יתר. טבע 482:179.

50 Llopis, M., Cassard, AM, Wrzosek, L. et al. 2016. מיקרוביוטה של ​​המעי תורמת לרגישות הפרט למחלת כבד אלכוהולית. בטן 65:830.

51 Chu, H., Duan, Y., Yang, L. and Schnabl, B. 2019. מטבוליטים קטנים, שינויים גדולים אפשריים: ראייה ממוקדת במיקרוביוטה של ​​מחלת כבד שומני לא אלכוהולי. בטן 68:359.

52 Elamin, EE, Masclee, AA, Dekker, J. and Jonkers, DM 2013. מטבוליזם אתנול והשפעותיו על מחסום האפיתל של המעי. נוטר. רפ' 71:483.

53 Uesugi, T., Froh, M., Arteel, GE, Bradford, BU and Thurman, RG 2001. קולטן דמוי אגרה 4 מעורב במנגנון של פגיעה כבדית מוקדמת הנגרמת על ידי אלכוהול בעכברים. הפטולוגיה 34:101.

54 Wree, A., McGeough, MD, Peña, CA et al. 2014. הפעלת NLRP3 inflammasome נדרשת להתפתחות פיברוזיס ב-NAFLD. י.מול. Med. (ברל.) 92:1069.

55 Douhara, A., Moriya, K., Yoshiji, H. et al. 2015. הפחתת אנדוטוקסין מחלישה פיברוזיס בכבד באמצעות דיכוי של הפעלת תאי סטלט בכבד והפוגה של חדירות מעיים במודל סטאטהפטיטיס לא-אלכוהולי של חולדה. מול. Med. רפ' 11:1693.

56 Luther, J., Garber, JJ, Khalili, H. et al. 2015. פגיעה בכבד בסטאטהפטיטיס לא אלכוהולית תורמת לשינוי בחדירות המעי. תָא. מול. גסטרואנטרול. הפטול. 1:222.

57 Sharon, G., Garg, N., Debelius, J., Knight, R., Dorrestein, PC and Mazmanian, SK 2014. מטבוליטים מיוחדים מהמיקרוביום בבריאות ובמחלות. Cell Metab. 20:719.

58 Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. and Bäckhed, F. 2016. מסיבים תזונתיים לפיזיולוגיה של המארח: חומצות שומן קצרות שרשרת כמטבוליטים מרכזיים של חיידקים. תא 165:1332.

59 Blad, CC, Tang, C. and Offermanns, S. 2012. קולטנים מצמידים לחלבון G למטבוליטים של אנרגיה כמטרות טיפוליות חדשות. נאט. Rev. Drug Discov. 11:603.

60 Singh, N., Gurav, A., Sivaprakasam, S. et al. 2014. הפעלה של Gpr109a, הקולטן לניאצין ולמטבוליט הקומנסלי בוטיראט, מדכאת דלקת המעי הגס וקרצינוגנזה. חסינות 40:128.

61 Maslowski, KM, Vieira, AT, Ng, A. et al. 2009. ויסות תגובות דלקתיות על ידי מיקרוביוטה במעיים וקולטן כימו-מושך GPR43. טבע 461:1282.

62 Smith, PM, Howitt, MR, Panikov, N. et al. 2013. המטבוליטים המיקרוביאליים, חומצות שומן קצרות שרשרת, מווסתים הומאוסטזיס של תאי Treg במעי הגס. מדע 341:569.

63 Haghikia, A., Jörg, S., Duscha, A. et al. 2015. חומצות שומן בתזונה משפיעות ישירות על אוטואימוניות של מערכת העצבים המרכזית דרך המעי הדק. חסינות 43:817.

64 Trompette, A., Gollwitzer, ES, Yadava, K. et al. 2014. מטבוליזם של מיקרוביוטה במעיים של סיבים תזונתיים משפיע על מחלת דרכי אוויר אלרגית והמטופואזה. נאט. Med. 20:159.

65 Chang, PV, Hao, L., Offermanns, S. and Medzhitov, R. 2014. המטבוליט החיידקי בוטיראט מווסת את תפקוד המקרופאגים במעי באמצעות עיכוב היסטון דאצטילאז. פרוק. Natl Acad. Sci. ארה"ב 111:2247.

66 Usami, M., Kishimoto, K., Ohata, A. et al. 2008. Butyrate and trichostatin A מחלישים את הפעלת הגורם הגרעיני kappaB והפרשת גורם נמק של הגידול-אלפא ומגבירים הפרשת פרוסטגלנדין E2 בתאי דם היקפיים חד-גרעיניים. נוטר. מילון 28:321.