גורמים המשפיעים על בריחה של ארבו-וירוס מידמעי ביתושים

תַקצִיר: מחלות ארבו-ויראליות המופצות על ידי יתושים גורמות לתחלואה ותמותה משמעותית בכל רחבי העולם. הטיפול והמניעה של מחלות אלו באמצעות תרופות וחיסונים לרוב מוגבלים, מה שהופך את השליטה בנגיפים בארבו ברמת הווקטור לאידיאלית. אחת הדרכים למנוע את התפשטות נגיף ארבו תהיה לעצור את הווקטור שלו מלפתח זיהום מפושט, שנדרש כדי שהנגיף יעשה את דרכו לרוק של היתוש כדי לעבור פוטנציאל למארח חדש. המעי האמצעי של היתוש מספק הזדמנות אחת כזו לעצור נגיף ארבו בדרכו. זה ידוע כבר שנים רבות שבשילובים מסוימים של ארבו-וירוס-וקטור, או בנסיבות מסוימות, ארבו-וירוס יכול להדביק ולהשתכפל במעי הביניים, אך אינו מסוגל להימלט מהרקמה כדי לגרום לזיהום מפושט. מצב זה ידוע כמחסום מילוט במעיים. אם נבין טוב יותר מדוע מחסום זה מתרחש, הוא עשוי לסייע בפיתוח אסטרטגיות בקרה מושכלות יותר. בסקירה זו, אנו דנים כיצד מחסום הבריחה של המעי תורם לספציפיות וירוס-וקטור ולמנגנונים אפשריים שעשויים לאפשר להתגבר על מחסום זה בשילובי וירוס-וקטור מוצלחים. אנו גם דנים בכמה מהגורמים הידועים שמגדילים או מקטינים את הסבירות לבריחה של המעי.

תוסף תוסף cistanche-הגברת חסינות

מילות מפתח: arbovirus; יַתוּשׁ; אמצע המעי; RNAi; אפופטוזיס; למינה בסיסית; חסינות אנטי ויראלית

1. הקדמה

מחלות ארבו-ויראליות הנישאות על ידי יתושים ממשיכות לאיים על הבריאות והבטיחות של חלק ניכר מאוכלוסיית האדם. בעשורים האחרונים ניתן לראות את הופעתם מחדש של מספר נגיפי ארבו הרסניים כולל זיקה, קדחת צהובה, דנגי וצ'יקונגוניה [1-4]. האיום של מחלות אלו הולך וגובר, כאשר מספר מודלים מנבאים ששינויי אקלים יאפשרו התפשטות של מינים של מעבירי מחלות לאזורים שלא היו מתאימים בעבר להישרדותם [5,6]. למרות האיום הדחוף הזה, עדיין יש הרבה מה שלא ידוע לגבי האופן שבו נגיפי ארבו מקיימים אינטראקציה עם הווקטורים של פרוקי הרגליים שלהם. תעלומה מטרידה במיוחד היא מדוע וירוסים הם לעתים קרובות ספציפיים לוקטורים מסוימים. הדבר נובע ככל הנראה מגורמים גנטיים וסביבתיים רבים, אשר עשויים להיות ייחודיים לכל שילוב ארבו-וירוס-וקטור. עם זאת, אם נוכל להתחיל להבין מדוע וקטור אחד יכול להעביר וירוס ביעילות ממארח ​​אחד למשנהו ומדוע אחר אינו מסוגל, נוכל לגלות אסטרטגיות יעילות לעצירת העברת מחלות ארבו-ויראליות ברמת הווקטור. כדי להמחיש את הספציפיות של אינטראקציות וירוס-וקטור, קחו בחשבון שבארצות הברית ישנם למעלה מ-200 מינים של יתושים, אך רק כ-12 מהם ידועים כחשובים בהעברת מחלות [7]. במסגרות טבעיות, הסיבה לכך שחלק מנגיפים ארבו אינם מועברים על ידי מיני יתושים מסוימים יכולה לנבוע, בין השאר, מאי התאמה בטווח הגיאוגרפי או העדפות האכלה מארח. עם זאת, זה לא מסביר באופן מלא את הספציפיות של וירוס-וקטור, שכן גם כאשר טווח והתנהגות מתאימים זה לא מבטיח את היכולת להעביר ארבו-וירוס. לעומת זאת, מיני יתושים מסוימים יכולים להיות נגועים בניסוי בנגיפים ארבו שעבורם אינם ידועים כווקטור טבעי, כפי שהוכח על ידי זיהומים מעבדתיים מוצלחים של Aedes aegypti עם וירוס Sindbis (SINV) [8]. הוכח כי יכולתו של יתוש להעביר נגיף מסוים או יכולת הווקטור שלו, נקבעת על ידי אינטראקציות מורכבות בין הגנוטיפים של היתוש והנגיף כאחד [9]. יכולת וקטור אינה סטטית; לדוגמה, מוטציה בודדת בגנום נגיף צ'יקונגוניה (CHIKV) נמצאה כמשפרת את היכולת של Aedes albopictus עבור נגיף זה [10,11]. הסתגלות זו הביאה להתפרצויות מוגברות ולהתפשטות הגיאוגרפית של CHIKV [12].

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Enhance Immunity

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

היו גורמים רבים שהוכחו כמשפיעים על יכולתו של וקטור להעביר ארבו-וירוסים מסוימים (בסקירה זו, נתמקד בהעברה אופקית באמצעות המטופגיה ונתעלם מהעברה אנכית, שיכולה להיות חשובה גם עבור ארבו-וירוסים מסוימים). אחד הגורמים הנחקרים יותר היטב הוא נוכחותם של מחסומי רקמה בתוך הווקטור שעל הנגיף להתגבר עליהם כדי להיות מועבר למארח חדש (נסקר ב-[13]). מחסומים אלה כוללים את מחסום הזיהום באמצע המעי, מחסום הבריחה של המעי האמצעי, מחסום הזיהום בבלוטת הרוק ומחסום הבריחה של בלוטות הרוק (איור 1). וירוס מוצלח חייב להתגבר על מחסום זיהום האמצע על ידי האמצעים להיכנס ולהשתכפל בתאי אפיתל האמצע של היתוש לאחר שנבלע בארוחת דם. לאחר מכן הוא חייב להתגבר על מחסום הבריחה של המעי על ידי יציאה החוצה מהמעי האמצעי והדבקה של רקמות יתושים אחרות. באופן דומה, על הנגיף להתגבר על מחסומי בלוטות הרוק על ידי הדבקה ובריחה מתאי אפיתל בלוטות הרוק שיועברו ברוק בפעם הבאה שהיתוש לוקח ארוחת דם מארח חדש. אם וירוס אינו מסוגל להתגבר על כל מחסומי הרקמה הללו, אזי העברה לא תתרחש.

איור 1. מחסומי רקמה לזיהום ארבו-וירוס. מחסום זיהום במעיים (משמאל למטה) מתרחש כאשר וירוסים אינם מסוגלים לחדור או אינם מסוגלים להשתכפל בתאי אפיתל של המעי. לעומת זאת, מחסום בריחה של המעי (בצד ימין למטה) מתרחש כאשר נגיפים מסוגלים להדביק ולהשתכפל בתאי מעי בינוני אך אינם מתפזרים מהרקמה זו. מחסום זיהום בבלוטת הרוק (משמאל למעלה) מתרחש כאשר הנגיף אינו מצליח להדביק את תאי בלוטת הרוק, בעוד מחסום בריחה של בלוטת הרוק (מימין למעלה) מתרחש כאשר הנגיף אינו מסוגל לעבור אל הרוק. הדמות נוצרה עם Biorender.com

אוסף של עדויות הולך וגדל מצביע על כך שלאינטראקציות של ארבו-וירוס עם המעי האמצעי של יתוש יש השפעה משמעותית על האם הנגיף הזה יוכל לעבור בסופו של דבר. בעוד שלעיתים קרובות ניתן לייחס מחסום זיהום במעיים לאי התאמה של קולטן לנגיף או לתגובות חיסוניות במעי הביניים, מחסום הבריחה של המעי תמוה יותר. וירוס שנתקל במחסום בריחה של המעי מסוגל להדביק ולהשתכפל בהצלחה בתאי אפיתל של המעי, אך הוא אינו מצליח להגיע לרקמות אחרות ואינו מסוגל להיות מועבר. זה הופך את ניצול המחסום הזה לאמצעי מבטיח לבקרה ארבווויראלית. עם זאת, ההבנה הבסיסית שלנו לגבי מה מרכיב את מחסום הבריחה של הקרביים וכיצד מתגברים על המחסום הזה אינה שלמה למרבה הצער. הראיות הזמינות מצביעות על כך שאין גורם יחיד המאפשר בריחה של המעי האמצעי אלא קבוצת גורמים שמתיישרים בשילובים מוצלחים של וירוס-v-וקטור. בסקירה זו, אנו שואפים לדון בכמה מהגורמים הידועים המשפיעים על בריחת מעי הביניים. תחילה אנו דנים במכשולים המשמעותיים שהמעי הביניים מציג לנגיף ושקול כמה השערות חלופיות לגבי אופן ההפצה. לאחר מכן אנו מנסים לפענח את הגורמים החיצוניים, הוויראליים והווקטוריים הרבים שנראים משפיעים על האם מתרחשת בריחה של המעי.

2. מסלולי מילוט מידגוט

כדי שווירוס יברח מהמעי האמצעי, הוא לא רק צריך להתגבר על אפיתל המעי האמצעי עצמו, אלא הוא גם צריך לעבור דרך המטריצה ​​החוץ-תאית הסיבית הצפופה שנמצאת בבסיס המעי האמצעי הנקראת הלמינה הבסיסית (איור 1). הנקבוביות בלמינה הבסיסית של המעי נקבעו כקטנות יותר מרוב הנגיפים הארבו [14]. מסיבה זו, היו מספר הצעות כיצד בדיוק וירוס מסוגל להתגבר על מכשול זה הכרוך במיקום במעיים או במנגנון ההפצה. בקטגוריה הראשונה שני רעיונות עיקריים: (1) התפשטות מתרחשת מהמעי הקדמי של הלב/הסובל ממעיים; ו-(2) הפצה מתרחשת מהמעי האמצעי האחורי. בנוסף, ישנן השערות לגבי האופן שבו הנגיף יכול לחצות את המטריצה ​​החוץ-תאית/למינה הבסיסית: (1) נגיפים יכולים לעבור דרך מרווחים גדולים מספיק כדי לאפשר זאת ישירות; או (2) רקמה אחרת, כגון קנה הנשימה, חודרת לשכבה זו, ומאפשרת לווירונים לברוח מהמעי האמצעי מבלי צורך לנווט ב-basal lamina [13]. חשוב לציין שרעיונות אלה אינם בהכרח סותרים זה את זה, וייתכן גם שקיימים מנגנוני הפצה שונים בשילובי וירוס-v-וקטור שונים. מכיוון שהמעי האמצעי האחורי הוא האתר של עיכול הדם ביתושים ורוב נגיפים הארבו נמצאים כמדביקים רקמה זו, בדרך כלל חושבים שזהו אתר ההפצה העיקרי [15-18]. הרעיון שרווחים או נקבוביות עשויים להתקיים בלמינה הבסיסית שגדולים מספיק כדי שהנגיפים יעברו דרכם היה בין ההשערות המוקדמות ביותר לגבי בריחת מעי ביניים [14]. ההתרחבות של מעי היתושים בעקבות בליעת ארוחה בדם מובילה לשאלות ברורות לגבי מה מתיחה זו עושה למבנה של הלמינה הבסיסית. למרות זאת, פערים ברורים בלמינה הבסיסית הקשורה לווירוסים נמלטים לא זוהו באופן סופי. עם זאת, מספר רב של עדויות מצביע על כך ששינויים מבניים בלמינה הבסיסית עשויים לגרום לנתיב מילוט אפשרי. לדוגמה, הלמינה הבסיסית שונה שנראית נקבוביה יותר או מעוותת יותר וקשורה לשרירים הקרביים דווחה לאחר בליעה של ארוחות דם המכילות וירוסים [19,20]. למרות זאת, בריחת arbovirus מהמעי הביניים נמשכת פעמים רבות (תלוי בסוג הנגיף), כך ששינויים מבניים יצטרכו להימשך מספיק זמן כדי לאפשר לזה לקרות. תמיכה ברעיון זה, במחקר שעשה שימוש בחלקיקי זהב שניתנו בארוחת דם, נמצא כי רוחב הרשת של הלמינה הבסיסית נותר מורחב גם לאחר שארוחת הדם התעכלה [21]. שיבוש מסוים של הלמינה הבסיסית עשוי להיות קשור לניוון תאים כפי שתואר על ידי Weaver וחב', שמצאו ששינויים פתולוגיים במעי התיכון התרחשו ב-Culiseta melanura הנגוע ב-Eastern Equine encephalitis virus (EEEV), כולל ניוון תאי כלשהו שהיה קשור שיבוש הלמינה הבסיסית [22]. מעבר דרך הלמינה הבסיסית עלול להוביל לבריחת הנגיף ישירות לתוך ההמוקול, מה שיאפשר לנגיף גישה לרקמות נוספות, או שהנגיף יצטרך להדביק רקמה אחרת כמו קנה הנשימה לפני שתתרחש התפשטות נוספת. בעוד שפערים בלמינה הבסיסית נותרו השערה בת קיימא ונתמכת של בריחת מעי ביניים, יהיה צורך במחקרים נוספים כדי ליצור ראיות חותכות.

אזורים קדמיים נוספים של מערכת העיכול היו מעורבים גם כאתרי הפצה. בהשערה זו, המעי הלב או המעי הקדמי החרדיים נדבקים ואז הנגיף יכול לחצות לתוך ההמוקול או לרקמה אחרת, כגון קנה הנשימה. הקרדיה היא איבר הקיים במפגש בין המעי האמצעי למעי הקדמי, המכיל תאים משני סוגי הרקמות וקשור קשר הדוק לקנה הנשימה והשרירים. הוא מוקף בלמינה בסיסית שונה שנראית נקבובית יותר ולכן עשויה להיות מתירנית יותר לבריחה ויראלית [23]. הרעיון שאזור זה עשוי להיות חשוב לזיהום מפושט נגזר מהתצפית שכאשר יתושי Culex pipiens הוזנו בנגיף קדחת השבר (RVFV), לרוב היתושים שלא פיתחו זיהום מפוזר זוהה וירוס במעי האמצעי ועשו זאת. אין זיהום במעי הקדמי החשוף במעיים, בעוד שלרוב היתושים עם זיהום מפושט היו תאים נגועים באזור זה [24]. מחקרים נוספים הצליחו ללכוד תמונות של וירונים ניצנים מתאי אפיתל קרדינליים ו-virions במבוך הבסיסי ובמטריקס של תאים אלה [23]. על ידי לימוד דפוסי ההדבקה ביתושים הנגועים דרך הפה והחזה, מחברי מחקר זה הציעו כי זיהום של תאי הלב יוביל להתפשטות הנגיף למעי הקדמי החשופי, ואולי לאזורים קדמיים יותר של המעי, לפני הפצה לתוך המעי. ההמוקואל על ידי ניצול הפערים הגדולים יותר במטריצה ​​[23]. עם זאת, זה לא מסלול סביר בכל שילובי הווירוס-וקטור. לדוגמה, וירוס דנגי-2 (DENV-2) לא נצפה באופן עקבי להדביק את הלב ב-Ae. יתושי aegypti [18] ובעוד אנטיגן של נגיף מערב הנילוס (WNV) זוהה בקרדיוה ובמעי הקדמיים של יתושי Culex pipiens quinquefasciatus, הופעה זו התרחשה בערך באותו זמן עם הופעת בלוטות הרוק [16]. לפיכך, מיקום אנטומי זה עשוי למלא תפקיד קריטי בהפצת נגיפים מסוימים, בעוד שהוא ממלא תפקיד מועט או לא באחרים. אמצעי נוסף לבריחה ויראלית מהמעי האמצעי עשוי להיות דרך מערכת קנה הנשימה, המשתרעת בכל הגוף של היתוש ומספקת חילופי גזים. כל רקמות החרקים חייבות להיות בקשר הדוק עם ענפי קנה הנשימה כדי לשרוד, כולל המעי הביניים. עדויות הראו כי קנה הנשימה עשוי להיות נתיב בריחה של המעי האמצעי עבור סוגים אחרים של נגיפי חרקים בחרקים אחרים; במיוחד, הוכח כי נגיפי baculo-virus משתמשים במסלול זה בזחלים לפידופטרים [25,26]. הראיות לארבו-וירוסים המשתמשים במסלול זה ביתושים אינן חד משמעיות; אף על פי כן, כמה מחקרים כמו אלה שנדונו להלן הצביעו על כך שזו עשויה להיות השערה בת קיימא. חשוב לציין, מחקרים הראו כי קנה הנשימה עשוי לחדור לתוך הלמינה הבסיסית של המעי ביתוושים, ולספק את הקרבה הדרושה כדי לסייע בבריחה של המעי האמצעי [19,27]. נראה כי זיהום של תאי קנה הנשימה מתרחש גם במגוון של נגיפים ארבו כגון DENV, Venezuelan Equine encephalitis virus (VEEV) ו-RVFV [18,19,27]. חלק מהראיות הישירות ביותר להשערה זו הגיעו ממחקר שהסיק שכאשר הוזרק לתוך ההמוקואל, VEEV היה צריך להדביק את קנה הנשימה והשרירים לפני זיהום במעיים [19]. אזהרה מרכזית למחקר זה היא שהוא בדק את תנועת הנגיפים בכיוון ההפוך, מה שאולי משקף או לא משקף את מה שקורה באופן טבעי. לעומת זאת, מחקר אחר באמצעות CHIKV הגיע למסקנה שזיהום בקנה הנשימה אינו שלב הכרחי בהפצה ויראלית [20]. קיימת אפשרות שהמעורבות של קנה הנשימה בבריחת אמצע המעי רלוונטית יותר בשילובי וירוס-וקטור מסוימים כמו אלו שהוזכרו לעיל, וחשיבותה עשויה להיות מובן טוב יותר עם מחקר נוסף.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

3. גורמים המשפיעים על בריחת מידגוט

כל מחסום רקמה מהווה מכשול להעברת וירוסים, ולמידת המחסומים הללו עשויה לספק תובנות הדרושות כדי להילחם במחלות ארבו-ויראליות. ללא קשר למנגנון המדויק של בריחת מעי ביניים, תופעת מחסומי הבריחה של המעי התיכונה נצפתה במשך עשרות שנים על פני מרחב רחב של נגיפי ארבו ומיני יתושים (טבלה 1) [28-32]. חקר מחסום בריחה של מעי בינוני אינו פשוט, שכן נוכחותו או היעדרו כמעט אף פעם אינם מוחלטים בתוך אוכלוסייה נתונה, ואחוז היתושים המציגים מחסום בריחה של מעי בינוני יכול להשתנות מאוד באוכלוסיות שונות של מינים שבהם ידוע שחלק מהחברים נמצאים מסוגל להעביר וירוס מסוים. לדוגמה, מחקר אחד שבחן את הרגישות של Ae שונים. אוכלוסיות aeg ypti בארצות הברית ומקסיקו ל-DENV גילו שאחוז היתושים עם מחסום בריחה של המעי נע בין 4-43% [30]. תכונות גנטיות ופיזיות של נגיף ארבו ויתושים נתון, כמו גם גורמים סביבתיים הם בין המרכיבים הרבים שמשחקים בבריחה של המעי. סקירה של כמה מהגורמים הידועים החשובים ביותר נדונה בפסקאות הבאות.

טבלה 1. דוגמאות לשילובי וירוס-וקטור המציגים מחסום מילוט במעיים.

3.1. גורמים חיצוניים

הוכח היטב כי גורמים סביבתיים יכולים להשפיע על האם נגיף מסוגל לברוח ממעי האמצע של יתוש. אחד הגורמים הנחקרים ביותר הוא הטמפרטורה, אך מחקרים הראו גם שמרכיבים סביבתיים אחרים כמו חשיפה לקוטלי חרקים וצפיפות הזחלים עשויים גם הם למלא תפקידים חשובים.

טֶמפֶּרָטוּרָה

השפעת הטמפרטורה על בריחת מעי הביניים הוכחה במספר שילובים שונים של מיני יתושים וארבו-וירוסים. נמצא שכאשר יתושים בוגרים של Culex pipiens נדבקו ב-WNV והוחזקו בטמפרטורות גבוהות יותר (נע בין 28 ◦C ל- 30 ◦C), בריחת המעי האמצעית התרחשה מהר יותר, ובסופו של דבר יותר יתושים פיתחו זיהום מפוזר בהשוואה ליתושים שהוחזקו בטמפרטורה נמוכה יותר. טמפרטורות (נע בין 18 ◦C עד 26 ◦C) [35,36]. הוכח שהאפקט הזה מתרחב לשילובים אחרים של וקטורים ווירוסים כולל ב-Ae. albopictus נגוע ב-DENV [37], Ae. aegypti עם CHIKV [38], ו- Culex עם וירוס אנצפליטיס סנט לואיס (SLEV) [39]. מספר סיבות לתוצאות אלו הוצעו, כולל שטמפרטורה גבוהה יותר עלולה להגביר את השכפול הנגיפי בתוך המעי האמצעי או לגרום לחדירות מוגברת של המעי. השפעת הטמפרטורה מסובכת על ידי הבדלים גנטיים ביתושים בוירוסים. הוכח כי טמפרטורה משפיעה פחות על בריחת מעי ביניים בכמה זני יתושים ובכמה זנים ויראליים, בעוד שיש לה השפעה רבה יותר על אחרים [38,40]. בנוסף לטמפרטורה שבה מוחזקים יתושים בוגרים, הטמפרטורה במהלך התפתחות הזחל עשויה בסופו של דבר להשפיע על בריחת מעי ביניים ויראלי. מחקר אחד שחקר את Ae. albopictus ו-CHIKV מצאו שגידול זחלים בטמפרטורות נמוכות יותר היה קשור לשיעורי הפצה מוגברים במבוגרים [41]. לעומת זאת, מחקר אחר מצא כי בצפיפות זחלים נמוכה, נמצא כי טמפרטורה מוגברת מגבירה את קצב ההפצה של SINV ב-Ae בוגר. aegypti; עם זאת, לא נראה הבדל בהפצה כאשר צפיפות הזחלים הייתה גבוהה [42]. הכותבים שיערו כי טמפרטורת הזחל עשויה לשנות את ביטוי הגנים החיסוניים של יתושים בוגרים, כך שייתושים שגודלו בטמפרטורות נמוכות היו וקטורים פחות מוכשרים. מחקרים אלו מראים כי יש צורך במחקר נוסף הבוחן כיצד מיומנות וקטור מושפעת משילובים שונים של גורמים סביבתיים זחלים.

היתרונות של cistanche tubulosa-לחזק את המערכת החיסונית

חשיפה לחומרי הדברה

גורם סביבתי נוסף שעשוי להשפיע על בריחת המעי הוא חשיפה לחומרי הדברה כימיים או ביולוגיים. תופעת לוואי לא מכוונת של חומרי הדברה עלולה להיות קצב התפשטות מוגבר ביתושים שנחשפים ברמה תת קטלנית, כפי שהוכח בכמה מחקרים. הוכח כי Bifenthrin מגביר את שיעורי ההפצה של וירוס Zika (ZIKV) ב-Ae. albopictus, עם השפעה חזקה במיוחד שניתן לראות ביתושים מבוגרים [43]. עם זאת, נראה כי אותו קוטל חרקים משפיע מעט על הפצת DENV [44]. חשיפה לקוטל חרקים תת-קטלנית עשויה להיות חשובה במיוחד לכשירות וקטורית כאשר הזחלים נחשפים, שכן הוכח שחשיפה של הזחלים למלתיון מגבירה את שיעורי ההפצה של SINV [45,46]. סיבה אפשרית לכך עשויה להיות שחשיפה של הזחלים לקוטלי חרקים אלה גורמת לעיוותים של מעי ביניים בוגרים, כפי שהוכח להתרחש כאשר זחלי יתושים נחשפים לקוטל החרקים spinosad [47]. כמו כן, הוכח שחשיפה תת-קטלנית של זחלים לקוטל החרקים החיידקי Bacillus thuringiensis subsp. israelensis גרם לשיעורים מוגברים של הפצת DENV, אם כי זה היה ספציפי לזן חיידקי [48]. זה יהיה יותר ויותר חשוב לשקול את תופעת הלוואי האפשרית הזו כאשר מטפלים באזורים נגועים בוקטור מחלה באמצעות קוטלי חרקים.

צפיפות/תחרות זחלים

תנאים סביבתיים אחרים של הזחלים הוכחו גם הם כמשפיעים על בריחת המעי האמצעי, כאשר כמה מחקרים מראים על קשר בין צפיפות הזחלים ושיעורי הפצת הנגיפים במבוגרים. במחקר אחד, כאשר Ae. זחלי יתוש albopictus גדלו בצפיפות גבוהה יותר, ליתושים הבוגרים היו שיעורים גבוהים יותר של זיהום מפושט; עם זאת, השפעה זו לא נראתה ב-Ae. יתושים אגיפטיים. לא ברור בדיוק מה גורם להבדל זה. מחברי המחקר מצאו כי הטיפול בצפיפות נמצא בקורלציה שלילית עם גודל היתושים וכל כך הסבר ששיעור ההפצה יכול להיות קשור לכך שיתושים קטנים יותר הם וקטורים טובים יותר [49]. עם זאת, מחקר אחר הראה שתחרות הזחלים בין Ae. albopictus ו-Ochlerotatus triseriatus הובילו לשרוד את Oc. יתושי triseriatus הם גדולים יותר ובעלי סיכוי גבוה יותר לפתח זיהום מפושט בנגיף לה קרוס [50]. זה מראה שהתחרות בין המינים וגם התחרות בין המינים עשויה בסופו של דבר להשפיע על יכולת וקטור ושהשפעה זו עשויה שלא להיות קשורה לחלוטין לגודל.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

3.2. גורמי יתושים

זה היה ברור במשך שנים רבות שחלק מיני יתושים לא צפויים להעביר וירוסים מסוימים בגלל מחסום בריחה של המעי המונע הפצה [28,33,51]. מחקרים רבים חקרו אילו גורמים יתושים תורמים לקיומו של מחסום זה, אך לעיתים קרובות קשה להפריד בין גורמי יתושים לגורמים ויראליים מכיוון שהוכח שהאינטראקציה בין הגנוטיפים חשובה [9]. עם זאת, מספר היבטים של פיזיולוגיה של יתושים היו מעורבים בתרומה למחסום בריחה של המעי. אלה כוללים מאפיינים פיזיים של היתוש כגון מבנה הלמינה הבסיסית וכן התנהגות יתושים וביטוי של גנים המעורבים בחסינות או בתהליכים פיזיולוגיים אחרים.

מאפיינים פיזיים - עובי ומבנה הלמינה הבסיסית

הלמינה הבסיסית היא מטריצה ​​חוץ-תאית ארוגה בחוזקה המופרשת על ידי תאי אפיתל המקיפה את מעי הביניים של היתוש ומייצגת מכשול עיקרי לזיהום מפושט. במשך שנים, זה מבלבל את החוקרים כיצד וירוסים מצליחים לעבור דרך המטריצה ​​הזו כאשר גודל הנקבוביות הנמדד קטן מגודלם של רוב הנגיפים [14]. הבדלים במבנה ובעובי הלמינה הבסיסית הוצעו לתרום להבדלים בשיעורי הבריחה של המעי. מחקר אחד מצא שהבדלים תזונתיים הובילו ליתושים בגדלים שונים ועוביים שונים של הלמינה הבסיסית [52]. המחברים מצאו שיעורי התפשטות גבוהים יותר של נגיף לה קרוס ביתושים הקטנים יותר שהיו בעלי הלמינות הבסיסיות דקות יותר וטענו שההבדל הזה עשוי, בחלקו, להסביר מדוע חלק מהיתושים הם וקטורים טובים יותר. עם זאת, מחקרים אחרים לא מצאו קשר בין עובי הלמינה הבסיסית לבין בריחת המעי האמצעי. מחקר שבחן את הפצת DENV בזני מעבדה של Ae. albopictus עם הבדלים בעובי הלמינה הבסיסית לא מצאה השפעה על בריחת מעי ביניים ויראלי [53]. מחקרים אחרים מצאו כי לאחר האכלת דם, מופיעים נקבים בלמינה הבסיסית שעשויים להקל על בריחת המעי [20,54]. נותר לראות אם הבדלים ברגישות לנקבים אלו הם גורם לשונות בבריחה של המעי.

ביטוי גנים חיסוני

(אני). מסלול RNAi

מסלול ה-RNAi התגלה לראשונה ב-C. elegans, שם נמצא באופן בלתי צפוי ש-RNA דו-גדילי יכול להוביל להרס או דיכוי תרגום של mRNA עם השלמות רצף [55]. לאחר מכן הוכח שזה קיים בחרקים וכתורם עיקרי לתגובה האנטי-ויראלית ביתושים, כולל במעי התיכון [56-58]. מחקרים סיפקו ראיות משכנעות לכך שמסלול זה יכול למלא תפקיד מרכזי בשאלה האם יתוש יפתח זיהום מפושט. לדוגמה, הוכח שכאשר תגובת ה-RNAi הופחתה ב-Ae. aegypti midgut על ידי פגיעה בביטוי של רכיבי מסלול RNAi חשובים במיוחד במעי הביניים, הייתה יותר הפצה של SINV [59]. לעומת זאת, כאשר יתושים הונדסו גנטית כדי לבטא RNA חוזר הפוך שמקורו ב-DENV-2 במעי הביניים, מה שגרם לתגובת RNAi מוגברת של המעי, היה ירידה בזיהום המופץ [60]. יש לציין כי מחקר אחרון זה מצא פחות שכפול של המעי האמצעי שניתן לזהות כאשר מסלול ה-RNAi שונה, מה שיכול להיחשב כמחסום זיהום במעיים; עם זאת, מכיוון שהניסוי לא תוכנן לחסום כניסה למעי הביניים, אלא לדכא שכפול ויראלי לרמות שהופכות את בריחת המעי לבלתי סביר, הוא נשקל בדיון שלנו כאן. בעוד שמחקרים אלה מספקים עדויות משכנעות לחשיבותו של RNAi, עלינו לדעת אם יש שונות טבעית בביטוי או בפונקציונליות של רכיבי מסלול RNAi, ואם זה יכול להסביר מדוע חלק מהיתושים מפתחים זיהום מפושט באופן טבעי ואחרים לא. עדויות מראות שרכיבים של RNAi כמו Dicer-2 יכולים להשתנות בביטוי שלהם בין זנים שונים של מיני יתושים וכי לביטוי דיפרנציאלי זה עשויה להיות השפעה על אחוז היתושים המפתחים זיהום מפושט [61,62]. עד כמה השונות בדיוק במסלול ה-RNAi תורמת לבריחה ממעיים וליכולת וקטורית היא תחום שדורש יותר מחקר.

(ii). מסלולי Jak/STAT, אגרה ו-IMD

הפעילות האנטי-ויראלית במעי האמצע של יתושים אינה מוגבלת ל-RNAi, שכן מספר מסלולים חיסוניים אחרים הוכחו כבעלי השפעות אנטי-ויראליות ועשויות להשפיע על בריחת מעי ביניים. אלה כוללים את מסלולי Jak/Stat, Toll ו-IMD. הוכח למסלול Jak/Stat תפקיד בחסינות אנטי-ויראלית מולדת בתסיסנית וביתושים [63,64]. כאשר יתושים הונדסו כך שיגדילו את איתות Jak/Stat באמצעות ביטוי יתר של Dome והופ בגוף השומן ובמעי הביניים, נצפתה שכיחות נמוכה יותר של זיהום DENV2 מפושט אך השכיחות של זיהום במעיים לא השתנתה [65]. תפקידו של ביטוי דיפרנציאלי של רכיבי מסלול Jak/Stat בקרב אוכלוסיות יתושים עם שונות בשיעורי בריחת אמצע המעי נותר לראות. עם זאת, הביטוי של גנים במסלול זה נמצא מוגבר בזני יתושים שהם גם רגישים וגם עמידים ל-DENV, מה שעשוי להצביע על כך שמסלול זה לבדו לא יכול להסביר את מחסום הבריחה של המעי [66]. מסלול האגרה הוא מפל איתות חיסוני נוסף שהוכח כחשוב בהגנה חיסונית מולדת מפני מגוון פתוגנים, כולל חיידקים ופטריות גרם חיוביים [67]. לאחר מכן הוכח שהוא ממלא תפקיד בהגנה אנטי-ויראלית ביתושים [68-70]. ישנן עדויות המצביעות על כך שרמת ההפעלה הבסיסית של מסלול זה עשויה להשתנות בין זני Ae. aegypti כפי שנמצא כי ביטוי REL1 שונה בדגימות של כל הגוף של יתושים שמקורם בשדה לעומת יתושים מזן מעבדה וכי אוכלוסיות יתושים אלו שונות בשיעורי ההדבקה המופצים שלהם עם DENV [62]. מסלול חיסון נוסף שהוכח כבעל תפקיד אנטי-ויראלי ב-Drosophila הוא מסלול IMD [71]. נתיב זה הוכח גם כמשתנה במעי האמצע של יתושים נגועים בנגיף [70]. יש לשקול בעתיד כיצד שינויים במסלולים אלה מתייחסים ספציפית לבריחה ממעיים.

(iii). אפופטוזיס ותחלופת תאים

אפופטוזיס היא צורה של מוות תאי מתוכנת שנשמר מאוד בבעלי חיים ונחקרה רבות במודלים של אורגניזמים כגון C. elegans, Drosophila ועכברים [72]. אפופטוזיס חשובה בהתפתחות ובתחזוקת רקמות, ושיבושים בתהליך עלולים להוביל למצבי מחלה שונים [73,74]. חשוב לנושא הנוכחי, מסלול זה ידוע גם כבעל תפקיד אנטי ויראלי במשך שנים רבות [75,76]. מנגנוני הליבה של אפופטוזיס נראים דומים באורגניזמים רבים. משפחה אחת של שחקנים חשובים במסלול האפופטוטי היא הקספסות, שהן פרוטאזות המכילות ציסטאין באתר הפעיל שלהן ונוצרות בצורה לא פעילה הנקראת פרוקספסות. בתגובה לגירויים מפעילים, חלבוני מתאמים נקשרים לפרוקספסות יוזמות שגורמות להצטברות ולביקוע בשאריות חומצה אספרטית, וכתוצאה מכך פעילות מוגברת של פרוטאז. הקספסות היוזמות המפוצלות, בתורן, מפעילות קספסות אפקטוריות אשר מבקעות מטרות תאיות ובסופו של דבר מביאות למוות של תאים [77]. תהליך זה מווסת מאוד על ידי חלבונים שונים, אחת המשפחות החשובות יותר היא משפחת IAP או מעכבי האפופטוזיס שהתגלתה לראשונה ב-baculoviruses [78]; לאחר מכן, הומולוגים של IAP נמצאו באורגניזמים רבים כולל יונקים, C. elegans, חרקים ואחרים [79-82]. חלבוני IAP נקשרים ל-procaspases כדי למנוע הפעלה ו/או נקשרים ל-caspases משופעלים כדי למנוע את פעולתם. IAPs רבים משמשים גם ליגאזות יוביקוויטין עבור קספאסות ומטרות אחרות. קבוצה נוספת של חלבונים הנקראת IAP antagonists פועלת למניעת פעולת ה-IAPs, מה שמוביל להפעלת קספאז ולמוות של תאים. ב-Drusophila, הגנים Reaper, קודרים, מגליים ומסתירים מקודדים אנטגוניסטים של IAP. בעוד שהחלבונים הללו מגוונים, כולם מקודדים למוטיב מקשר של N-N-terminal IBM או IAP אשר מתחרה על קשירת קספסה [83]. נעשו מאמצים להבין טוב יותר את המסלול האפופטוטי ב-Ae. aegypti חשפו כי מסלול הליבה מזכיר דמיון כללי למסלול ב-Drosophila melanogaster. ביאור של Ae. גנום aegypti זיהה הומולוגים רבים של גנים ידועים הקשורים לאפופטוזיס ב-Drosophila [82,84]. הקספאסות החשובות ביותר באפופטוזיס ב-Ae. נראה כי aegypti הם CASPS7 ו-CASPS8, שהם הומולוגיים ל-DrICE ו-Dcp1 ב-Drosophila. קספסות אפקטור אלו מופעלות על ידי הקספס היזום AeDronc אשר, בתורו, מופעל על ידי חלבון המתאם AeArk [85]. AeIAP1 מונע הפעלת קספאז, והשתקה של הגן הזה מובילה לאפופטוזיס ספונטני בתאי יתושים ויתושים [85,86]. ה-Ae. גנום aegypti מקודד גם את אנטגוניסטים של IAP Michelob_x ו-IMP, בעלי פונקציות פרו-אפופטוטיות [82,87,88]. אפופטוזיס ידוע כמסלול אנטי ויראלי שיש לו השלכות על יכולת וקטורית ביתושים. עם זאת, הועלתה גם השערה שמוות עודף של תאים במעי התיכון עלול ליצור פתח שדרכו עלולים להימלט וירוסים. כמה ראיות מצביעות על כך שאפופטוזיס של המעי משתנה בין יתושים עם רמות שונות של בריחת מעי בינוני. לדוגמה, מעיים בינוניים של זן C. pipiens pipiens חסין WNV הראו עדויות לאפופטוזיס [89]. בנוסף, הוכח כי ביטוי של גנים קספאז וגנים אחרים קריטיים לאפופטוזיס מוגבר ב-Ae. זני יתושים של aegypti שעמידים בפני DENV או זני יתושים שמראים דרגות שונות של מחסום בריחה של המעי [90,91]. ניסויים במניפולציה של תהליך האפופטוזיס העלו גם שמסלול זה עשוי להשפיע על בריחת המעי. לדוגמה, כאשר SINV הנדסה לבטא את חלבון האנטגוניסט של IAP Reaper, הנגיף איבד במהירות את הגן שהוכנס לאחר זיהום של Ae. aegypti, מה שמצביע על כך שהביטוי של הגן הפרופופטוטי פגע קשות בשכפול הנגיף [92]. בנוסף, במחקר שנערך לאחרונה, הכנסנו קוצר לגנום SINV באופן שנועד לשפר את היציבות של ההחדרה, מה שהביא לכך שפחות יתושים מפתחים מעי ביניים ומפיצים זיהום כאשר ניזון עם נגיף זה בהשוואה לביקורות [93] ]. עם זאת, לא כל העדויות מצביעות על כך שאפופטוזיס מזיק להפצה ויראלית. מחקר שבדק את ההשפעה של הפחתת אפופטוזיס על ידי שימוש ב-RNAi כדי להפיל את הביטוי של הגן Aedronc מצא כי הפצת SINV למעשה הופחתה [94]. באופן מעניין, קבוצה אחת שיערה כי תוצאות סותרות לכאורה אלו עשויות להיות מוסברות על ידי התפקיד ש-Aedronc ממלא באוטופגיה, שעשוי לתמוך בשכפול ויראלי [95]. תחום מחקר פעיל הוא כיצד האיזון של אפופטוזיס ויצירת תאים במעי התיכון משפיע על בריחת האמצע. מחקר שנערך לאחרונה מצא כי Ae רגיש ל-DENV. ליתושי האגיפטי היה דור איטי יותר של תאים חדשים במעי התיכון [96]. עם זאת, מחקר זה בחן רק זיהום במעי הביניים ולא חקר זיהום מפושט, כך שיהיה צורך לחקור זאת עוד יותר כדי לקבוע קשר ספציפי לבריחה ממעיים.

התנהגות-התנהגות האכלה

גורם שרק מתחיל להיחשב כחלק בפאזל של בריחה ממעיים הוא תפקידה של התנהגות האכלת יתושים. למרות שעל פני השטח נראה כי השניים אינם קשורים, עדויות אחרונות מצביעות אחרת. במחקרי מעבדה של יכולת וקטורית, לרוב נותנים ליתושים ארוחת דם מדבקת אחת. עם זאת, זה לא משקף את ההתנהגות הטבעית של יתושים, מכיוון שלעתים קרובות יתושים יקחו מספר ארוחות דם במהלך מחזור גונוטרופי בודד. במחקר אחד, 61% מ-Ae. יתושי אגיפטי במעבדה ספגו ארוחת דם שנייה, לעתים קרובות תוך 24 שעות, ו-50% מהיתושים שנתפסו בר הראו עדויות לארוחות דם מרובות [97]. לאחרונה, חוקרים הציגו ראיות לכך שהתנהגות זו עשויה לשפר את ההפצה הוויראלית ממעי הביניים. ארמסטרונג וחב'. מצא שכאשר Ae. יתושי aegypti קיבלו ארוחת דם מדבקת המכילה ZIKV ולאחר מכן ארוחת דם לא מדבקת לאחר מכן, מספר היתושים שפיתחו זיהום מפושט עלה [54]. אותו מחקר דיווח על תוצאות דומות עבור Ae. aegypti ו-DENV, Ae. aegypti ו-CHIKV, ו-Ae. albopictus ו-ZIKV. באמצעות משטר האכלה דומה, Kantor et al. בדק את המעי האמצעי לאחר האכלה שנייה שאינה זיהומית ומצא כי לאחר ארוחת דם זו ניתן למצוא ויוריונים CHIKV מחוץ למעי האמצעי וניתן לראות אותם על הלמינה הבסיסית בצד ההמוקואל, בעוד ביתושים שניזונו רק עם זיהום יחיד. ארוחת דם, נגיפים נראו רק בגדילי ה-basal lamina [20]. מחקר אחר הראה ש-DENV4 נמצא בכמויות מוגברות בלמינה הבסיסית של Ae. aegypti לאחר מתן ארוחה שנייה בדם, עשוי להשפיע על הסבירות להתפשטות ויראלית [21]. בעתיד, יש לחקור היבטים אחרים של התנהגות יתושים ביחס לבריחת המעי, כולל נפח ארוחת הדם ומספר ארוחות הדם שנספגו.

3.3. גורמים ויראליים

שכפול ממעי

התפקיד המדויק של שכפול הנגיף בבריחה של המעי האמצעי נדון ועדיין לא ברור האם שכפול המעי האמצעי הכרחי בכל המקרים, או אם קיים נתיב הפצה חוץ-תאי (שלא דורש שכפול וירוס בתאי מעי בינוני) במצבים מסוימים. מספר מחקרים מוקדמים תיעדו הופעת וירוסים בהמולימפה בנקודות זמן לפני שהם יכלו להספיק לשכפל [98,99]. זה הוביל להשערה כי וירוסים עשויים להיות מסוגלים לנוע בין תאי המעי האמצעי. עדות נוספת לכך הגיעה ממחקר שבו כדוריות הדם האדומות מארוחת דם נמצאו בהמוקול של כמה יתושים לאחר האכלה [100]. תומכים גם ברעיון זה הם ניסויים שבהם ננו-חלקיקים בגדלים דומים לאלו של arbovirus הוזנו ליתושים ולאחר מכן נמצאו שיצאו מהמעיים [21,101]. קווי ראיות אלה מצביעים על כך שייתכן שלא תידרש שכפול של המעי להפצה בכל המקרים. עם זאת, מספר מחקרים אחרים הגיעו למסקנה ששכפול הכרחי לבריחה יעילה של המעי. מחקרים שבהם בוצע מניפולציה על מסלול ה-RNAi במעי האמצעי על מנת לשפר או להפחית את שכפול הנגיף, הראו שיש ירידה או עלייה מקבילה בזיהום מפושט, מה שמצביע על כך שמידת שכפול הנגיף השפיעה על בריחת המעי האמצעית [59,60]. בנוסף, כאשר נעשה שימוש בחלקיקי רפליקון VEEV המבטאים GFP שהיו מסוגלים רק לסבב אחד של זיהום שימשו להדבקה דרך הפה של יתושים, נמצא שביטוי GFP הוגבל לתאים במעי האמצעי [19]. המחקר האחרון שלנו, שבו השתמשנו במבנה SINV בעל יכולת מופחתת לשכפל במעי התיכון, הראה ירידה משמעותית באחוז Ae. יתושי אגיפטי שפיתחו זיהום מפושט בהשוואה לוירוסי בקרה [102]. מעניין לציין שהיה אחוז קטן של יתושים שאכן פיתחו זיהום מפושט עם המבנה הזה, אבל זה ידרוש חקירה נוספת כדי לקבוע אם ייתכן שקיים נתיב בין-תאי בשימוש נדיר. כמה חוקרים שיערו שייתכן שוירוס יצטרך להגיע לרמת סף כדי להימלט מהמעי האמצעי וכמה מחקרים (מתוארים להלן) סיפקו ראיות התומכות בכך. מחקרים שנעשו עם וירוס המוח המערבי של סוסים (WEEV) ביתושי Culex ו-ZIKV ב-Ae האירופי. יתושי albopictus הגיעו למסקנה שיש להגיע לרמת מעי בינונית מסוימת כדי לברוח [34,103]. עם זאת, מחקרים אחרים הפריכו רעיון זה, כולל אחד המשתמש ב-DENV ב-Ae. אגיפטי [104,105]. המחקר האחרון שלנו גם לא מצא ראיות למתאם בין טיטר בינוני גבוה לטיטר פגר גבוה, וגם לא מצאנו כי טיטר מעי בינוני היה מנבא טוב במיוחד של זיהום מפושט [102]. בסך הכל, מחקר הראה שרמת השכפול של אמצע המעי של הנגיף יכולה להיות מרכיב חשוב בבריחת מעי ביניים במצבים מסוימים, אך היא עשויה לשחק פחות או לא תפקיד במקרים אחרים.

גיוון ויראלי ושיעור שגיאות שכפול

תועד היטב שהמעי הביניים מייצג צוואר בקבוק משמעותי למגוון הגנטי של arbovirus [106-108]. מחקר אחד העריך שביתושים שניזונו במינון גבוה של VEEV, מספר הנגיפים המדביקים את המעי התיכוני היה בממוצע בסביבות 1200, בעוד שמספר הנגיפים שנמלטו מהמעי הביניים היה רק ​​סביב 50 [107]. מחקרים אלו מעלים שאלה חשובה: האם גיוון ויראלי גבוה מהווה יתרון בהתגברות על צוואר הבקבוק של בריחת הבטן? כמעט כל נגיפי הארבו הם נגיפי RNA עם שיעורי מוטציה גבוהים [109]. חוקרים התעניינו לקבוע האם ירידה בשיעור המוטציות מובילה לפחות גיוון ובכך פחות ליכולת להתגבר על האתגרים של בריחה של המעי, ולהפך, אם יש יתרון, להגדלת שיעור המוטציות. מחקר אחד הראה שמוטציה של פולימראז שהגבירה את הנאמנות של שכפול CHIKV הובילה לירידה בטיטרים ברקמות מפוזרות, אך מספר דומה של יתושים פיתחו זיהום מפוזר בהשוואה לזיהום מסוג פראי [110]. מסקנה אפשרית אחת שניתן להסיק ממחקר זה היא שייתכן שירידה במגוון הובילה לירידה במספר הנגיפים המסוגלים להתפשט ממעי האמצע. מחקר אחר באמצעות מוטציות שכפול בנאמנות גבוהה של VEEV מצא ירידה משמעותית בשיעורי ההפצה [111]. באופן מעניין, אותו מחקר מצא שמוטציות בעלות נאמנות נמוכה, שהגדילו את שיעור המוטציות והמגוון הנגיפי, הפחיתו גם את שיעור ההפצה [111]. זה יכול להיות מיוחס להצטברות מוגברת של מוטציות מזיקות. המסר שנלקח מהמחקרים הללו הוא ששיעור השגיאות של פולימראז RNA ויראלי כבר עבר אופטימיזציה באמצעות האבולוציה כדי למקסם את הצלחת הנגיף. מחקרים שנערכו ללא שימוש בגרסאות מוטטוריות הצביעו גם על חשיבות המגוון הגנטי הנגיפי בהפצה. לדוגמה, מחקר אחד מצא ש-SLEV שהועבר באופן סדרתי בתאי C6/36 הציג מגוון גנטי מופחת בהשוואה לנגיף שלא עבר, וכאשר הנגיף שעבר הוזנה ליתושים, חלה הפחתה בזיהום מפושט [112]. יחד, מחקרים אלו מצביעים על כך ששינויים המשפיעים על המגוון הנגיפי בתוך המעי הביניים עשויים לשנות את מספרם או את יכולתם של נגיפים הבורחים מהמעי הביניים.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

זיהום משותף

בטבע, מינים מסוימים של יתושים מאכלסים לעתים קרובות אזורים שבהם מסתובבים גם כמה או רבים שונים של ארבו-וירוסים, טפילים וחיידקים הגורמים למחלות. ביתושים שנדבקים במקביל בשילוב של פתוגנים, יש צורך לדעת כיצד האינטראקציות המורכבות הללו משפיעות על התפשטות המעי. תולעים פילאריות יכולות לגרום למחלות קשות בבני אדם ובבעלי חיים, וכמו ארבו-וירוס, הן דורשות וקטור חרקים כדי להשלים את מחזור החיים שלהן. נמטודות אלו מסתובבות בחלקים של אסיה, אפריקה ודרום אמריקה [113] אשר עשויות לארח גם נגיפי ארבו אנדמיים. מחקר עם מספר וירוסים הראה כי בליעת יתושים של מיקרופילריה יכולה לשפר את הפצת arboviral מהמעיים [114-116]. הסיבה לכך נחשבת לכך שהמיקרופילריים מחוררים חורים במעי היתושים, ומאפשרים בריחה מהירה ומשופרת יותר לתוך ההמוקואל. זה נתמך על ידי מחקר שמצא ששיעורי ההפצה של CHIKV גדלו ביתושים שנדבקו יחד עם Dinofilaria immitis microfilariae, וזה מתאם עם חורים באפיתל המעי המיוצר על ידי המיקרופילריה [115]. לאחרונה, נמצא שייתכן שלא ניתן לשפר את ההפצה הוויראלית על ידי בריחה דרך החורים הללו, אלא שנגיפים עשויים להיות מועברים על פני אפיתל המעי על ידי המיקרופילריה. כאשר Brugi malayi microfilariae הודגרו עם EEEV או VEEV ולאחר מכן נשטפו בהרחבה והשתמשו בהם כדי להדביק יתושים, יתושים רבים עדיין נדבקו בנגיפים [117]. זה מצביע על כך שהנגיפים עשויים להיצמד או בדרך אחרת להיות מועברים על ידי המיקרופילריה. החשש הוא שהדבר עלול להוביל ליותר מארחים עם זיהומים מסובכים עם טפילים ונגיפים ושהתעלמות מנושא הטפילים עלולה לפגוע במאמצים לחסל מחלות ארבו-ויראליות. בעוד שזיהום עם תולעים פילאריות הגביר את התפשטות ארבו-וירוס, נראה כי לזיהום עם ארבו-וירוסים אחרים יש השפעה ניטרלית או שלילית על ההפצה. חשיפה במקביל של Ae. יתושי aegypti לשילובים שונים של CHIKV, ZIKV ו-DENV-2 הביאו להבדלים מועטים בהפצה בהשוואה ליתושים נגועים בודדים [118,119]. באופן דומה, חשיפה רציפה ל-CHIKV ו-ZIKV לא השפיעה על שיעורי ההפצה, אם כי שיעורי ההעברה הוגדלו [120]. נראה שיש מקרים של זיהומים משותפים של arbovirus בעלי השפעה שלילית על התפשטות, שכן נמצא כי SINV מוריד את שיעורי ההדבקה וההפצה של DENV-4 ב-Ae. אלבופיקטוס [121]. מעניין לציין כי הדבקה של יתושים בנגיפים ספציפיים לחרקים עשויה להשפיע לרעה גם על הפצת הנגיפים. נמצא כי נגיף ה-Cell fusing agent (CFAV) מפחית את קצב ההפצה ואת טיטר ההפצה של DENV-1 ואת טיטר ההפצה של ZIKV ב-Ae. אגיפטי [122]. יתר על כן, נמצא כי נגיף Culex flavivirus (CxFV) משפיע גם על הפצת WNV ב-7 ימים לאחר ההדבקה; עם זאת, הבדל זה התפוגג ב-14 ימים [123]. זיהום נגיפי, במיוחד עם וירוסים ספציפיים לחרקים, יהיה חשוב להבנה טובה יותר בעתיד.

מינון וירוס

עדויות זמינות מצביעות על כך שמחסמי בריחה של מעי הביניים יכולים לפעמים להיות מושפעים ממינונים ויראליים. ניתן להתגבר על מחסום תלוי מינון על ידי הגדלת מינון הנגיף לרמה שאולי ניתן או לא ניתן להשיג בסביבה טבעית. במקום חוסר התאמה מהותי בין הנגיף לוקטור, מחסום תלוי מינון עשוי לנבוע מגורם כמו התגובה החיסונית של יתושים, שעלולה להיות מוצפת על ידי מינון גדול יותר של נגיף. Khoo et al. תמך ברעיון זה במחקר שהעריך את מסלול ה-RNAi בתרומה למחסום בריחה של המעי האמצעי התלוי במינון של SINV ב-Ae. אגיפטי [59]. היכולת להתגבר על מחסום בריחה של המעי על ידי הגדלת מינון הנגיף הוכחה גם ב-WEEV וב-Culex tarsalis [34,124], ZIKV ו-Ae. aegypti [125], ו-CHIKV באע. אגיפטי [126]. ההבנה אם מחסום תלוי במינון וטווח הטיטרים הנגיפיים בו וקטור עשוי להיתקל בארוחת דם טבעית חשובה להבנת יכולת וקטור.

4. מסקנות

ברור שלא ניתן לייחס את בריחת הבטן לגורם אחד, אבל זה לא אמור להרתיע אותנו מלנסות להבין את כל מה שאנחנו יכולים לגבי התהליך האניגמטי הזה. הבנה טובה יותר של בריחה ממעיים עשויה להוביל לאמצעים חדשים פוטנציאליים למניעת זיהום וקטורי; למשל, באמצעות הנדסה גנטית שמטרתה לשפר את מסלולי החיסון ברקמות יתושים קריטיות או אפילו באמצעות טיפול ביתושים בווירוסים ספציפיים לחרקים. הבנה זו עשויה גם להוביל לתחזיות טובות יותר של התפרצויות ארבו-ויראליות עתידיות. אם נדע כיצד הסביבה, היתוש והווירוס מתאחדים כדי לקדם בריחת מעי ביניים, אולי נבין טוב יותר מתי צפויה להתרחש ההתפרצות המשמעותית הבאה ולשפר את ההכנה שלנו.

הפניות

1. מי. צ'יקונגוניה ודנגי בדרום מערב האוקיינוס ​​ההודי. ארגון הבריאות העולמי - היערכות למצבי חירום, תגובה: חדשות התפרצות מחלות. זמין באופן מקוון: https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2006_03_17-en (לגישה ב-24 בינואר 2023).

2. בהט, ש.; Gething, PW; בריידי, OJ; מסינה, JP; פארלו, AW; מויס, CL; דרייק, JM; Brownstein, JS; Hoen, AG; Sankoh, O.; et al. ההפצה העולמית והנטל של דנגי. טבע 2013, 496, 504–507. [CrossRef] [PubMed]

3. ארגון הבריאות הפאן אמריקאי/ארגון הבריאות העולמי. עדכון אפידמיולוגי סיכום מצב קדחת צהובה ביבשת אמריקה; ארגון הבריאות הפאן/ארגון הבריאות העולמי: וושינגטון הבירה, ארה"ב, 2018.

4. Fauci, AS; Morens, DM Zika Virus ביבשת אמריקה - עוד איום Arbovirus. N. Engl. J. Med. 2016, 374, 601–604. [CrossRef] [PubMed]

5. ליו-הלמרסון, י.; קואם, מ.; וילדר-סמית', א'; Stenlund, H.; אבי, ק.; מסד, ע.; Rocklöv, J. Climate Change and Aedes Vectors: תחזיות המאה ה-21 להעברת דנגי באירופה. EBioMedicine 2016, 7, 267–277. [CrossRef] [PubMed]

6. ריאן, SJ; קרלסון, CJ; מרדכי, EA; ג'ונסון, LR הרחבה עולמית והפצה מחדש של סיכוני העברת וירוסים נישאים על ידי Aedes עם שינויי אקלים. PLoS Negl. טרופ. Dis. 2019, 13, e0007213. [CrossRef]

7. מרכזים לבקרת מחלות ומניעתן. יתושים בארצות הברית|יתושים|CDC. זמין באינטרנט: https://www. cdc.gov/mosquitoes/about/mosquitoes-in-the-us.html (נגישה ב-30 במרץ 2022).

8. מיילס, ק"מ; פיירו, DJ; Olson, KE השוואה של פוטנציאל ההעברה של שני נגיפי Sindbis שונים מבחינה גנטית לאחר זיהום אוראלי של Aedes aegypti (Diptera: Culicidae). J. Med. אנטומול. 2004, 41, 95–106. [CrossRef]

9. למברכטס, ל.; Chevillon, C.; Albright, RG; Thaisomboonsuk, B.; ריצ'רדסון, JH; ג'רמן, RG; Scott, TW ספציפיות גנטית ופוטנציאל להסתגלות מקומית בין וירוסי דנגי וויקטורי יתושים. BMC Evol. ביול. 2009, 9, 160. [CrossRef]

10. צרקין, ק"א; Vanlandingham, DL; מקגי, CE; Higgs, S. מוטציה יחידה בנגיף Chikungunya משפיעה על ספציפיות וקטורית ופוטנציאל מגיפה. PLoS Pathog. 2007, 3, 1895–1906. [CrossRef]

11. צרקין, ק"א; מקגי, CE; Higgs, S. Chikungunya וירוס הסתגלות ליתושים Aedes albopictus אינו מתאם עם רכישה של תלות כולסטרול או ירידה בסף PH לתגובת היתוך. וירול. J. 2011, 8, 376. [CrossRef]

12. Thiberville, SD; מויין, נ.; Dupuis-Maguiraga, L.; נוגרייד, א.; גולד, EA; Roques, P.; de Lamballerie, X. Chikungunya Fever: אפידמיולוגיה, תסמונת קלינית, פתוגנזה וטיפול. אנטיביר. מילון 2013, 99, 345–370. [CrossRef]

13. פרנץ, AWE; קנטור, א.מ.; Passarelli, AL; Clem, RJ מחסומי רקמות לזיהום ארבו-וירוס ביתושים. וירוסים 2015, 7, 3741–3767. [CrossRef]

14. Houk, EJ; הארדי, JL; Chiles, RE חדירות של Midgut Basal Lamina ביתוש, Culex tarsalis Coquillett (Insecta, Diptera). אקטה טרופ. 1981, 38, 163–171. [PubMed]

15. באוורס, DF; אבל, BA; בראון, DT שכפול וטרופיזם רקמות של אלפא-וירוס Sindbis ביתוש Aedes albopictus. Virology 1995, 212, 1-12. [CrossRef] [PubMed]

16. ז'ירארד, י"א; קלינגלר, KA; Higgs, S. West Nile הפצת וירוסים וטרופיזמים של רקמות ב-Culex pipiens quinquefasciatus הנגוע בעל פה. Vector Borne Zoonotic Dis. 2004, 4, 109–122. [CrossRef]

17. מילר, בר; מיטשל, סי ג'יי; באלינגר, שכפול ME, טרופיזמים של רקמות והעברת נגיף קדחת צהובה ב-Aedes albopictus. עָבָר. R. Soc. טרופ. Med. Hyg. 1989, 83, 252–255. [CrossRef] [PubMed]

18. סלזאר, MI; ריצ'רדסון, JH; סאנצ'ז-ורגס, I.; אולסון, KE; Beaty, BJ Dengue Virus Type 2: Replication and Tropisms in Orally Aedes aegypti יתושים. BMC Microbiol. 2007, 7, 9. [CrossRef] [PubMed]

19. רומוזר, WS; Wasieloski, LP; פושקו, פ.; Kondig, JP; Lerdthusnee, K.; נירה, מ.; לודוויג, GV עדות לצינורות הפצת ארבו-וירוס מהמעיים של יתוש (Diptera: Culicidae). J. Med. אנטומול. 2004, 41, 467–475. [CrossRef]

20. קנטור, א.מ.; גרנט, DG; בלארמן, ו.; לבן, ת"א; פרנץ, ניתוח אולטרה-סטרוקטורלי של AWE של הפצת וירוס צ'יקונגוניה מהמעיים של יתוש הקדחת הצהובה, Aedes aegypti. וירוסים 2018, 10, 571. [CrossRef]

21. קוי, י.; גרנט, DG; לין, ג'; יו, X.; פרנץ, AWE Zika הפצת נגיף Midgut של Aedes aegypti מתאפשרת על ידי שינוי מבני בתיווך קמח דם של Midgut Basal Lamina. וירוסים 2019, 11, 1056. [CrossRef]

22. וויבר, SC; סקוט, TW; לורנץ, LH; Lerdthusnee, K.; רומוסר, WS שינויים פתולוגיים הקשורים ל-Togavirus במעיים התיכוניים של וקטור יתוש טבעי. J. Virol. 1988, 62, 2083–2090. [CrossRef]

23. Lerdthusnee, K.; רומוזר, WS; פארן, ME; Dohm, DJ Rift Valley Fever Virus in the Cardia of Culex pipiens: An Immunocy to Chemical and Ultrastructural Study. אמ. ג'יי טרופ. Med. Hyg. 1995, 53, 331–337. [CrossRef]

24. רומוזר, WS; פארן, ME; Bailey, CL מסלול שהוכר לאחרונה להפצת ארבו-וירוס מהמעיים של יתוש (Diptera: Culicidae). J. Med. אנטומול. 1987, 24, 431–432. [CrossRef] [PubMed]

25. אנגלארד, א.ק; קם-מורגן, LNW; Washburn, JO; Volkman, LE מערכת קנה הנשימה של החרקים: צינור להתפשטות מערכתית של Autographa Californica M Nuclear Polyhedrosis Virus. פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב 1994, 91, 3224–3227. [CrossRef] [PubMed]

26. אמצעים, JC; Passarelli, AL ויראלי פיברובלסט Growth Factor, Matrix Metalloproteases, Caspases קשורים לשיפור זיהום מערכתי על ידי Baculoviruses. פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב 2010, 107, 9825–9830. [CrossRef] [PubMed]

27. רומוזר, WS; Turell, MJ; Lerdthusnee, K.; נירה, מ.; דוהם, ד.; לודוויג, ג.; Wasieloski, L. Pathogenesis of Rift Valley Fever Virus in יתושים-צינורות קנה הנשימה וה-Basal Lamina כמחסום חוץ תאי. קֶשֶׁת. וירול. Suppl. 2005, 19, 89–100. [CrossRef]

28. פולסון, SL; גרימסטאד, יחסי ציבור; קרייג, ג'יגה-בייט, מחסומי מוח ובלוטות הרוק להפצת נגיף La Crosse ביתושים מקבוצת Aedes triseriatus. Med. וטרינר. אנטומול. 1989, 3, 113–123. [CrossRef] [PubMed]

29. הרטמן, דא; ברגרן, NA; Kondash, T.; שלטמן, ו.; Webb, CT; Kading, RC רגישות וחסמים לזיהום של יתושי קולורדו עם וירוס קדחת הבקעים. PLoS Negl. טרופ. Dis. 2021, 15, e0009837. [CrossRef]

30. בנט, KE; אולסון, KE; Muñoz, MdL; פרננדס-סאלס, א.; Farfan-Ale, JA; היגס, ש.; שחור IV, שירותים; Beaty, BJ וריאציה בכשירות וקטורית לנגיף דנגי 2 בין 24 אוספים של Aedes aegypti ממקסיקו ומארצות הברית. אמ. ג'יי טרופ. Med. Hyg. 2002, 67, 85–92. [CrossRef]

31. Boromisa, RD; גרייסון, MA העברה דרך הפה של נגיף ג'יימסטאון קניון על ידי יתושים Aedes Provocans מצפון מזרח ניו יורק. ריבה. מסגד Control Assoc. 1991, 7, 42–47.

32. Khoo, CC; דוטי, ג'ב; Held, NL; אולסון, KE; פרנץ, AW בידוד של מוטנטים להימלט ממעי של שני וירוסים אמריקאיים גנוטיפ דנגי 2 מ-Aedes aegypti. וירול. J. 2013, 10, 257. [CrossRef]

33. Turell, MJ; Linthicum, KJ; פטריציאן, לוס אנג'לס; דייויס, FG; קהיר, א.; ביילי, CL כשירות וקטורית של מינים נבחרים של יתושים אפריקאים (Diptera: Culicidae) לנגיף קדחת הבקעים. J. Med. אנטומול. 2008, 45, 102–108. [CrossRef]

34. קרמר, ל"ד; הארדי, JL; פרסר, ש.ב; Houk, EJ מחסומי הפצה עבור וירוס אנצפלומיאליטיס מערבי של סוסים ב-Culex tarsalis הנגוע לאחר בליעה של מינונים נגיפיים נמוכים. אמ. ג'יי טרופ. Med. Hyg. 1981, 30, 190–197. [CrossRef] [PubMed]

35. דוהם, DJ; O'Guinn, ML; Turell, MJ השפעת הטמפרטורה הסביבתית על היכולת של Culex pipiens (Diptera: Culicidae) להעביר את נגיף הנילוס המערבי. J. Med. אנטומול. 2002, 39, 221–225. [CrossRef] [PubMed]

36. ריצ'רדס, SL; Mores, CN; לורד, CC; Tabachnick, WJ ההשפעה של טמפרטורת דגירה חיצונית וחשיפת וירוסים על כשירות וקטורית של Culex pipiens quinquefasciatus Say (Diptera: Culicidae) עבור וירוס הנילוס המערבי. וקטור-borne Zoonotic Dis. 2007, 7, 629–636. [CrossRef] [PubMed]

37. אלטו, BW; Bettinardi, D. זיהום בנגיף דנגי וטמפרטורה אצל יתושים: השפעות עצמאיות על שלב הבוסר והבוגר. אמ. ג'יי טרופ. Med. Hyg. 2013, 88, 497–505. [CrossRef] [PubMed]

38. מבאיקה, ש.; לוטומיה, י. צ'פקוריר, ע.; מולווה, פ.; Khayeka-Wandabwa, C.; Tigoi, C.; Oyoo-Okoth, E.; מוטיסיה, י. נג"ע, ז; Sang, R. Vector Competence of Aedes aegypti בהעברת נגיף Chikungunya: השפעות והשלכות של טמפרטורת דגירה חיצונית על שיעורי הפצה וזיהום. וירול. J. 2016, 13, 114. [CrossRef]

39. ריצ'רדס, SL; לורד, CC; פסקו, ק.; Tabachnick, WJ גורמים סביבתיים וביולוגיים המשפיעים על Culex pipiens Quinque fasciatus Say (Diptera: Culicidae) יכולת וקטורית לנגיף סנט לואיס אנצפליטיס. אמ. ג'יי טרופ. Med. Hyg. 2009, 81, 264–272. [CrossRef] [PubMed]

40. קילפטריק, AM; Meola, MA; מודי, RM; קרמר, LD טמפרטורה, גנטיקה ויראלית והעברת נגיף הנילוס המערבי על ידי יתושים Culex pipiens. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000092. [CrossRef]

41. Westbrook, CJ; רייסקינד, MH; Pesko, KN; גרין, KE; Lounibos, LP טמפרטורת הסביבה הזחל והרגישות של Aedes albopictus Skuse (Diptera: Culicidae) לנגיף Chikungunya. וקטור-borne Zoonotic Dis. 2010, 10, 241–247. [CrossRef]

42. Muturi, EJ; בלקשר, מ.; Montgomery, A. השפעות תלויות טמפרטורה וצפיפות של סביבת הזחל על יכולת Aedes aegypti עבור אלפא-וירוס. J. Vector Ecol. 2012, 37, 154–161. [CrossRef]

43. קנכט, ח.; ריצ'רדס, ס.; Balanay, J.; White, A. השפעת עידן היתושים וחשיפת קוטלי חרקים על הרגישות של Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) להידבקות בנגיף זיקה. פתוגנים 2018, 7, 67. [CrossRef]

44. ריצ'רדס, SL; לבן, AV; Balanay, JAG פוטנציאל לחשיפת קוטלי חרקים תת-קטלניים לכשירות וקטורית של Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) עבור נגיפי דנגי וזיקה. מילון נציג טרופ. Med. 2017, 8, 53–57. [CrossRef] [PubMed]

45. Muturi, EJ; קים, סי-ה; אלטו, BW; ברנבאום, מ.ר; שולר, MA מתח סביבתי זחל משנה את יכולת Aedes aegypti לנגיף Sindbis. טרופ. Med. Int. בריאות 2011, 16, 955–964. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Muturi, EJ; Alto, BW Larval טמפרטורת סביבה וחשיפת קוטלי חרקים Alter Aedes aegypti יכולת עבור Arboviruses. וקטור-borne Zoonotic Dis. 2011, 11, 1157–1163. [CrossRef] [PubMed]

47. פרננדס, ק"מ; Tomé, HVV; מירנדה, צרפת; Gonçalves, WG; פאצ'יני, טלוויזיה; Serrão, JE; Martins, GF Aedes aegypti זחלים שטופלו עם Spinosad מייצרים מבוגרים עם מעי פגום ופוריות מופחתת. Chemosphere 2019, 221, 464–470. [CrossRef]

48. Moltini-Conclois, I.; סטלינסקי, ר.; טטרו, ג.; Després, L.; Lambrechts, L. Larval חשיפה לקוטל החרקים החיידקי Bti משפרת את הרגישות לנגיף דנגי של יתושי Aedes aegypti בוגרים. חרקים 2018, 9, 193. [CrossRef]

49. אלטו, BW; Lounibos, LP; היגס, ש.; Juliano, SA תחרות הזחלים משפיעה באופן דיפרנציאלי על זיהום ארבו-וירוס ביתושי Aedes. אקולוגיה 2005, 86, 3279–3288. [CrossRef] [PubMed]

50. Bevins, SN יתושים פולשים, תחרות זחלים והשפעות עקיפות על יכולת וקטור של מיני יתושים מקומיים (Diptera: Culicidae). ביול. פלישות 2008, 10, 1109–1117. [CrossRef]

51. בנט, KE; ביטי, BJ; Black, WC מבחר של D2S3, זן Aedes aegypti (Diptera: Culicidae) עם רגישות אוראלית גבוהה לנגיף דנגי 2 ו-D2MEB, זן עם מחסום ממעי לבריחת דנגי 2. J. Med. אנטומול. 2005, 42, 110–119. [CrossRef]

52. גרימסטאד, יחסי ציבור; Walker, ED Aedes triseriatus (Diptera: Culicidae) ו-La Crosse Virus. IV. חסך תזונתי של זחלים משפיע על מחסומי המבוגרים לזיהום והעברה. J. Med. אנטומול. 1991, 28, 378–386. [CrossRef]

53. Thomas, RE; וו, WK; Verleye, D.; Rai, KS עובי הלמינה הבסיסית של Midgut ושיעורי הפצת הנגיפים-1 של נגיפים בזני מעבדה של Aedes albopictus (Diptera: Culicidae). J. Med. אנטומול. 1993, 30, 326–331. [CrossRef]

54. ארמסטרונג, ראש הממשלה; ארליך, HY; Magalhaes, T.; מילר, MR; Conway, PJ; ברנספילד, א.; Misencik, MJ; גלוריה-סוריה, א. וורן, JL; Andreadis, TG; et al. ארוחות רצופות בדם משפרות את הפצת הנגיפים בתוך יתושים ומגבירות את פוטנציאל ההעברה. נאט. מיקרוביול. 2020, 5, 239–247. [CrossRef] [PubMed]

55. אש, א.; שו, ש; מונטגומרי, חבר הכנסת; Kostas, SA; נהג, SE; Mello, CC התערבות גנטית חזקה וספציפית על ידי RNA כפול גדילי ב-Caenorhabditis Elegans. טבע 1998, 391, 806–811. [CrossRef] [PubMed]

56. בלייר, CD Mosquito RNAi הוא הנתיב החיסוני המולד העיקרי השולט בזיהום והעברה של Arbovirus. מיקרוביול עתידי. 2011, 6, 265–277. [CrossRef] [PubMed]

57. קמפבל, CL; קין, ק"מ; ברקני, DE; אולסון, KE; בלייר, CD; וילוס, י. Foy, BD Aedes aegypti משתמש בהתערבות RNA בהגנה מפני זיהום בנגיף Sindbis. BMC Microbiol. 2008, 8, 47. [CrossRef]

58. סאנצ'ז-ורגס, א.; סקוט, JC; פול-סמית', ב"ק; פרנץ, AWE; Rie Barbosa-Solomieu, V.; וילוס, י. אולסון, KE; בלייר, CD Dengue Virus Type 2 זיהומים של Aedes aegypti מווסתים על ידי נתיב הפרעות ה-RNA של היתוש. PLoS Pathog. 2009, 5, e1000299. [CrossRef]

59. Khoo, CC; פייפר, ג'; סאנצ'ז-ורגס, I.; אולסון, KE; פרנץ, AW נתיב הפרעות ה-RNA משפיע על מחסומי זיהום ובריחה במעיים לנגיף Sindbis ב-Aedes aegypti. BMC Microbiol. 2010, 10, 130. [CrossRef]

60. פרנץ, AWE; סאנצ'ז-ורגס, I.; אדלמן, זנ; בלייר, CD; ביטי, BJ; ג'יימס, א.א.; Olson, KE עמידות מבוססת הפרעות RNA הנדסית לנגיף דנגי מסוג 2 ב-Aedes aegypti שעבר שינוי גנטי. פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב 2006, 103, 4198–4203. [CrossRef]

61. בוניזוני, מ.; דאן, וושינגטון; קמפבל, CL; אולסון, KE; מרינוטי, או.; James, AA Strain Variation in Transcriptome of the Dengue Fever Vector, Aedes aegypti. G3 גנים|גנומים|ג'נט. 2012, 2, 103–114. [CrossRef]

62. Carvalho-Leandro, D.; איירס, CFJ; Guedes, DRD; סואדק, ל.; Melo-Santos, MAV; אוליביירה, CF; קורדיירו, MT; Regis, LN; Marques, ET; גיל, ל"ה; et al. וריאציות של תמלול חיסוני בקרב אוכלוסיות Aedes aegypti עם רגישות מובהקת לנגיף דנגי סרוטיפ 2. Acta Trop. 2012, 124, 113–119. [CrossRef]

63. דוסטרט, סי; Jouanguy, E.; אירווינג, פ.; טרוקסלר, ל.; גליאנה-ארנו, ד.; הטרו, ג; הופמן, ג"א; Imler, JL מסלול האותות Jak-STAT נדרש אך אינו מספיק לתגובה האנטי-ויראלית של תסיסנית. נאט. אימונול. 2005, 6, 946–953. [CrossRef]

64. סוזה-נטו, JA; סימס.; Dimopoulos, G. פונקציה אבולוציונית משומרת של נתיב JAK-STAT בהגנה נגד דנגי. פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב 2009, 106, 17841–17846. [CrossRef] [PubMed]

65. Jupatanakul, N.; סימס.; Angleró-Rodríguez, YI; סוזה-נטו, י. דאס, ס.; פוטי, KE; רוסי, SL; ברגרן, נ.; ואסילאקיס, נ.; Dimopoulos, G. Engineered Aedes aegypti JAK/STAT Pathway-Mediated Immunity to Virus Dengue. PLoS Negl. טרופ. Dis. 2017, 11, e0005187. [CrossRef] [PubMed]

66. בהורה, סק; גומז-מצ'ורו, סי; דבראון, ב.; Lovin, DD; Harker, BW; רומרו-סברסון, ג'יי; מורי, א.; Severson, DW השפעת הגנוטיפ של יתושים על תגובת תמלול לזיהום בנגיף דנגי. פונקציה. אינטגר. גנום. 2014, 14, 581–589. [CrossRef] 6

7. Hoffmann, JA התגובה החיסונית של תסיסנית. טבע 2003, 426, 33–38. [CrossRef] [PubMed]

68. רמירז, JL; Dimopoulos, G. בקרת נתיב איתות חיסוני האגרה שימרה אמצעי הגנה נגד דנגי על פני Ae מגוונות. זני aegypti ונגד סרוטיפים מרובים של וירוס דנגי. Dev. Comp. אימונול. 2010, 34, 625–629. [CrossRef] [PubMed]

69. שי, ז; רמירז, JL; Dimopoulos, G. The Aedes aegypti Toll Pathway שולט בזיהום בנגיף דנגי. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000098. [CrossRef]

70. סנדרס, משאבי אנוש; פוי, בי"ד; אוונס, AM; רוס, LS; ביטי, BJ; אולסון, KE; נגיף גיל, SS Sindbis גורם לתהליכי הובלה ומשנה ביטוי של גנים מולדיים של נתיב חסינות במעיים של וקטור המחלה, Aedes aegypti. ביוכימי חרקים. מול. ביול. 2005, 35, 1293–1307. [CrossRef]

71. קוסטה, א.; יאן, ע.; סרנוב, פ.; שניידר, ד. ה-IMD Pathway מעורב בתגובות חיסוניות אנטי-ויראליות בתסיסנית. PLoS ONE 2009, 4, e7436. [CrossRef]

72. אוברסט, א.; בנדר, סי; גרין, DR לחיות עם המוות: האבולוציה של הנתיב המיטוכונדריאלי של אפופטוזיס בבעלי חיים. מוות תאים שונה. 2008, 15, 1139–1146. [CrossRef]

73. Vaux, DL; Korsmeyer, SJ מוות תאי בפיתוח. תא 1999, 96, 245–254. [CrossRef]

74. רודין, ס"מ; תומפסון, CB אפופטוזיס ומחלה: רגולציה ורלוונטיות קלינית של מוות תאי מתוכנת. אננו. כומר מד. 1997, 48, 267–281. [CrossRef] [PubMed]

75. קלוסטון, WM; Kerr, JFR אפופטוזיס, לימפוציטוטוקסיות והכלה של זיהומים ויראליים. Med. השערות 1985, 18, 399–404. [CrossRef] [PubMed]

76. קלם, ר"ג; מילר, LK אפופטוזיס מפחית הן את השכפול במבחנה והן את הזיהום ב-Vivo של Baculovirus. J. Virol. 1993, 67, 3730–3738. [CrossRef]

77. אלברטס, ב.; ג'ונסון, א.; לואיס, ג'יי; רף, מ.; רוברטס, ק.; וולטר, פ. מוות תאים מתוכנת (אפופטוזיס). בביולוגיה מולקולרית של התא, מהדורה רביעית; Garland Science: ניו יורק, ניו יורק, ארה"ב, 2002.

78. קרוק, ניו יורק; קלם, RJ; Miller, LK גן Baculovirus מעכב אפופטוזיס עם מוטיב דמוי אצבע אבץ. J. Virol. 1993, 67, 2168–2174. [CrossRef]