היעילות של Remdesivir עבור חולי COVID-19 מאושפזים עם מחלת כליות סופנית Ⅱ

איסוף נתונים

הנתונים התקבלו ממערכת Epic Electronic Medical Record ונרשמו בצורה סטנדרטית. נתונים דמוגרפיים, ממצאי מעבדה, דרישות חמצן מקסימליות בליטר לדקה(LPM),משך שהייה(LOS), ומצבים נלווים הובררו. מדדי התוצאה הוערכו עד לתאריך סיום המחקר, שחרור מבית החולים או מוות; מה שהגיע קודם.

תוסף תזונה CISTANCHE שיפור מיני PHENYLETHANOID גליקוזידים 75% ECHINACOSIDE 30% ACTEOSIDE 12%

ניתוח סטטיסטי

כדי להשוות שיעורי שימוש בחמצן ושימוש בהנשמה, נעשה שימוש במודל ליניארי כללי. ההערכה הייתה לפי סבירות מקסימלית באמצעות תוכנת SAS proc genmod[5]. השימוש הממוצע בחמצן עוצב תחילה כהתפלגות נורמלית עם קישור זהות, וההתקדמות לאוורור מכני עוצבה כהתפלגות בינומית עם קישור לוגיט. עבור משך השהייה ונטיית המטופל, נעשה שימוש בניתוח הישרדות, עם הערכה על ידי SAS proc phreg[6]. כאן משך השהות מעוצב כיחס לחולים המשתחררים לעומת חולים שלא שורדים. נתוני התוצאות המלאים היו זמינים הן עבור המקרים והן עבור הביקורות עד למוות או לשחרור מבית החולים. הסיכון להידרדרות בבריאות המטופל כפונקציה של זמן מודגם בהינתן משתנים משתנים. בחירת הדגם התבססה על ידע רפואי מומחה וכן על בדיקה חזותית של חלקות שיוריות.

חווית המטופל שלדלקת ריאות COVID-19משתנה מאוד, הבדלים בין מטופלים תוכננו כמותנים במצב בריאותי המטופל. נערכו השוואות בין חולי סוכרת מכיוון שמדובר באוכלוסיית סיכון ידועה שתהיה רגישה מאוד למחלות. בנוסף, כדי לזהות את החולים הספציפיים עם מצבים חמורים, נערכו גם השוואות על סמך d dimers. קיבוץ חולים לפי שיעור d dimers נבחר מכיוון שהיו קבוצות ברורות בקרב המשיבים. ההיסטוגרמה הדגימה התפלגות בי-מודאלית, כאשר לחלק מהמטופלים יש מעט מאוד דימרים d, ולחלקם רבים (עיוות=2.64, kurtosis=7.30). כדי להסביר זאת, חולים מעל הממוצע סווגו כ"דימר d גבוה" וחולים מתחת לממוצע סווגו כ"דימר d נמוך". לאחר מכן ניתן לעצב את האינטראקציה התלת-כיוונית כעיצוב בסגנון ANOVA של 2 (remdesivir או בקרה) × 2 (סוכרתי או לא סוכרתי) × 2 (דימר גבוה או נמוך) עם אינטראקציות. אמנם היו נתונים זמינים על קורטיקוסטרואידים, אך האופי התצפיתי של המחקר העלה חששות כי זו עשויה להיות הערכה מוטה מכיוון שהטיפולים לא ניתנו באקראי. מכיוון ששאלת המחקר התמקדה בעיקר בתוצאות הקליניות עם השימוש ב-remdesivir, רק מאפיינים הבריאותיים של החולים שימשו כמשתני בקרה, במקום להציג את המורכבות של אינטראקציות תרופתיות שונות בתוך מדגם קטן של מחקר.

לפני ניתוח הנתונים, נעשה ניתוח כוח קצר כדי לכייל את המגבלות של גודל המדגם. זה הושג באמצעות תוכנת G × Power והמשוואות שסופק על ידי Schoenfeld[7]. עבור מודלים של רגרסיה כללית (חמצן, שימוש בהנשמה), הוערך שההשפעה של remdesivir צריכה להיות גדולה כדי להיות משמעותית, ומהווה 28% מהשונות (2% נחשבים לקטנה, 13% בינונית ו-26% גדולה. ). ההשפעות של המשתנים הנוספים יצטרכו להיות גם גדולות, ולהוות 25% נוספים מהשונות. לניתוח ההישרדות היה כוח טוב יותר, היה רגיש לגודל השפעה קטן עד בינוני, יחס סיכון 2.32 (המוסכמה היא 1.68 קטן, 3.47 בינוני, 6.71 גדול)[8]. בעוד שהמדגם קטן מהמועדף, הדחיפות של שאלת מחקר זו גוברת על הסיכון של כוח סטטיסטי.

תוצאות

בסך הכל נבדקו 108 תרשימים, מתוכם רק 45 עמדו בקריטריוני ההכללה. בסך הכל 20 חולים קיבלו remdesivir בעוד 25 חולים היו בקבוצת הביקורת. הנתונים הסטטיסטיים הבסיסיים מדווחים בטבלה 1. לא היה הבדל משמעותי במשך השהייה בחולים שקיבלו remdesivir (M=13.00 ± 7.35 ד') בהשוואה לחולים שלא קיבלו remdesivir (M { {9}}.16 ± 8.38 ד'). בטבלה 2 יש את הערכות פרמטר ההשפעה העיקריות עבור שאלות המחקר והמשתנים העיקריים, וטבלה 3 מספקת את האמצעים המשוערים לפי קבוצת סיכון עבור כל שלוש נקודות הקצה. השימוש בחמצן נחשב תחילה. ההשפעה העיקרית של remdesivir הייתה מובהקת והפרמטר היה שלילי, מה שמצביע על כך שבחולים, אלו שהיו ב-remdesivir נטו להשתמש בפחות חמצן (בטא=-25.93, X2 (1)=6.65, P=0.0099). עם זאת, מונח האינטראקציה התלת-כיוונית היה משמעותי (X2 (1)=6.37, P=0.0116), מה שמצביע על כך שהאמצעים השתנו בהתאם לתנאי הסיכון של המטופל. בהשוואה של remdesivir וקבוצות ביקורת בתוך קבוצות סיכון, ההבדלים היו משמעותיים רק בקרב חולים שלא היו להםסוכרת(ראה טבלה 3).

בבחינת משתני המשתנים, הממצא המשמעותי היחיד באלפא=0.05 היה עבור מין, כך שנשים נטו להיות עם צורך נמוך יותר בחמצן בממוצע (בטא=-9.49, X2 (1) {{6} }.43, P=0.0198). בנוסף, הייתה מגמה של מטופלים מבוגרים וחולים שהשתמשו בטבק לעבר שימוש גבוה יותר בחמצן (גיל: בטא=0.32, X2 (1)=3.25, P=0. 0712; שימוש בטבק: בטא=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). אנו צופים שעם גודל מדגם גדול יותר תוצאות אלו יגיעו לסף המובהקות הסטטיסטית.

PE מייצג אומדן פרמטר. עבור Max O2, זהו ההבדל הממוצע בין הקבוצה שצוינה לבין הממוצע הכולל. עבור אוורור, זה מייצג את הפרש הסיכויים ביומן בין הקבוצה שצוינה לבין הסיכויים הכוללים להיות במכשיר הנשמה. עבור זמן עד תמותה, זה מייצג את ההבדל בסיכון לתמותה כפונקציה של הזמן עבור הקבוצה שצוינה ביחס לסיכון הכולל לתמותה של חולי נגיף קורונה 2019. מכיוון שהגיל צוין כערך רציף, הערכים ב-PE מייצגים את השינוי בממוצע, בסיכויים או בסיכון לעלייה או ירידה של שנה אחת בגיל.

לאחר מכן, נשקלה ההתקדמות לאוורור מכני. כמו קודם, השימוש ב-remdesivir היה קשור לתוצאה טובה בהרבה (ביטא {{0}}.52, X2 (1)=22.98, P < 0.{{11} }001). מונח האינטראקציה התלת-כיווני לא היה משמעותי, והפחית את ההתאמה הכוללת של המודל, עם זאת, האינטראקציות בין remdesivir לכל אחת מהסכרת ומצב d dimer גבוה היו מובהקות (P < 0.0001), מה שמצביע על תלות בין מאפייני המטופל ותוצאות בריאותיות. בבחינת ההסתברויות המותנות של צורך בהנשמה מכנית, remdesivir נמצא מועיל לחולים שלא היו סוכרתיים ובעלי ערכי d dimer נמוכים (P < 0.0001). אף משתני משנה לא הראו קשר מובהק סטטיסטית עם הסיכון להזדקק להנשמה; המין הנשי הגיע קרוב מאוד למובהקות סטטיסטית (X2 (1)=3.80, P=0.0511), מה שמצביע על פחות סיכון לשימוש בהנשמה בממוצע (בטא=2.94) .

לבסוף, נבדק הזמן עד לתמותה, והביא לתוצאות דומות לניתוחים הקודמים. ההשפעה העיקרית של remdesivir הייתה מובהקת (X2 (1)=7.41, P=0.0065), מה שמצביע על ממוצע של חולים ב-remdesivir הייתה פרוגנוזה טובה יותר (בטא {{6} }.03). האינטראקציה התלת-כיוונית לא הייתה מובהקת (X2 (1)=0.63, P=0.4262), עם זאת, כל האינטראקציות הדו-כיווניות היו מובהקות או קרובות למשמעותיות (דימרים גבוהים של מסירה חוזרת : X2 (1)=3.56, P=0.0591; לידה חוזרת-סוכרת: X2 (1)=4.59, P=0.0322; דימרים גבוהים של d -סוכרת: X2 (1)=4.58, P=0.0324) המצביע על סיכונים תלויים בהינתן מאפייני המטופל. שוב, זה היה ספציפית חולים שלא סבלו מסוכרת והיו להם דימרים נמוכים של d, שעבורם הראה remdesivir סיכון מופחת משמעותית (P=0.0032, יחס סיכון < 0.01). אף משתני משנה לא הראו קשר מובהק לפרוגנוזה של דלקת ריאות COVID-19.

דִיוּן

המחקר שלנו הוכיח מגמה לדרישת חמצן נמוכה יותר ב-קבוצה של ESRDחוליםב-HD שקיבלו remdesivir לטיפול בדלקת ריאות COVID-19. הייתה גם מגמה של התקדמות נמוכה יותר לאוורור מכני פנימהחולים עם COVID-19שקיבלו remdesivir בהשוואה לקבוצת הביקורת. הייתה מגמה לפרוגנוזה טובה יותר מבחינת תמותה בחולים שקיבלו remdesivir בהשוואה לחולים בקבוצת הביקורת. עם זאת, בשל המספר הקטן יותר מגמה זו לא הגיעה למובהקות סטטיסטית. אף אחד מהטיפולים של החולים לא הופסק עקב רעילות בכבד. למיטב ידיעתנו, רק סדרות מקרים פורסמו בעבר על הבטיחות של remdesivir בחולי COVID-19 עם ESRD. 

Remdesivir היא פרו-תרופה מונופוספורמידאט של אנלוגי נוקלאוזיד ומעכבת של RNA פולימראז התלוי ב-RNA ויראלי (RDRP). מבחינה תוך-תאית, הפר-תרופה הופכת במהירות ל-GS-704277 ובהמשך לצורת מונופוספט המומרת לבסוף לצורת הטריפוספט הפעילה. דה-פוספורילציה של צורת המונופוספט מייצרת את ליבת הנוקלאוזיד (GS-441524), שהופכת למטבוליט הפלזמה השולט במחזור. צורת הטריפוספט פועלת כאנלוגי של אדנוזין טריפוספט (ATP) ומתחרה על השילוב על ידי RDRP, מה שגורם להפסקת שרשרת מוקדמת ולעיכוב שכפול ויראלי. פותחה במקור כתרופה מחקרית לנגיף אבולה, למסירה חוזרת יש פעילות מעכבת במבחנה חזקה נגד SARS-CoV1, MERS וירוס קורונה ו-SARS-CoV2. Remdesivir ניתנת בדרך כלל תוך ורידי במינון של 200 מ"ג פעם אחת ולאחר מכן 100 מ"ג מדי יום למשך סה"כ 5-10 ד' במבוגרים וילדים שמשקלם עולה או שווה ל-40 ק"ג. t1/2 הפלזמה של משלוח מחדש של האב הוא 1-2 שעות, אולם ה-t1/2 של GS-441524 הוא בערך 20-25 שעות[9,10]. .

גודל אפקט d של כהן מוגדר בדרך כלל כקטן=0.2, בינוני=0.5 וגדול=0.8. גדלי השפעות עבור יחסי סיכון מוגדרים באופן קונבנציונלי כקטנים=0.60 או 1.68, בינוניים=0.29 או 3.47, וגדולים=0.15 או 6.71.

התכשיר תוך ורידי של remdesivir מכיל גם חומר ממיס, SBECD. כל 100 מ"ג של remdesivir מכיל 3-6 גרם של SBECD (מינון סף מרבי מומלץ 250 מ"ג/ק"ג ליום)[11]. מחקרים בבעלי חיים הראו שהצטברות SBECD עלולה לגרום לרעילות בכבד וכליות רק במינונים הגבוהים פי 50 עד 100 מהחשיפה של המטופלים הנוכחיים במהלך 5-ליום-10-מהלך של remdesivir[12,13]. SBECD אינו עובר ספיגה חוזרת צינורית משמעותית ונשאר במצב מיונן לאחר סינון גלומרולרי. רק פחות מ-10% מה-remdesivir מופרש כלייתי בעוד ש-49% מתאוששים בשתן כ-GS-441524. בסדרת מקרים של Davis וחב', זמן מחצית החיים של remdesivir ב-66% מחולי ה-COVID-19 עם ESRD היה ארוך פי שניים מאשר אצל מתנדבים בריאים. בעוד שהייתה ירידה בריכוזי remdesivir בסוף מרווח המינון, רמות GS-441524 היו גם גבוהות במידה ניכרת מערכי הייחוס. למרות זאת, ריכוזי GS-441524 לאחר HD היו נמוכים ב-45%-49% מאשר מדידות טרום HD[14].

התוצאות ממחקר ההיתכנות שלנו יוצרות השערות. אנו רואים מגמות מעניינות של דרישות חמצן נמוכות יותר והתקדמות מופחתת לאוורור מכני בחולי ESRD שקיבלו remdesivir כחלק מהטיפול ב-COVID-19. אם remdesivir הוא טיפול יעיל לפי ההשערה, ניתן היה לצפות שלמטופלים המקבלים טיפול זה יהיו תוצאות טובות יותר. זה נצפה בנתונים, לפחות עבור חולים שהיו בסיכון נמוך יותר (כלומר, לא סוכרתיים, שיעורי דימרים נמוכים). זה מספק תמיכה מוקדמת ל-remdesivir, אם כי מחקרים גדולים יותר יכולים להראות את ההשפעה של remdesivir על התוצאות הממוקדות במטופל.

למחקר שלנו יש מגבלות רבות. ראשית, רק 68% מהחולים בקבוצת הביקורת קיבלו דקסמתזון. עם זאת, כל החולים בקבוצת remdesivir קיבלו דקסמתזון. הסיבה לכך היא שחלק מהמטופלים בקבוצת הביקורת הוצגו לפני יולי 2020 כאשר השימוש בדקסמתזון לא נחשב לטיפול סטנדרטי. במקום דקסמתזון, נעשה שימוש בטיפולים אלטרנטיביים כגון הידרוקסיכלורוקין ופלזמה הבראה. סטרואידים שימשו רק בחולים אלה אם הם היו בהלם ספטי הדורש כלי דם. שנית, גודל המדגם היה קטן יחסית. ייתכן שהמחקר לא קיבל כוח מספיק כדי לזהות הבדל משמעותי. עם זאת, בהיותנו מחקר היתכנות, לא ציפינו שהתוצאות יהיו מובהקות סטטיסטית. לבסוף, בהיותו מחקר רטרוספקטיבי, לתכנון המחקר יש הטיות טבועות כמו בחירה והטיות מבלבלות.

סיכום

השימוש ב-remdesivir בחולי COVID-19 עם ESRD הראה מגמה של דרישות חמצן נמוכות יותר, התקדמות נמוכה יותר לאוורור מכני וארוך יותר. מחקר ההיתכנות שלנו יוצר השערות ודפוסים אלה זקוקים לחקירה נוספת עם מחקרים גדולים יותר. יש צורך במחקר נוסף כדי לחקור את ההשפעות הקליניות שלremdesivir בנגיף הקורונה-19חולים עםCKD שלב 4 או 5שאינם בהמודיאליזה.

דגשים במאמר

רקע מחקר קיים מידע קטן לגבי היעילות של remdesivir בחולי COVID-19עם מחלת כליות סופנית בדיאליזה.

מוטיבציה למחקר עם השימוש הגובר ב-remdesivir בחולי COVID-19אנו זקוקים למידע נוסף על קבוצות ספציפיות של חולים שיכולות להפיק תועלת מהשימוש בתרופה זו ומפרופיל הבטיחות שלה.

מטרות המחקר להעריך את התוצאות הקליניות של השימוש ברמדסיביר בחולים מבוגרים עם אי ספיקת כליות סופנית בהמודיאליזה.

שיטות מחקר מחקר רטרוספקטיבי רב-מרכזי נערך על חולי COVID-19 עם מחלת כליות סופנית בהמודיאליזה, אשר שוחררו מבית החולים בין ה-1 באפריל ל-31 בדצמבר 2020. התוצאות העיקריות היו דרישות חמצן, זמן עד תמותה , והסלמה בטיפול הזקוק לאוורור מכני.

הפניות

בייגל JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R , Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; ACTT-1 חברי קבוצת מחקר. דוח סופי של Remdesivir לטיפול בקוביד-19 -.N Engl J Med2020; 383: 1813-1826 [PMID:32445440DOI:10.1056/NEJMoa2007764] 1

בהמראג' א, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O'Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Infectious Diseases Society הנחיות של אמריקה על טיפול וניהול חולים עם COVID- 19.Clin Infect Dis2020 [PMID:32338708DOI:10.1093/cid/ciaa478] 2

רוכוורג ב, Agarwal A, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, Burhan E, Bausch FJ, Calfee CS, Cecconi M, Chanda D, Du B, Geduld H, Gee P, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Kabra SK, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Mahaka I, Manai H, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pshenichnaya N, Qadir N, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, De Sutter A, Ugarte S, Venkatapuram S, Dat VQ, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Maguire B, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Jacobs M, Vandvik PO. הנחיה חיה של WHO בנושא תרופות לקוביד-19.BMJ2020; 370: m3379 [PMID:32887691DOI:10.1136/bmj.m3379]

3 קיסר ת', Fish DN, Aquilante CL, Rower JE, Wempe MF, MacLaren R, Teitelbaum I. הערכה של הצטברות sulfobutylether- -cyclodextrin (SBECD) ופרמקוקינטיקה של voriconazole בחולים קשים העוברים טיפול חלופי כליות מתמשך.Crit Care2015; 19: 32 [PMID:25645660DOI:10.1186/s13054-015-0753-8] 4 5

Hilbe JM. מודלים ליניאריים מוכללים.הסטטיסטיקאי האמריקאי1994; 48: 255-26

5 פרפרוגלו א, le Cessie S, van Houwelingen HC. שגרה מהירה להתאמת דגמי קוקס עם השפעות משתנות בזמן של המשתנים המשתנים.תוכניות שיטות מחשוב Biomed2006; 81: 154-161 [PMID:16426701DOI:10.1016/j.cmpb.2005.11.006] 

6 שוינפלד DA. נוסחה בגודל מדגם למודל הרגרסיה פרופורציונלית.ביומטריה1983; 39: 499-503 [PMID:6354290] 

7 כהן ג'יי. פריימר כוח.פסיכול בול1992; 112: 155-159 [PMID:19565683DOI:10.1037//0033-2909.112.1.155] 

8 שיהאן TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. יעילות טיפולית השוואתית של remdesivir ושילוב lopinavir, ritonavir ואינטרפרון בטא נגד MERS-CoV.נאט קומון2020; 11: 222 [PMID:31924756DOI:10.1038/s41467-019-13940-6]

9 וואנג מ, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir וכלורוקין מעכבים ביעילות את נגיף הקורונה החדש (2019-nCoV) שהופיע לאחרונה במבחנה.Cell Res2020; 30: 269-271 [PMID:32020029DOI:10.1038/s41422-020-0282-0] 

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

קבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לזיהום בכליות