Furman-2021-Augmenting Frontal Dopamine Tone E.pdf חלק 2

חשוב לציין, ניסויים של הקשר ראשון (CF) והקשר אחרון (CL), ללא קשר אם הם סלקטיביים או גלובליים, אינם נבדלים על ידי גורמים אחרים, כגון קונפליקט במהלך בחירת תגובה.

תקופת בחירת התגובה מתייחסת לזמן החשיבה וקבלת ההחלטות שאנו צריכים כאשר אנו עומדים בפני בחירות שונות. זיכרון הוא היכולת של המוח שלנו לאחסן ולשלוף מידע מחוויות ולמידה בעבר. נראה כי לשניהם אין הרבה קשר, אבל יש ביניהם קשר הדוק.

ראשית, האם תקופת בחירת התגובה היא קצרה או ארוכה תלויה לרוב בבקיאותנו במשימה ובכמות ידע הרקע שיש לנו. כאשר אנו מכירים יותר משימה מסוימת, נגלה כי תקופת בחירת התגובה בעת ביצוע משימה זו קצרה יותר. הסיבה לכך היא שהמוח שלנו כבר אוגר מידע רלוונטי בזיכרון לטווח ארוך ויכול לאחזר וליישם מידע זה במהירות. להיפך, כאשר אנו עומדים בפני משהו חדש ולא מוכר, אנו זקוקים לזמן חשיבה ארוך יותר כדי להחליט כי אנו צריכים להתלבט שוב ​​ושוב ולהשוות בזיכרון לטווח קצר. זה משפיע גם על הזיכרון שלנו, שכן אנחנו צריכים לאחסן מידע חדש בזיכרון לטווח קצר ואז להמיר אותו לזיכרון לטווח ארוך, שיכול לקחת יותר ויותר אנרגיה.

שנית, כשאנחנו עובדים קשה כדי לשפר את הזיכרון שלנו, זה גם משפיע בעקיפין על תקופת בחירת התגובה שלנו. לדוגמה, כאשר אנו מגדילים באופן פעיל את ידע הרקע ויכולות הזיכרון שלנו על ידי קריאת ספרים, השתתפות בקורסים וביצוע אימון זיכרון, נגלה שכאשר אנו מתמודדים עם משימות חדשות, תקופת בחירת התגובה קצרה יותר מכיוון שאנו יכולים לשלוף מהר יותר מידע רלוונטי מ- זיכרון לטווח ארוך. זה גם מחזק את הביטחון שלנו ומשפר את יכולתנו לשלוט במצבים הקוגניטיביים והרגשיים שלנו.

לסיכום, קיים קשר הדוק בין תקופת בחירת התגובה לבין הזיכרון. למרות שעשוי לקחת לנו יותר זמן לקבל החלטות כשאנחנו מתמודדים עם דברים חדשים, על ידי עבודה על שיפור הזיכרון שלנו, אנחנו יכולים לשפר את היעילות הקוגניטיבית והדיוק שלנו, ולהקל עלינו לעשות את הבחירות הנכונות. לכן, אנו מעודדים את כולם ללמוד באופן פעיל, להישאר סקרן ולחקור יותר, מה שיעזור לשפר את תקופת בחירת התגובה והזיכרון שלנו, ולהפוך אותנו לגרסה טובה יותר של עצמנו. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון של-Cistanche deserticola יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לעזור לשפר את מהירות הזיכרון, הלמידה והחשיבה, ועשויות גם למנוע התפתחות של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על Know כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

לדוגמה, התנאים CF-G ו-CL-G כוללים שניהם תגובה נכונה המכילה את הסמל ואת האות שהוצגו במהלך המשפט. בנוסף, כפי שצוין בעבר, ניסויים גלובליים מסוימים מכילים את אותו פריט הן בתגובות היעד והן בתגובות לסכל כדי להבטיח שהנבדקים לא יכולים פשוט להתמקד בפריט אחד, ולא בשניהם. ניתוח התנהגות.

בהתאם למחקרים קודמים (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al.,2014), התמקדנו בעיקר בזמן תגובה (RT), ולא דיוק. דיוק, כמדד תוצאה בינארי (נכון/לא נכון), אינו רגיש יחסית לשינויים ביעילות המשימות. בעוד שכשלים אמיתיים בתחזוקה ובשער יכולים לבוא לידי ביטוי בשינויים בדיוק, חוסר יעילות לא יבוא לידי ביטוי; במקום זאת, התגובות פשוט יואטו.

כדי לתת מענה להשערה שטולקפון צריך להפחית באופן מועדף את מספר הניסויים הלא יעילים, גם אם שיעור הניסויים הנכונים בסופו של דבר נשאר ללא שינוי, השתמשנו במדד רגיש להתפלגות התגובות בין הניסויים, ובמיוחד למספר התגובות הלא יעילות (ארוך RT) . שימו לב, בעוד ש-RT משקף שילוב של גורמים, כולל עיבוד חזותי מוקדם והכנה מוטורית, דרישות עיבוד חזותי מוקדם מותאמות לאורך המשימה, והעבודה הקודמת שלנו אישרה שטולקפון אינו מאיץ באופן משמעותי תגובות מוטוריות (Furman et al., 2020; Kayser et al. ., 2012; Kayser et al., 2015).

לפיכך, דרישות עיבוד ויזואלי מוקדם והכנה מוטורית לא צריכות להבחין בתנאי משימה בהתבסס על מדדים הקשורים ל-RT. כל הנתונים ההתנהגותיים עברו עיבוד מראש לפני הניתוח. מכיוון שהמיקוד העיקרי היה בזמני תגובה, נתונים שהשפיעו על מדידות RT יציבות הוסרו. כפי שצוין קודם לכן, 3 מתוך 11 הנבדקים שלא נכללו בוטלו בגלל שלא הגיבו ברמת דיוק גבוהה יותר מכל הניסויים.

עבור כל אחד מ-49 הנבדקים שנשמרו, 10 הניסויים הראשונים של כל מפגש הוסרו מכל הניתוחים; בנוסף, כל הניסויים השגויים וכל הניסויים עם RTs הגדולים מ-5 סטיות תקן מחוץ לממוצע RT עבור אותו נבדק לא נכללו מניתוח RT (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). סף חריג זה נבחר כדי לאזן בין שני חששות: הרצון להימנע מצנזורה של RTs לא יעילים, אך גם המטרה של הימנעות מ-RTs ארוכים מאוד המבולבלים על ידי גורמים שאינם קשורים למשימה (למשל עקב כשל בטיפול במסך המחשב).

בכל הנבדקים, רק ניסוי אחד הוסר עקב נפילה מחוץ לטווח ה-RT הרצוי. נעשה שימוש במודל ליניארי של השפעות מעורבות כדי לטפל בשינויים הקשורים לטולקפון ב-RT הממוצע. המודל נבנה בנוסף כדי לבדוק השפעות הקשורות לטולקפון על התפלגות ה-RT (ראה להלן) עבור כל תנאי משימה (Chatham et al., 2014), מכיוון שמדידת ה-RT הממוצע אינה מתייחסת לשינויים פוטנציאליים עדינים יותר בהתפלגות ה-RTs על פני מניפולציות ניסיוניות. . מבחינה קונספטואלית, שינויים ביעילות של תחזוקה או שער עשויים שלא לבוא לידי ביטוי בניסויים שעבורם תהליכים אלה כבר אופטימליים.

ניסויים עם RTs מהירים מאוד, למשל, עשויים לשקף תהליכי תחזוקה ומעבר חזקים שעבורם כל מניפולציה עשויה להשפיע מעט מועילה. לעומת זאת, ניסויים עם RTs איטיים מאוד עשויים לשקף תהליכי תחזוקה ומעבר לא יעילים שעשויים להשתפר עם התרופה. באופן דומה, iftolcapone החמיר את יעילות השער או התחזוקה, השפעות אלו עשויות להיות גלויות ביותר בקצה המהיר של הפצת RT.

כדי למדוד כל השפעות כאלה, נקטנו בגישה שהשתמשנו בעבר במשימה זו (Chatham et al., 2014) כדי לחלק את נתוני ה-RT עבור כל משתתף ומצב ל-10 עשירונים, ממוינים לפי RT מהמהיר ביותר לאיטי ביותר, ולהשתמש בערכי RT נושאיים לפי עשירון כמשתנה התלוי בניתוח שלנו. גישה זו אפשרה להעריך שינויים הקשורים לתרופות בשיפוע על פני העשירונים ("שיפוע RT"), כמו גם את השינוי הממוצע ב-RT.

במודל, הגורמים כללו תרופה (טולקפון או פלצבו; טיפול מקודד), מצב המשימה (CF-S, CF-G, CL-S או CL-G; סכום מקודד) ועשירון (1-10; אורדינל) , כמו גם כל אינטראקציות. כדי להסביר את ההשפעה הלא ליניארית הפוטנציאלית של טולקפון על הפצת RT, קבוצה דומה של מונחי אינטראקציה נכללה עבור decile2 ("העשירון בריבוע"). לבסוף, אינטראקציות עם סדר הפגישה של התרופה (תרופה ראשונה או תרופה אחרונה; סכום מקודד) נכללו כמדד בקרה. בתחילה, נבנה מבנה אפקטים אקראיים מקסימלי כדי למזער שגיאות מסוג I (Barr, Levy, Scheepers, & Tily, 2013).

השפעות אקראיות כללו את היירוט של הנבדק, כמו גם את שיפוע התרופה, מצב המשימה והעשירון/עשירון2 והאינטראקציות ביניהם, והמתאם בין שיפועים אקראיים ליירט הנבדק. מודל זה לא הצליח להתכנס; לפיכך, בעקבות הפרוטוקול המתואר ב (Bates, Kliegl, Vasishth, & Baayen, 2015), הועבר המתאם בין שיפועים אקראיים ויירטים. מבחני F חושבו לאפקטים מקובעים בשיטת Satterthwaite לקירוב דרגות חופש. הניתוחים בוצעו באמצעות הספריות "lme4" (Bates et al., 2015) ו-"afex" (Singmann et al., 2018) ב-R (R Core Team, 2017).

אומדן של אמצעים ומגמות שוליים, כמו גם מבחני z-מעקב, נערכו באמצעות חבילת ה"אמצעים" (Lenth, 2018). למען השלמות, נותח גם הדיוק מבחינת הניסוי.

מודל השפעות מעורבות מוכללות בינומיאליות כלל את הגורמים הקבועים תרופה, מצב המשימה והאינטראקציה ביניהם. לאחר הורדת מונחים כדי לאפשר התכנסות ולהימנע מהתאמה יחידה, מבנה ההשפעות האקראיות הסופי כלל יירוטים אקראיים עבור הנבדק ושיפועים אקראיים של התרופה בתוך הנבדק. נעשה שימוש במבחני יחס סבירות כדי לקבוע את המשמעות של מונחי אפקטים קבועים.

פרמטרים של MRI. סריקת MRI נערכה ב-Simens MAGNETOM Trio 3T MR Scannerat במרכז הדמיית מוח של הנרי ה. ווילר, ג'וניור באוניברסיטת קליפורניה, ברקלי.

תמונות אנטומיות כללו 160 פרוסות שנרכשו באמצעות פרוטוקול MP-RAGE משוקלל T1- (TR= 2300 ms, TE=2.98 ms, FOV=256 מ"מ, גודל מטריצה ​​= 256 x 256, גודל ווקסל=1 מ"מ). תמונות פונקציונליות במצב מנוחה התקבלו בזמן שהנבדקים שוכבים בשקט בעיניים פקוחות, והורכבו מ-35 פרוסות שנרכשו עם פרוטוקול הדמיה אקו פלנרי גרדיאנט (TR=1900 ms, TE =24 ms, FOV=225 מ"מ, גודל מטריצה ​​= 96 x 96, גודל ווקסל=3. 0 מ"מ x 3.0 מ"מ x 3.5 מ"מ). עיבוד מקדים של MRI. עיבוד מקדים של fMRI בוצע באמצעות חבילות התוכנה AFNI(http://afni.nimh.nih.gov) ו-FSL (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/). תמונות פונקציונליות במצב מנוחה הומרו לפורמט 4D NIfTI ותוקנו עבור קיזוז תזמון פרוסות.
תיקון התנועה בוצע באמצעות תוכנית AFNI 3dvolreg, כאשר נפח ההתייחסות מוגדר לתמונה הממוצעת. רישום משותף עם הסריקה האנטומית בוצע באמצעות תוכנית AFNI 3dAllineate, ותמונות אנטומיות נורמלו לנפח סטנדרטי (MNI_N27) באמצעות תוכנת FSL תחילה. אותם פרמטרי נורמליזציה יושמו מאוחר יותר על מפות סטטיסטיות במרחב המקומי כדי ליצור מפות סטטיסטיות קבוצתיות.

ניתוח קישוריות מצב מנוחה. נתוני מצב מנוחה הוחלקו על ידי גרעין FWHMGaussian של 5 מ"מ לפני סינון פס זמני בין 0.009 הרץ ו-0.08 הרץ כדי להפחית את ההשפעה של חפצי לב ונשימה (Fox et al., 2005). פרמטרי תנועה וסדרת הזמן של החומר הלבן וסדרת החדרים, אך לא האות הממוצע הגלובלי, נכללו כרגרסורים ללא עניין במהלך העיבוד המקדים, ללא תלות בניתוחי הקישוריות הבאים. אזורי עניין (ROIs) בתוך הקורטקס הפרה-פרונטלי הצידי נבחרו לאחר מכן, בהתבסס על (א) הפעילות המוגברת שלהם ותפקידם המרכזי במשימות זה ובמשימות קשורות (Badre, Kayser, &D'Esposito, 2010; Chatham et al., 2014), ו-(ב) ההשערה שבטולקפון אזורים אלה, במיוחד אלה הקרובים יותר לתגובה המוטורית, יפגינו קישוריות מוגברת עם אזורי ראייה בקורטקס האחורי.

באופן ספציפי, אזורים אלה היו ממוקמים בקליפת המוח הפרה-מוטורית הגבית והימנית (PMd, עם MNI, קואורדינטות ±30, -12, 66) ובקליפת המוח הפרה-מוטורית השמאלית והימנית (pPMd, עם MNI, קואורדינטות ±36, 8, 34) (Badre et al., 2010;Chatham et al., 2014).

כל ROI הוגדר על ידי קבוצה של קואורדינטות MNI שיצרו את המרכז לכדור עם רדיוס של 8 מ"מ. מסלולי זמן שהוגדרו על ידי ממוצע על פני ווקסלים בכל אחד מהאזורים הללו תואמו אז בנפרד עם כל הוווקסלים האחרים במוח, ומקדמי המתאם שונו לפישר כדי לאפשר יישום של מבחנים סטטיסטיים פרמטריים.

מפות המוח האישיות שהתקבלו נורמלו לתבנית MNI לפני יישום הנתונים הסטטיסטיים של הקבוצה. כדי לבחון את הקשר בין השפעות התרופה על ביצועים התנהגותיים ושינויים הקשורים לתרופות בקישוריות תפקודית, חישבנו תחילה את ההבדל בין מפות קישוריות פלצבו וטולקפון עבור כל משתתף ואזור זרע, ולאחר מכן חישבנו את המתאם בין מפות ההבדלים הללו ומשתני ההשפעה האקראיים התואמים לנושא אפקט עשירון התרופה ("שיפוע RT כולל") ועשירון x CF-G ×אפקט של תרופה (מחושב כהשפעה הנוספת של "עשירון תרופות" ו-"עשירון סמים x CF-G"; × ×יקרא להלן " שיפוע RT עבור מצב CF-G") מוערך במודל ההתנהגותי שלנו (ראה ניתוח התנהגות).

מובהקות מבחינת המפה (p < 0.001, מתוקנת עבור השוואות מרובות) נקבעה על ידי יישום תיקון גודל אשכול (20 ווקסלים) שנגזר מתכניות AFNI 3dFWHMx ו-3dClustSim על נתונים שנקבעו תחילה ב- ערך של p < 0.0001, לא מתוקן.

תוצאות: 49 נבדקים השלימו משימת זיכרון עבודה היררכית שבה הם נדרשו להשתמש ברמזים של הקשר, המסומנים על ידי מספרים, כדי לזכור סמלים ו/או אותיות לאורך כל תקופת הניסיון (איור 1A-E). בהתאם לעבודה קודמת (Chatham et al., 2014), ארבעה תנאי משימה הוערכו: הקשר ראשון, סלקטיבי (CF-S); ההקשר הראשון, גלובלי (CF-G); contextlast, סלקטיבי (CL-S); והקשר אחרון, גלובלי (CL-G).

יש לציין, כל אחד מהתנאים הללו מציב דרישות אסטרטגיות דיפרנציאליות לגבי שער קלט, שער פלט ותחזוקה (שיטות ואיור 1F). עבור תנאים אלה, הערכנו גם את ה-RTs הממוצעים וגם את השינוי בהתפלגות ה-RTs על פני עשרה עשירונים מסודרים עבור כל תנאי משימה (Chatham et al., 2014). ערך "שיפוע RT" זה משקף טוב יותר את התפלגות זמני התגובה עבור כל מצב ;באופן ספציפי, בהבדל מממוצע RT או דיוק, הוא מתייחס לאפשרות ששיפור טונוס הדופמין בקליפת המוח לא עשוי לשפר את התחזוקה בכל הניסויים, אלא עשוי לשפר באופן מועדף תחזוקה לא יעילה, או לשבש תחזוקה יעילה, על פני תת-סוגי ניסוי (ראה שיטות).

למרות שהדיוק השתנה לפי מצב המשימה (2(3)=174.23, p<0.0001), there was no significant effect of drug (  2 (1)=0.03, p=0.87), nor interaction of drug and condition (  2 (3)=1.83, p=0.61), on task accuracy (see Table 1). Our analysis of RT revealed a significant main effect of task condition on RT (F[3,114.79]=420.87, p < 0.0001), consistent with previous work using this paradigm (Chatham et al., 2014). Interactions of condition x decile (F[3,80.1]=26.19, p < 0.0001) and of condition x decile 2 (F[3,57.87]=17.07, p < 0.0001), and the hypothesized 3-way interactions of condition x decile x drug (F[3,59.65]=3.50, p = 0.02), and of condition x decile 2 x drug (F[3,83.22]=3.05, p = 0.03) were also identified (see Table 1). 

יש לציין, {{0}}האינטראקציות הללו נמשכו למרות 4-אינטראקציה דרך של מצב x עשירון x תרופה x סדר הפגישה (F[3,59.65]=2.96, p{ {7}}.04; המונח ההשוואה "מצב x decile2 x drug x order" לא היה משמעותי, F[3,83.22]=1.59, p=0.2 ). לא הייתה השפעה פשוטה של ​​תרופה על RT(F[1,49.68]=0.03, p=0.86), ועל האינטראקציות של עשירון x התרופה (F[1, 47.36]=0.34, p=0.56), drugx decile2 (F[1,63.41]=1.36, p=0.25), ו- drug x מצב (F[3,76.84]=0.76, p=0.52) היו חסרי משמעות. כצפוי, ההשפעות הפשוטות של עשירון (F[1,58.43]=1078.76, p < 0.0001) ו-decile2 (F[1,44.22]=485.78, p < 0.0001) היו מובהקות, אך השפעות אלו הן תוצאה ישירה של תכנון הניתוח ולא נחקרו עוד יותר.

האמצעים השוליים המשוערים למצב, ומגמות ספציפיות למצב על פני עשירון ועשירון2, הן עבור מפגשי פלצבו והן עבור מפגשי טולקפון מסופקים בטבלה 1. בדיקות z-מעקב קבעו שהאינטראקציה 3-מתעניינת (תרופה x מצב x עשירון) הונע, לפחות חלקית, על ידי השפעה מובהקת של טולקפון (לעומת פלצבו) על שיפוע RT עבור ניסויי CF-G (אומדן מגמה=-6.2, SE= 2.7, z { {11}}.3, עמ'=0.02).

השפעה זו על שיפוע RT ניכרה גם במצב CF-G בנתונים גולמיים (איור 2B) ותואמת את ההשערה שלנו שההשפעה של טולקפון צריכה להיות ברורה ביותר כאשר דרישות התחזוקה גבוהות ודרישות השער (תפוקה) נמוכות (איור 1F ).

בנוסף, מכיוון שלתגובות התנהגותיות מיטובות צריך להיות RTs קצר יותר, הפחתה זו בשיפוע RT עולה בקנה אחד עם ההשערה שטולקפון צריך לשפר את היעילות של תהליכי תחזוקה כך ששיעור הניסויים עם RTs ארוכים יותר אמור לרדת.

For more information:1950477648nn@gmail.com