מדידת התפקיד וההשפעה של אינטראקציות תרופתיות ושימוש מחדש בהפרעות ניווניות של עצבים חלק 4

5.1.1. MTDLs בAD

משטר התרופות הנוכחי המאושר על ידי ה-FDA עבור AD מורכב ממעכבי אצטילכולין אסטראז או אנטגוניסטים של NMDA. למרות ש-AD ידועה היטב במשך עשורים רבים, מחזור גילוי התרופות נותר מסוכן, ומכאן שהטיפול הנוכחי מוגבל ויעיל רק במידה מסוימת.

תרופות AD נמצאות בשימוש נרחב לטיפול במחלת אלצהיימר, והמרכיבים העיקריים שלהן הם מעכבי כולינסטראז. על פי מחקרים, תרופות ל-AD יכולות לשפר משמעותית את הזיכרון והיכולות הקוגניטיביות של החולים. זה חשוב במיוחד למי שסובל מפגיעה בזיכרון.

מנגנון הפעולה של תרופות AD הוא לעכב את פעילות הכולינסטראז, ובכך להגביר את שחרור דופמין ונוראפינפרין, ובכך לקדם את הפעלת הנוירונים והתחדשות תאי המוח. השפעות אלו מסייעות בשיפור התפקוד הקוגניטיבי והזיכרון, ומאפשרות למטופלים לעבד מידע טוב יותר ולהיזכר באירועי עבר.

בנוסף, תרופות ל-AD יכולות גם להאט את המוות והניוון של נוירונים במוח, למנוע החמרה של המחלה, ובמקביל להילחם ביצירת עקה חמצונית במוח ולהגן על תפקודם ומבנהם של תאי המוח. .

בקיצור, תרופות AD הן אחת התרופות היעילות ביותר לטיפול במחלת האלצהיימר, והן יכולות לשפר ביעילות את הזיכרון והיכולות הקוגניטיביות של החולים ולהאט את תהליך הניוון העצבי. למרות שכמה מחקרים הראו שלתרופות AD יש כמה תופעות לוואי, בסך הכל, ההשפעות החיוביות שלהן חשובות יותר מההשפעות השליליות שלהן. לכן, מומלץ לאנשים עם ליקוי זיכרון לשתף פעולה באופן פעיל עם הטיפול של הרופאים ולהשתמש בתרופות AD באופן רציונלי כדי לשחזר ביעילות את הזיכרון. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche deserticola הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche deserticola מגיעה מהרכיבים הפעילים המרובים שהיא מכילה, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח באמצעות מגוון מסלולים.

לחץ לדעת 10 דרכים לשיפור הזיכרון

ה-MTDLs שנוצרו מתרופות שכבר מבוססות ומאושרות הן האסטרטגיה הבאה שאומצה על ידי חברות מחקר רבות כדי לחפש טיפול יעיל.

5.1.1.1. תרופת איבופרופן-ליפואית חומצה.

NSAIDs והשימוש הכרוני שלהם קשורים זה מכבר לשימוש ב-AD בשל הפוטנציאל האנטי-דלקתי שלהם ויכולתם לחצות את BBB (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al.,2010).

באופן דומה, חומצה אלפא-ליפואית הזמינה בשוק כתוסף יומי היא נוגד חמצון סופר בעל יכולת לחדור לBBB (Packer et al., 1995). קבוצת Alkyldiamine כאשר היא משמשת כמקשר יכולה לקשר בהצלחה את שתי התרכובות באמצעות היווצרות של קבוצת אמיד הניתנת לפירוק מטבולית.

תרופה מסוג זה (חומצה ליפואית איבופרופן-אלפא) הראתה פרופיל נוגדי חמצון אינביטרו טוב יותר יחד עם תכונות צבירת אנטי-עמילואיד משופרות in vivo מאשר תרכובות האב בלבד. כמו כן, לתרכובת צריכה להיות חדירת BBB גדולה יותר עקב מיסוך של קבוצות חומצה קרבוקסילית קוטבית (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. תרופות והיברידיות על בסיס טקרין. Tacrine הייתה תרופת האנטיכולינאסטראז הראשונה שאושרה על ידי ה-FDA עבור AD (Crismon, 1994). עם זאת, בשל התגלית תופעות לוואי הקשורות לרעילות הכבד, היא נסוגה מאוחר יותר מהשוק.

מחקרים עדכניים הראו שהשינוי של קבוצת האמינים הראשונית החופשית בטאקרין מפחית מאוד את הפוטנציאל הטוקסי שלה. כתוצאה מכך, כל התרופות וההיברידיות המבוססות על טקרין משתמשות בקבוצת האמינים הראשונית כדי לחבר מרווח כדי להפחית רעילות בכבד. רוב מכריע של תרכובות המציגות תכונות אנטי-עמילואידוגניות, אנטי-BACE1, נוגדות חמצון ועיכוב MAO נקשרו עם Tacrine (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

ה-MTDLs שהתקבלו הראו פרופיל נתונים מצוין במבחנה. הפרטים של תרופות הקוד המוזכרות מוסברים במדויק על ידי Wu et al. בסקירה שלהם (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. MTDLs מסונתזים על ידי מיזוג של שתי תרופות או יותר. Memoquineis הוא MTDL שנעשה על ידי הכלאה של פוליאמין המופק מפרוטמין ו-1,4 בנזוקינון מ-coQ10 (Dias and Viegas, 2014).

מחקרים Invitro ו-in vivo הדגימו את הפוטנציאל המעכב כאב ונוגדי חמצון המעולה של Memoquine. יתרה מכך, זה גם נמצא להפחתת עומס A 42 יחד עם פעילות אנטי-BACE1 (Capurro et al.,2013). לאחרונה, אנטגוניזם של הקולטן 5HT6 הופיע גם כמטרה יעילה בטיפול ב-AD. האנטגוניזם של 5HT6 נחשב לפרו-כולינרגי, ומכאן ששילוב של תכונה זו עם מעכב אנטיכולינאסטראז עשוי להתברר כסינרגטי במאבק ב-AD.

בהתחשב בכך Idalopirdine פותח, אשר מיוצר על ידי מיזוג של פרמקפורה טריפטמין שהועלה כנגד אנטגוניסט קולטן 5HT6 ובנזילאמין (מעכב כאב). התרופה עדיין בחקירה, אולם ניסוי קליני שלב 3 שנערך בשנת 2017 עבור Idalopirdine לא הצליח להראות כל תוצאה מובהקת סטטיסטית בהקלה על הירידה הקוגניטיבית (Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDLs ב-PD

PD כמו AD הוא ND רב גורמים מורכב. למרות שרשימת התרופות המאושרות על ידי ה-FDA לפרקינסון היא יותר בהשוואה ל-AD, עדיין לא נמצאה תרופת מטרה אחת שיכולה לשנות את תוצאת המחלה.

ניתן לייחס את חשיבות הפוליפרמקולוגיה ב-PD לשנות ה-70, כאשר Amantadine (חומר אנטי-ויראלי) אושר על ידי ה-FDA לטיפול ב-PD.

כעת, Amantadine משמש בדרך כלל כדי להקל על תסמיני PD של רעד ונוקשות, דוגמה קלאסית זו מדגישה את החשיבות של פולי-פרמקולוגיה בשימוש מחדש בתרופות. ריבוי תרופות אשר פותחו אסטרטגית ונמצאו יעילות במחקרים שונים in vitro ו-in vivo נדונים להלן.

5.1.2.1. MTDLs מבוססי L-dopa. L-dopa יחד עם קרבידופה בשילוב מינון קבוע הוא תקן זהב לטיפול ב-PD. L-dopa מגביר את רמות הדופמינרגיות הניגרוסטריאטליות, אך יחד עם זאת, התרופה היא פרו-אוקסידנט ועלולה להגביר את הלחץ החמצוני באזורים הפגיעים של המוח.

כתוצאה מכך, היו ניסיונות רבים לסנתז MTDLs המשלבים L-dopa יחד עם חומרים אחרים לניקוי רדיקלים חופשיים או נוגדי חמצון כמו חומצה קפאית, חומצה אלפא-ליפואית וקרנוסין (Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006) .

חומצה קפאית ו-L-dopa מצומדת לקרנוזין לא הצליחו להראות תכונה נוגדת חמצון משמעותית, אך נמצאה תכונה נוגדת חמצון צנועה לתרופה המצומדת ליפואיקאציד-L-dopa.

כמו כן, כל שלושת הסוכנים שהוזכרו הראו יציבות טובה ושחרור LD ו-DA מוגבר במוח. לאחרונה, Franceschelli et al. הראה את הפוטנציאל נוגד החמצון והאנטי-אפופטוטי של תרופה קודמת LD-GSH במודל חוץ גופי (Franceschelli et al.,2019). המחקר הראה ש-Codrug GSH-LD מגבירה את הביטוי של חלבונים אנטי-אפופטוטיים כמו bcl-2 ובמקביל מפחיתה את החלבונים הפרו-אפופטוטיים כמו Bax ו-caspase-3 על ידי הפעלת מסלול PI3K/AKT.

הספרות הנוכחית הזמינה על MTDLs מבוססי L-dopa מראה את עצמם כסוכן טיפולי פוטנציאלי, אולם יש לערוך מחקרים נוספים ב-invivo כדי לאמת את התוצאות.

5.1.2.2. MTDLs מסונתזים על ידי מיזוג של שתי תרופות או יותר. M30 a novelMTDL נוצר על ידי מיזוג אסטרטגי של קבוצת הפרופילגילמין המצוי ב-Rasagiline המאושר על ידי ה-FDA לחלק נוגד חמצון/ברזל-כלאטר. 8-כינולין הידרוקסי. מחקרים in vitro ו-in vivo של M30 מראים פעילות חזקה של שולל רדיקלים חופשיים יחד עם עיכוב של MAO-A ו-MAO-B סלקטיביים למוח.

יתרה מכך, יכולתו in vivo לשחזר נוירונים דופמינרגיים ולייצב את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית במודל PD המושרה על ידי MPTP MPTP הופכת את m30 לסוכן טיפולי פוטנציאלי לשימוש ב-PD (Youdim and Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. MTDLs ב-MSMS היא הפרעה אוטו-אימונית פרוגרסיבית כרונית המאופיינת בנגעים דמיאלינטיים ודלקת עצבית. ניתן לייחס את הסיבוכים המתרחשים בטרשת נפוצה לציטוקינים דלקתיים שונים המשתחררים מהלימפוציטים שחודרים לפרנכימה המוחית.

כמו כן, ההפיכה של מיקרוגליה ואסטרוציטים לפנוטיפ תגובתי שלהם על ידי תהליך הנקרא מיקרוגליוזיס/אסטרוגליוזיס מוסיף עוד יותר להצטברות של מתווכים פרו-דלקתיים ודלקתיים. אפשרויות הטיפול הזמינות כיום עבור טרשת נפוצה מכוונות רק לדלקת עצבית ומתעלמות מסיבוכים אחרים.

כתוצאה מכך, יש צורך בגישה טיפולית אלטרנטיבית שיכולה לכוון לדמיילינציה, קיטוב של מיקרוגליה, ניוון עצבי לצד דלקת עצבית. התמקדות במנגנוני הפתאומיות שהוזכרו בו-זמנית תתאפשר רק על ידי גישה פולי-פרמקולוגית, ולכן לאחרונה בוצעו מחקרים רבים בתחום זה (Ghasemi et al., 2017; Dobson and Giovannoni, 2019).

לאחרונה, רוסי ועמיתיו פיתחו תרופה חדשה לטרשת נפוצה על ידי חיבור חומצה אלפא-לינולנית (ALA) לחומצה ולפרואית על ידי קישור אלקיל דיאמין (Rossi et al., 2020).

כפי שצוין קודם לכן, קשרים כאלה יוצרים באופן אסטרטגי קבוצות אמיד על ידי תגובה עם קבוצות החומצה החופשית בתרכובת האם. התרופה המתקבלת היא יציבה ומתפרקת לתרופה הבודדת פעם אחת בתוך הנוירונים/מיקרוגליה/אסטרוציטים בעזרת אנזימים מזיזים.

מחקר במבחנה מפורט שבוצע על תרופת העזר ALA-VA הראה שהתרופה חסמה ביעילות את הקיטוב של מיקרוגליה לפנוטיפ M1 והוכחה גם כמעודדת התמיינות של תאי קדם אוליגודנדרוציטים לאוליגודנדרוציטים.

בנוסף, התכונה הנוירו-פרוטקטיבית יחד עם חדירות BBB הגבוהה של התרופה המשותפת הופכת אותה לסוכן מבטיח ל-MS. יש לקוות שמחקרים in vivo עשויים להתבצע בעתיד כדי לאמת את התוצאות במבחנה.

5.2. תרופות מרובות - ריבוי מטרות גישה פולי-פרמקולוגית (פוליפארמה)

המנגנונים הפתוגניים המרובים הקשורים ל-ND דורשים טיפולים תרופתיים ממוקדים רבים. MTDLs יעילים יותר מבחינה פרמקוקינטית והם תואמים למטופל, אך לא ניתן להפוך את כל התרופות ל-MTDLs.

לכן, לעתים קרובות יותר טיפול בקוקטייל או שילוב של תרופות במינון קבוע משמש כאסטרטגיית טיפול. טיפול בקוקטיילים הוא שילוב של צורות מינון מרובות המכילות APIs שונים, בעוד ששילוב מינון קבוע הוא צורת מינון יחיד המכילה מספר APIs. מנקודת מבט של גילוי תרופות, הגישה המשולבת היא פחות מסוכנת ומוצלחת יותר לגבי מעברים קליניים בהשוואה ל-MTDLs.

עם זאת, החיסרון העיקרי של הגישה הפוליפרמקולוגית "מרובה תרופות-מרובות מטרות" הוא ההיקף הפוטנציאלי לגרום לאינטראקציות בין תרופתיות ותופעות לוואי שליליות. כמה שילובי מינון קבוע שעשויים להיות שימושיים במצבים ניווניים שונים נדונים להלן.

5.2.1. שילוב מינון קבוע בAD

מעכבי אצטילכולין אסטראז כמו גלנטמין ודונפזיל הם התרופות הטיפוליות הנפוצות ביותר ב-AD. חומרים אלה מעכבים באופן הפיך את האנזים אצטילכולין אסטראז, ובכך הופכים אצטילכולין זמין יותר באזור המוח.

עלייה כזו באצטילכולין בסינפסות במוח נחשבת כאחראית להקלה על ירידה קוגניטיבית (Annicchiarico et al., 2007; Takeda et al., 2006; Wilkinsonet al., 2004). ממנטין, לעומת זאת, הוא אנטגוניסט ל-NMDA.

על ידי חסימת קולטני ה-NMDA, הוא חושב למנוע את הרעילות המעוררת הקשורה למוות נוירוני (Kutzing et al., 2012; Molinuevoet al., 2005). מחקרים פרה-קליניים שנערכו עם Memantine הוכיחו שהוא פועל על מטרות מרובות כמו BACE1, Amyloid-B, BDNF ו-NMDA. מכאן שנחשב לשובר קופות בטיפול ב-AD, אולם מחקרים קליניים הוכיחו שהוא יעיל פחות בהשוואה למעכבי AChE בהקלה על תסמינים קוגניטיביים.

עם זאת, ניסויים קליניים נוספים שנערכו הראו כי Memantine יעיל בהפחתת ליקויים קוגניטיביים בשילוב עם AChEinhibitor Donepezil (Deardorff and Grossberg, 2016). גם חוסר איזון כולינרגי וגם חוסר איזון גלוטמטרגי קשורים זה מכבר כמנגנונים פתופיזיולוגיים עיקריים בAD. ה-FDC של Memantine ו-Donepezil מכוון ביעילות הן למטרה הפתולוגית, ונמצא גם כמציג יתרונות טיפוליים גדולים יותר בAD מתון עד חמור מאשר כל אחת מהתרופות בשימוש לבד.

אסטרטגיית שילוב נוספת היא מעכבי MAO-B כגון Rasagiline יחד עם מעכבי אצטילכולין אסטראז כגון Rivastigmine. MAO-B מווסת ב-ND אשר גורם להגברת חילוף החומרים של נוירוטרנסמיטורים כמו דופמין, דבר זה מוביל לעלייה ביצירת מיני חמצן תגובתיים הגורמים ללחץ חמצוני ולניוון עצבי (Saura et al., 1994).

לאחרונה, העלאת ויסות MAO-B הוצע גם להגביר את רמות העמילואיד בטא (Schedin-Weisset al., 2017). שילוב כזה של Rasagiline ו-Rivastigmine מועיל מאוד בתרחיש כזה מכיוון שהוא משפר את הקוגניציה ומפחית את הלחץ החמצוני. על סמך היתרונות שהוזכרו פותחה תרכובת היברידית בשם Ladostigil (Weinstock et al., 2000).

התרופה הראתה פעילות טובה של הגנה עצבית ועיכוב AChE במחקרים פרה-קליניים, וכיום היא עדיין בניסויים קליניים (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. שילובי מינון קבוע ב-PD

טיפולים משולבים שונים נלקחו לטיפול ב-PD. כמה שילובי תרופות שאושרו על ידי ה-FDA הם levodopaþcarbidopa, levodopaþbenserazide ו-levodopaþcarbidopaþentacapone.

מונותרפיה של levodopa ידועה גם כיעילה מאוד (Poewe et al., 2010) אך ישנן תופעות לוואי משמעותיות ומטבוליזם היקפי שמגבילים את הלידה למוח.

ניתן יחד עם מעכבי DOPA decarboxylase, כמו carbidopa orbenserazide, levodopa מראה יתרון גדול על ידי שיפור משמעותי ברמות של L-DOPA ולאחר מכן של דופמין במוח. מעכבי ה-DOPAdecarboxylase אינם פועלים באופן מיוחד לטיפול בפרקינסון או אפילו מפחיתים את תסמיני המחלה מכיוון שהם אינם חוצים את מחסום הדם-מוח (BBB), אך הם מפסיקים באופן סלקטיבי את ההמרה של levodopa לדופמין באופן היקפי, ומכאן, מפחיתים את תופעות הלוואי.

הם גם מציעים יתרון בכך שהם יעילים בהפחתת תנודות מוטוריות כרוניות בהשוואה למונותרפיה של לבודופה (Celesia and Wanamaker, 1976; Ellis and Fell, 2017). שילוב נוסף של מעכבי MAO-B יחד עם levodopa מציע יתרון בכך שהוא מאפשר הפחתה במינון levodopa, שמפחית מבחינה טכנית את ההתמקדות.

סוג של תרופות הנקראות מעכבי COMT ו-MAO מציעה טיפול בפרקינסון על ידי שימור רמות הדופמין המיוצרות באופן אנדוגני (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). אלה יחד עם levodopa, כאשר הם ניתנים, מאריכים את משך הפעולה וגם מגדילים את t1/2 (זמן מחצית החיים) של התרופה. נראה כי שילוב כזה מועיל גם בהפחתת תסמינים מוטוריים הקשורים ל-PD. בנוסף, השילוב מציע יתרון גם בלבישת נרתיקים של לבודופה (Muller, 2009).

תרופות אנטיכולינרגיות ולבודופאה ניתנות גם בשילוב כדי להתגבר על חוסר האיזון הדופמינרגי והכולינרגי הקשור לפרקינסוניזם. עם זאת, לא מומלץ להשתמש בשילובים כאלה בחולים מבוגרים מכיוון שהם עלולים ליצור מצבים דמויי בלבול ולפגוע ביכולות הקוגניטיביות (Deardorff and Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com