הערכה והשוואה של ארבע מבחני SARS-CoV-2 כמותיים בחולי COVID-19 ואנשים בריאים מחוסנים, חולי סרטן וחולים עם טיפול אימונוסופרסיבי

תַקצִיר

רקע כללי: מבחני חיסוני חצי כמותיים וכמותיים הם המתודולוגיה הנפוצה ביותר להערכת חסינות לאחר חיסון.

מטרות: להשוות ארבעה מבחני SARS-CoV-2 כמותיים בחולי COVID-19 ואנשים בריאים מחוסנים, חולי סרטן וחולים עם טיפול מדכא חיסון.

ללמוד עיצוב: נעשה שימוש ב-210 דגימות סרולוגיות מקבוצות חיסון וזיהום ב-COVID-19 ליצירת מאגר דגימות סרולוגיות. שיטות סרולוגיות מארבעה יצרנים, כלומר Euroimmun, Roche, Abbott ו-DiaSorin, הוערכו עבור מדידות נוגדנים כמותיות, חצי כמותיות ואיכותיות. כל ארבע השיטות מודדות נוגדנים מסוג IgG כנגד תחום הקולט לספייק של SARS-CoV-2 ומדווחות על התוצאות ב-Binding Antibody Unit/mL (BAU/mL). A Total Error Allowable (TEa) של ±25% נבחר כקריטריון כדי לקבוע אם שתי השיטות מקבילות מבחינה קלינית מבחינה כמותית. תוצאות חצי כמותיות (טיטרים) נגזרו באמצעות ריכוז נוגדנים מספרי חלקי ערך החתך עבור כל שיטה. תוצאות: כל ההשוואות הכמותיות המוצמדות הוכיחו ביצועים לא מקובלים. עם ±25% כ-TEa, ההסכם הטוב ביותר היה 74 (35.2% מתוך 210 דגימות) בין Euroimmun ל-DiaSorin, בעוד שההסכם הנמוך ביותר היה 11 (5.2% מתוך 210 דגימות) בין Euroimmun ל-Roche. טיטרי נוגדנים בין כל ארבע השיטות היו שונים באופן משמעותי (p <0.001). ההבדל בטיטר הגבוה ביותר מאותה מדגם הוא בין Roche ל-DiaSorin עם הבדל של פי 1392-. בהשוואה איכותית, אף אחת מההשוואות הזוגיות לא הראתה השוואה מקובלת (p < 0.001).

מסקנות: מתאם גרוע קיים בין ארבעה מבחנים מוערכים, כמותי, חצי כמותי ואיכותי. נדרשת הרמוניה נוספת של מבחני כדי להשיג מדידות דומות.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

1. רקע

חלפו יותר משנתיים למגיפה העולמית של זיהום SARS-CoV-2, ויותר מ-12 מיליארד מנות חיסונים ניתנו עם למעלה מ-600 מיליון אנשים שנדבקו ב-COVID-19 ברחבי העולם [1] . Health Canada (HC) ומנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) אישרו מספר חיסונים לאישור שימוש בחירום (EUA), כגון Moderna SpikeVax (mRNA-1273) ו-Pfizer-BioNTech Comirnaty (BNT162b2) [2, 3]. לקורונה יש ארבעה חלבונים מבניים: חלבון הספייק (S), הנוקלאוקפסיד (N), חלבון המעטפת (E) וחלבון הממברנה (M) [4]. חלבון ה-S, הבולט ממעטפת הנגיף, הוא אימונודומיננטי ומורכב משתי יחידות משנה: חלבון S1, המכיל את ה-receptor binding domain (RBD), וחלבון S2, המתווך היתוך קרום התא [5]. פלטפורמות מרובות של בדיקות סרולוגיות נגד אנטיגנים שונים של SARS-CoV-2, כגון חלבון הספייק (S) וחלבון נוקלאוקפסיד (N), זמינות.

יתרונות cistanche לגברים מחזקים את המערכת החיסונית

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Enhance Immunity

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

מבחני אימונו, למשל, בדיקת אימונוסורבנט מקושרת אנזים (ELISA), הם המתודולוגיה הנפוצה ביותר להערכת חסינות לאחר חיסון [6]. עבור רוב החיסונים האחרים, ערך חיתוך אוניברסלי המבוסס על בדיקת אימונו חצי כמותית או כמותית נבחר לעתים קרובות כדי לייצג הגנה וחסינות [6]. כפי שהוכח על ידי חיסון האדמת, יש לנטר את ערך החתך ברציפות ולהתאים בעזרת מחקרים אפידמיולוגיים גדולים [7] ועשוי להיות שונה בין המדינות [8]. לכן, זה קריטי שהתוצאות על פני פלטפורמות אנליטיות שונות יהיו דומות ויכולות להגדיר כראוי את החסינות לאחר החיסון והזיהום. הוועדה הלאומית של מדעני מעבדה קלינית (NCCLS) מפרסמת מעת לעת הנחיות למעבדות קליניות לדווח כראוי על תוצאות בדיקות ביחס לחסינות לאחר שהושגה רמה גבוהה של התאמה בין פלטפורמות אנליטיות שונות [7,9]. אצל אנשים בריאים, ידוע שתגובות הומורליות עשויות לעלות באופן משמעותי עם מינוני חיזוק נוספים של חיסון SARS-CoV-2 [10]. יתרה מזאת, תגובה הומורלית היא פוסט-חיסון גרועה אצל אנשים עם דחיקה חיסונית [11]. כתוצאה מכך, השיטות הסרולוגיות המאושרות לשימוש קליני חייבות לספק תוצאות מדויקות עם טווח דינמי רחב של נוגדנים מהקצה הנמוך ועד הגבוה.

טבלה 1 מאפייני אוכלוסיית המחקר.

2. יעדים

להשוות ארבעה מבחני SARS-CoV-2 כמותיים בחולי COVID-19 ואנשים בריאים מחוסנים, חולי סרטן וחולים עם טיפול מדכא חיסון, באמצעות דגימות שנאספו מהמינון הראשון עד הרביעי של החיסון. הערכנו את ארבעת המבחנים הסרולוגיים שסומנו לשימוש קליני בטווח דינמי מורחב (ניתן למדידה).

3. עיצוב לימודים

3.1. גיוס, מדגם ואיסוף נתונים

התקבלו אישור ועדת אתיקה מוסדית והסכמה מהמשתתפים. ממאי 2021 עד יולי 2022, רשמנו אנשים בריאים, חולי סרטן וחולים עם טיפול מדכא חיסון לאחר מנה אחת עד ארבע מנות של חיסון COVID-19 בקינגסטון, אונטריו, קנדה. כמו כן, התקבלו דגימות נסיוב מחולי COVID-19 שאושפזו במרכז למדעי הבריאות של קינגסטון בין פברואר 2021 לאפריל 2022. היו 210 דגימות בסך הכל, כולל 82 דגימות-19-חיוביות ל-COVID ו-128 דגימות מאנשים מחוסנים. האחרון כולל 42 דגימות מאנשים בריאים, 44 מחולי סרטן ו-42 ממטופלים עם טיפול מדכא חיסון (23 מחולי השתלת כליה ו-19 מחולים בטיפול מדכא חיסוני אחר). טיפול אימונוסופרסיבי בחולי השתלת כליה כלל טיפול משולש עם מעכב קלציניורין (טקרולימוס או ציקלוספורין), עם חומר אנטי-פרוליפרטיבי (מיקופנולט, אזתיופרין, סירולימוס או אוורולימוס) וקורטיקוסטרואידים. משתתפים מחוסנים קיבלו BNT162b2, AZD1222, mRNA-1273 או תערובת של חיסונים מיצרנים רבים. מבין 128 דגימות דם ממשתתפים מחוסנים, 35, 70, 22 ו-1 התקבלו לאחר המנה הראשונה, השנייה, השלישית והרביעית של החיסון, בהתאמה. אף משתתפים לא קיבלו את החיסון הדו ערכי. בחולי COVID-19 מאושפזים, הזיהום שלהם אושר על ידי ניתוח של תגובת שרשרת פולימראז (PCR)/מוטציות גנים שבוצעו במרכז למדעי הבריאות של Kingston לפי פרוטוקול סטנדרטי. תוצאות PCR חיוביות ושליליות דווחו למסד הנתונים של בריאות הציבור של אונטריו.

מערכת חיסון מגבירה צמח cistanche

3.2. מדידת נוגדנים כמותית, חצי כמותית ואיכותית

ארבע שיטות סרולוגיות הוערכו, כולל Euroimmun Anti-SARS-CoV-2 QuantiVac ELISA (IgG) (מספר מוצר: EI 2606- 9601-10 G), Abbott Architect AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II ( מספר מוצר: 6S60), Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S (מספר מוצר: 09289267190), ו-DiaSorin LIAISON SARS-CoV-2 TrimericS IgG (מספר מוצר: 311510). בדיקה של 210 דגימות בוצעה בשלוש מעבדות קליניות אקדמיות על ידי טכנולוגים מעבדה רפואית. הבדיקות בוצעו על מכשירים של כל יצרן בדיקות סרולוגיה, כלומר EUROIMMUN Analyzer 1, Abbott ARCHITECT, Roche Cobas e602 ו-DiaSorin LIAISON. כל התוצאות דווחו ביחידת נוגדנים מחייבים/מ"ל (BAU/מ"ל). כל ארבע השיטות מודדות נוגדנים מסוג IgG כנגד תחום מקשר ל-SARS-CoV-2 (S1). טיטר נוגדני IgG למחצה כמותי כנגד תחום מחייב קולטן ספייק של SARS-CoV-2 (S1) נגזר ממדידת נוגדנים כמותית. טיטר נקבע על ידי חלוקת רמות נוגדנים כמותיים לפי ערכי חיתוך תואמים מכל יצרן. טיטר נוגדנים עוגלו למספר שלם ואלו הגדולים מ-1 נכללו בהשוואה. רמות נוגדנים כמותיים עבור תחום SARS-CoV-2 S1 הושוו מול ערך החתך החיובי המקביל שלהם כדי לקבוע את תוצאת הבדיקה האיכותנית, חיובית או שלילית. לבדיקת EUROIMMUN יש טווח גבולי (גדול או שווה ל-25.6 עד<35.2 BAU/mL); antibody results within the borderline range were excluded from the quantitative comparison. 

3.3. הצגת נתונים וניתוח סטטיסטי

הצגת נתונים והשוואת שיטות כמותית בוצעו באמצעות EP Evaluator 12 (Data Innovations LLC, ארצות הברית). בהתבסס על הדרישות הרגולטוריות הנפוצות למבחנים אימונולוגיים, נבחר שגיאה מותרת (TEa) של ±25% כקריטריונים כדי לקבוע אם שתי השיטות מקבילות מבחינה קלינית. ניתוח של השוואות כמותיות למחצה וכמותיות בוצע באמצעות SPSS Statistics (IBM SPSS Statistics, ארצות הברית). נקבע כי כל הקבוצות אינן מתפלגות נורמלית (עמ'< 0.001, Shapiro-Wilk normality test). The results were reported as medians and interquartile range (IQR). Friedman's and Pearson's Chi-Square tests were used to determine statistical significance between groups.

טבלה 2 מאפיינים עיקריים של ארבעת מבחני החיסון שהוערכו.

איור 1. השוואות זוגיות של בדיקות סרולוגיות כמותיות.

4. תוצאות

4.1. מאפייני קבוצת הלימוד

הנתונים הדמוגרפיים ורמות הנוגדנים הכמותיות של משתתפי המחקר מסוכמים בטבלה 1. הנתונים עבור קבוצת החיסונים מופרדים יותר לאנשים בריאים, חולי סרטן וחולים עם טיפול מדכא חיסון (IST). הטווח הדינמי של רמות נוגדני IgG כמותיות נגד SARS-CoV-2 מוצג.

איור 2. השוואה זוגית של הסכם בדיקה סרולוגית חצי כמותית.

4.2. מאפיינים של שיטות בדיקה סרולוגיות

המאפיינים העיקריים של ארבע שיטות הבדיקה הסרולוגיות ל-IgG כנגד החלבון SARS-CoV-2 S1 מסוכמים בטבלה 2. ארבע השיטות מאושרות כולן לשימוש על ידי HC לשימוש קליני וה-FDA עבור EUA. שלושה יצרנים מגדירים ערך חתך יחיד המייצג המרת סירו, בעוד ש-Euroimmun מספקת טווח גבולי (גדול או שווה ל-25.6 ל-<35.2 BAU/mL). 

4.3. השוואה של מדידת נוגדנים כמותית

איור 1 מדגים את ההשוואות של ארבע השיטות הסרולוגיות בין 210 דגימות, שכללו גם דגימות מחוסנות וגם דגימות חיוביות ל-COVID. כל ההשוואות הזוגיות הראו הסכמה בלתי מקובלת, תוך שימוש ב-TEa של ±25% כקריטריון. ההסכם הטוב ביותר היה 74 (35.2% מתוך 210 דגימות) בין Euroimmun ודיאסורין, בעוד שההסכם הנמוך ביותר היה 11 (5.2% מתוך 210 דגימות) בין Euroimmun ו-Roche. איור 1 מציג גם את מודל הרגרסיה הליניארית (סטטיסטיקת רגרסיית Deming) עבור כל השוואה, כאשר השיפוע נע בין 1.3 ל-7.6. ניתוח נוסף המבוסס על דגימות מחוסנות ודגימות{17}}חיוביות ל-COVID הראה בנפרד תוצאות דומות, הניתנות בנתונים המשלימים.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

4.4. השוואה של מדידת נוגדנים חצי כמותית 

איור 2 מייצג את טיטר הנוגדנים עבור ארבע השיטות הסרולוגיות בהשוואה באופן זוגי, תוך שימוש ב-21 0 דגימות. טיטר הנוגדנים של כל דגימה חושב על ידי ריכוז נוגדנים מספרי חלקי ערך החתך עבור כל שיטה. טיטרי נוגדנים בין כל ארבע השיטות היו שונים באופן משמעותי (p < 0.001, מבחן פרידמן). ההבדל בטיטר הגבוה ביותר מאותה מדגם היה בין Roche ל-DiaSorin עם הבדל של פי 1392-. ניתוח נוסף המבוסס על דגימות מחוסנות ו-19-חיוביות ל-COVID הראה בנפרד תוצאות דומות, הניתנות בנתונים המשלימים.

4.5. השוואה של מדידת נוגדנים איכותית

ההשוואה האיכותנית של ארבע שיטות הבדיקה הסרולוגיות מסוכמת בטבלה 3. מתוך 173 הדגימות שבהן הייתה הסכמה מושלמת בין כל ארבע השיטות הסרולוגיות, 148 תוצאות היו חיוביות ו-25 היו שליליות. היו 31 דגימות בהן הייתה אי הסכמה בין לפחות אחת מארבע שיטות הבדיקה. דגימות אי-הסכמה אלו סווגו עוד יותר על סמך הבדיקה שסיפקה את התוצאה המובהקת. אף אחת מההשוואות המזווגות המבוססות על תוצאות איכותיות לא הראתה הסכמה (p < 0.001, מבחן ChiSquare של פירסון).

טבלה 3 הסכם בדיקה סרולוגית נוגדנים איכותיים.

5. דיון

בהתבסס על הידע מתוכניות חיסונים אחרות, ישנם מספר סמני פונדקאים לקביעת חסינות. אלה כוללים רמות נוגדנים שנקבעו על ידי בדיקת אימונו, מבחן נטרול נגיפי וחיידקי, מבחן אינטרפרון ומבחן המגלוטינציה [6]. ניטור התגובה החיסונית בתיווך התא לאנטיגן ויראלי במעבדה הוא הליך עתיר עבודה. זה מבוצע רק במעבדות מיוחדות, למשל, במעבדות ציטומטר זרימה מתקדם, ולא בשימוש שגרתי למטרות קליניות. לעומת זאת, זיהוי נוגדנים במחזור יכול להתבצע בקלות יחסית באמצעות מבחני סרולוגיים בעלי תפוקה גבוהה. לכן, בדיקת אימונו חצי כמותית (מדידת כיטר נוגדנים) וכמותית (מדידת ריכוז נוגדנים) היא המתודולוגיה הנפוצה ביותר להערכת חסינות לאחר חיסון [6].

בדיקה סרולוגית חיונית כדי להעריך את היעילות של חיסון SARS CoV-2 [12,13]. מאז תחילת מגיפת COVID-19 ובמיוחד לאחר שחיסון SARS-CoV-2 הפך זמין ברחבי העולם, פורסמה ספרות מחקרית מקיפה להערכת התגובות החיסוניות ההומורליות באמצעות מבחני חיסון שונים [12,13]. תוצאות משיטות אנליטיות שונות צריכות להיות ניתנות להשוואה על מנת להבין נכון את המסקנות מפרסומים שונים. יתרה מזאת, כדי להעריך באופן מהימן את יעילות חיסוני SARS-CoV-2 למטרות קליניות, חיוני לפתח מבחני חיסון חזקים ולבצע השוואה מקיפה של שיטות וסטנדרטיזציה. לאחר שנדרשת רמה גבוהה של הסכמה בין השיטות השונות, ניתן יהיה לבחור חתך המבוסס על מבחני כמות כמותיים למחצה ל-SARS-CoV-2 כדי לייצג הגנה וחסינות.

המחקר שלנו הראה הסכמות גרועות בין ארבע שיטות סרולוגיות שאושרו לשימוש קליני על ידי Health Canada וה-FDA, המיוצרות על ידי Euroimmun, Abbott, Roche ודיאסורין. מכיוון שה-TEa עדיין לא ידוע בתגובות סרולוגיות של SARS-CoV-2, בחרנו באופן שרירותי ±25%, המשמש בדרך כלל עבור מבחני חיסון אחרים. באמצעות קריטריון זה, נצפו הסכמות גרועות בכל ההשוואות בין שתי שיטות כלשהן. למרות שההשוואה בין Euroimmun ל-DiaSorin עדיפה על כל השוואה אחרת, רק 35.2% מתוך 21 0 דגימות נחשבו מקובלות. מבחינה חצי כמותית, לאחר המרת התוצאות הכמותיות לטיטרים על ידי חלוקת רמות נוגדנים כמותיים בערכי חתך תואמים מכל יצרן, הטיטרים של כל שתי שיטות היו שונות באופן משמעותי (p < 0.001). ההבדל בטיטר הגבוה ביותר היה בין Roche ל-DiaSorin עם הפרש של פי 1392-. ברור שהשיטות הסרולוגיות הזמינות הנוכחיות שונות באופן משמעותי הן מבחינה כמותית והן מבחינה חצי-כמותית ואינן יכולות לספק את הביצועים הנדרשים לשימוש קליני שגרתי. יתרה מזאת, כאשר יישם את ערכי סף המרת סרוק בתוצאות וקבענו את השיעורים החיוביים בכל ארבע השיטות ב-210 דגימות, היו הבדלים סטטיסטיים מובהקים (p < 0.001) בכל שתי השיטות בהשוואה.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

בנובמבר 2020, ארגון הבריאות העולמי (WHO) הקים תקן בינלאומי וחומר עזר לאימונוגלובולין נגד SARSCoV-2 (קוד NIBSC 20/136) [14]. מטרתו של חומר עזר זה היא ליצור הרמוניה של הערכת תגובה חיסונית הומורלית לאחר זיהום טבעי או חיסון. כל השיטות הרביעיות הנבדקות ניתנות למעקב לחומר עזר זה, ותוצאותיהן יכולות להיות מדווחות ב-BAU/mL, יחידה המומלצת על ידי WHO. Euroimmun, במסמך ההוראות שלהם, סיפקה את המתאם עם חומר עזר זה עם R2=0.99. לא ברור מדוע נצפתה הסכמה גרועה במחקר שלנו. ביולי 2022, ארגון הבריאות העולמי סיפק את התקן הבינלאומי השני לאימונוגלובולינים נגד SARS-CoV-2 ופאנל ייחוס לנוגדנים לסוגי SARS-CoV-2 המעוררים דאגה [15]. סביר להניח שהיישום של חומר עזר חדש זה יכול לשפר את הקונקורדנציה של מדידות נוגדנים, במיוחד עבור דגימות חיוביות של COVID-19-. לסיכום, מצאנו מתאם גרוע בין כל המבחנים המוערכים, כמותית, כמותית למחצה ואיכותית. נדרשת הרמוניה נוספת של מבחני כדי להשיג מדידות דומות.

הפניות

[1] סטטיסטיקה ומחקר חיסונים נגד קורונה (COVID-19). https://ourworldindata.org/covid-vaccinations, (נגישה ב-03 באוגוסט 2022).

[2] בריאות קנדה, חיסונים מאושרים נגד COVID-19 (הגישה אליהם נגישה ב-03 באוגוסט 2022). https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/ covid19-industry/drugs-vaccines-treatments/vaccines.html.

[3] מינהל המזון והתרופות האמריקני, "COVID-19 Vaccines," (נגישה ב-03 באוגוסט 2022). https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/ coronavirus-disease-2019-covid-19/covid-19-חיסונים.

[4] J. Cui, F. Li, Z.-L. שי, מקור ואבולוציה של נגיפים פתוגניים, נאט. Rev. Microbiol. 17 (3) (2019) 181–192.

[5] H. Bisht, A. Roberts, L. Vogel, A. Bukreyev, PL Collins, BR Murphy, K. Subbarao, B. Moss, Severe acute respiratory syndrome corona virus spike protein מבוטא על ידי נגיף vaccinia מוחלש מחסן באופן מגן עכברים, Proc . נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 101 (17) (2004) 6641–6646.

[6] SA Plotkin, Correlates of Protection induced by חיסון, Clin. חיסון אימונול. 17 (7) (2010) 1055–1065.

[7] הוועדה הלאומית של מדעני מעבדה קלינית (NCCLS). איתור וכימות של נוגדן אדמת IgG במעבדה הקלינית; הנחיה מאושרת. 1997 וויין, הרשות הפלסטינית.

[8] Z. Gao, JG Wood, MA Burgess, RI Menzies, PB McIntyre, CR MacIntyre, Models of אסטרטגיות לבקרת אדמת ותסמונת אדמת מולדת-ניסיון של 40-שנה מאוסטרליה, חיסון 31 (4) (2013) 691–697.

[9] הוועדה הלאומית של מדעני מעבדה קלינית (NCCLS). קריטריוני הערכה וביצועים למוצרי בדיקה מרובי רכיבים המיועדים לזיהוי וכימות של נוגדן IgG Rubella, I/LA6-T, Guideline Tentative. 1985 וויין, רשות הפלסטינית.

[10] K. Macrae, CY Gong, P. Sheth, J. Martinez-Cajas, Y. Gong, ניתוח כמותי של תגובות סרולוגיות של SARS-CoV-2 לאחר שלוש מנות חיסון ולפני פריצת דרך COVID{{4 }} זיהומים, Vaccines 10 (10) (2022) pp, https://doi.org/ 10.3390/vaccines10101590.

[11] A. Robinson, A. Mazurek, M. Xu, Y. Gong, ניתוח כמותי של מצב נוגדני SARS-CoV-2 בין חולים עם סרטן לבין אנשים בריאים עם מרווחי מינון ממושכים של חיסון בקנדה, Curr. אונקול. 29 (1) (2022) 68–76, https://doi.org/10.3390/curroncol29010006.

[12] PM Folegatti, et al., Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 חיסון נגד SARS-CoV-2: דוח ראשוני של שלב 1/2, ניסוי אקראי מבוקר חד-סמיות , Lancet 396 (10249) (2020) 467–478.

[13] LA Jackson, EJ Anderson, NG Rouphael, PC Roberts, M. Makhene, RN Coler, MP McCullough, JD Chappell, MR Denison, LJ Stevens, AJ Pruijssers, A. McDermott, B. Flach, NA Doria-Rose, KS Corbett, KM Morabito, S. O'Dell, SD Schmidt, PA Swanson, M. Padilla, JR Mascola, KM Neuzil, H. Bennett, W. Sun, E. Peters, M. Makowski, J. Albert, K. Cross, W. Buchanan, R. Pikaart Tautges, JE Ledgerwood, BS Graham, JH Beigel, An mRNA vaccine against SARS-CoV-2 - דוח ראשוני, N. Engl. J. Med. 383 (20) (2020) 1920–1931.

[14] מתיצו. et al. הקמת ה-WHO International Standard and Reference Panel for anti-SARS-CoV-2 antibody.2020.(https://www.who.int/publications/m/ item/WHO-BS-2020. 2403).

[15] WHO/BS/2022.2427: הקמת התקן הבינלאומי השני של ארגון הבריאות העולמי לאימונוגלובולינים נגד SARS-CoV-2 ופאנל התייחסות לנוגדנים ל-SARS CoV-2 מעוררי דאגה. https://www.who.int/publications/m/item/who-bs- 2022.2427 (נגישה ל-30 בנובמבר 2022).