יעילות ובטיחות של Edoxaban Tosylate Hydrate 15 Mg במניעת תרומבואמבוליזם ורידי בחולים עם תפקוד כליות לקוי לאחר ניתוח אורטופדי של הגפיים התחתונות

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

תַקצִיר

רקע כללי:על אף שאינו מסומן בארה"ב, edoxaban tosylate hydrate 15 מ"ג משמש למניעת תרומבואמבוליזם ורידי (VTE) לאחר ניתוח אורטופדי של הגפיים התחתונות ביפן. עם זאת, יעילותו ובטיחותו בחולים עם תפקוד כליות לקוי לא הוערכו במלואם. מטרתנו הייתה לחקור את יעילות ההתערבות בחולים אלו.

שיטות:משנת 2018 עד 2020, הוערכו מטופלים שעברו ניתוח מפרק ירך מלא, ניתוח מפרק ברך מלא, ניתוח שבר בירך או החלפת מפרק ברך עם הפרעה בתפקוד כליות. הבטיחות הוערכה בהתאם להופעת דימום במהלך טיפול באדוקסאבן ונקודות קצה של תפקודי כבד. החולים חולקו לקבוצות 15- ו-30-mg דרך הפה, כולל 23 חולים עם תפקוד כליות לקוי ו-209 עם תפקוד כליות תקין, בהתאמה.

תוצאות:שכיחות VTE בקבוצות {{0}} ו-30-mg הייתה 8.7 אחוזים ו-8.6 אחוזים, בהתאמה; ההבדל בין הקבוצות היה לא מובהק (יחס הסיכויים [OR] 0.99; רווח סמך של 95 אחוזים [CI] 0.22–4.56; p=1.00). הדימום לא התרחש בקבוצת 15-מ"ג והוא צוין ב-9 חולים בקבוצת 30-מ"ג במהלך הטיפול באדוקסאבן; ההבדל בין הקבוצות לא היה משמעותי (עמ'=1.00). העלייה ברמות אספרטאט אמינוטרנספראז ואמינין אמינוטרנספראז הייתה 30 אחוז בקבוצת 15-מ"ג ו-19 אחוז בקבוצת 30-מ"ג, ללא הבדל בין הקבוצות (עמ'=0.27) . ניתוח רב-משתני הראה שהמינון של edoxaban לא היה גורם משמעותי הקשור בשכיחות של VTE (OR מותאם 2.31; 95% CI 0.39-13.8; p=0.36).

מסקנות:אדוקסבן 15 מ"ג בחולים עם תפקוד כליות לקוי עשוי להיות יעיל כמו אדוקסבן 30 מ"ג בחולים עם תפקוד כליות תקין. עם זאת, מספר המקרים שנכללו במחקר זה היה קטן והכוח לא היה מספיק; לכן רצוי מחקר עם גודל מדגם גדול יותר.

מילות מפתח:אדוקסבן טוסילט, הפרין, פקקת ורידים עמוקים, ניתוח פרקים, פקקת ריאתית

תמצית Cistanche deserticola: מונעת מחלת כליות

רקע כללי

פקקת ורידים עמוקה (DVT) היא סיבוך עיקרי שעלול להתפתח לאחר ניתוח אורטופדי, ובמקרים נדירים, הוא עלול להוביל לטרומבואמבוליזם ריאתי קטלני (PTE). לכן, מניעת DVT חשובה מאוד. באורטופדיה, המקרים של ניתוח מפרק ירך מלא (THA), ניתוח מפרק ברך מלא (TKA), ניתוח מפרק ברך חד-קומפרטמנטלי (UKA) וניתוח שבר מפרק הירך (HFS) לניהול אוסטאופורוזיס הולכים וגדלים עם הזדקנות האוכלוסייה. כל הניתוחים הללו מסווגים כפרוצדורות עם סיכון גבוה לתרומבואמבוליזם ורידי (VTE) [1].

באופן קונבנציונלי, הפרין בעל משקל מולקולרי נמוך והפרין לא מנותק שימשו כתרופות סטנדרטיות למניעת VTE לאחר ניתוח אורטופדי של הגפיים התחתונות. עם זאת, מתן התרופות הללו מסובך מכיוון שהן ניתנות להזרקה. ביפן, Dabigatran, Apixaban ו-rivaroxaban אינם מיועדים למניעת VTE לאחר ניתוח אורטופדי בגפיים התחתונות. Edoxaban tosylate hydrate (edoxaban) הושק בשנת 2011 והוא נוגד קרישה פומי הישיר היחיד הזמין למניעת VTE לאחר ניתוח אורטופדי בגפיים התחתונות ביפן. למרות ש-Edoxaban 30 מ"ג ליום משמש בדרך כלל למניעת VTE לאחר ניתוח אורטופדי של הגפיים התחתונות, בתוספת החבילה ביפן נכתב, "בחולים עם פינוי קריאטינין (Ccr) של 30 מ"ל לדקה או יותר אך פחות מ-50 מ"ל לדקה. , יש להפחית את המינון ל-15 מ"ג פעם ביום לאחר הערכת הסיכון של כל מטופל לפתח פקקת ורידים ודימום." עם זאת, במחקרי STARS-JV ו-STARS-E3 [2, 3], ניסויי שלב III של אדוקסבן בחולים שתוכננו לעבור THA ו-TKA, בהתאמה, אדוקסבן 15 מ"ג לא היה שימושי, ולא ניתן לאשר את היעילות הקלינית שלו.

מספר מחקרים העריכו את היעילות של אדוקסבן 15 מ"ג בחולים עם תפקוד כליות תקין [4, 5]. עם זאת, למיטב ידיעתנו, אף מחקר לא העריך את יעילותו בחולים עם תפקוד כליות מופחת. לכן, במחקר זה, חקרנו את היעילות והבטיחות של אדוקסבן 15 מ"ג למניעת VTE לאחר ניתוח אורטופדי של הגפיים התחתונות בחולים עם תפקוד כליות לקוי.

אבקת cistanche: טיפול במחלות כליות

שיטות

הכוונה לחולים

נשקלו מטופלים שעברו THA, TKA, HFS או UKA בין ה-1 בינואר 2018 ל-31 בדצמבר 2020 במחלקה לאורטופדיה בבית החולים הכללי קריה טויוטה (המכונה מעתה "בית החולים שלנו"). מבין החולים הללו, אלו עם 30 מ"ל/דקה פחות או שווה ל-Ccr< 50="" ml/min="" and="" who="" received="" edoxaban="" 15="" mg,="" and="" those="" with="" 50="" ml/min="" ≤="" ccr="" and="" who="" received="" edoxaban="" 30="" mg="" for="" vte="" prophylaxis="" were="" included="" in="" the="" study.="" patients="" with="" ccr="" <="" 30="" ml/min="" or="" who="" did="" not="" use="" edoxaban="" with="" preoperative="" dvt="" or="" with="" unknown="" dvt="" were="">

שיטת חקירה

מחקר רטרוספקטיבי זה נערך באמצעות רשומות רפואיות אלקטרוניות. נאספו נתונים עבור מאפייני הרקע הבאים: גיל, מין, משקל, מדד מסת הגוף, תפקוד כליות, היסטוריה רפואית ותרופות נלוות. המכונית חושבה באמצעות משוואת Cockcroft–Gault: Ccr (mL/min) {{0}} (גיל 140) × משקל/ (72 × ערך קריאטינין בסרום); עבור מטופלות, הערך הוכפל ב-0.85. יתר על כן, נחקרה היסטוריה של דימום תוך גולגולתי, שבץ מוחי, דימום במערכת העיכול, VTE וממאירות.

התרופות הנלוות שנלקחו כללו מעכבי P-glycoprotein (quinidine sulfate hydrate, verapamil hydrochloride, erythromycin, cyclosporine, azithromycin, clarithromycin, itraconazole, diltiazem, amiodarone hydrochloride, and HIV protease inhibitors (antiplate-tele-hydrochloride antilate), , clopidogrel, prasugrel hydrochloride, ticagrelor, and cilostazol), מעכבי HMG-CoA reductase, תכשירי אסטרוגן במינון נמוך, מאפננים סלקטיביים של קולטני אסטרוגן (רלוקסיפן הידרוכלוריד ואצטאט), קורטיקוסטרואידים, חומצה טרנקסמית, תרופות נוגדות דיכאון נוגדות דיכאון נוגדות דיכאון נוגדות דיכאון (serotonepressive) מעכבים, תרופות נוגדות דיכאון נוראדרנרגיות וספציפיות, תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, תרופות נוגדות דיכאון טטרציקליות וליתיום קרבונט), ותרופות אנטי פסיכוטיות (פנותיאזינים, בוטירופנונים, בנסאמידים, אנטגוניסטים לסרוטונין-דופמין, נוגדי רצפטורים מרובי-פעמים ממוקדי קולטנים, ואנטי-פסיכוטיים).

היעילות הוערכה לפי השכיחות של VTE חדש ביום 7 שלאחר הניתוח בהתבסס על בדיקת אולטרסאונד בגפיים התחתונות. הבטיחות הוערכה בהתבסס על נוכחות או היעדר דימום במהלך טיפול באדוקסאבן ונקודות קצה של תפקודי כבד. לגבי שכיחות אירועי דימום, ערכים הקשורים לדימום חולצו מהתיעוד הרפואי האלקטרוני.

הדימום חולק לדימום עיקרי, דימום לא מז'ורי (CRNM) רלוונטי קלינית ודימום קל, עם דימום גדול, שנקבע על פי קריטריונים של האגודה הבינלאומית לפקקת והמוסטזיס [6]. דימום CRNM הוגדר כדימום שלא עמד בקריטריונים של דימום גדול אך היה קשור להמטומה (לפחות 5 ס"מ אורך), דימום מהאף או דימום חניכיים (לפחות 5 דקות), דימום במערכת העיכול או המטוריה גסה ( מתמשך לאחר 24 שעות), או דימום שהוערך כמשמעותי קלינית. לגבי דימום קל, נשקלו כל אירועי הדימום האחרים, כולל המטוריה מיקרוסקופית, שלא סווגו כדימום מז'ורי או CRNM. נקודות הקצה של תפקודי הכבד נחקרו על ידי קביעת רמות האספרטאט אמינוטרנספראז (AST) ואמינין אמינוטרנספראז (ALT) על ידי דגימת דם ביום 10 שלאחר הניתוח כדי לבדוק אם הן חורגות מ-1.5- או פי שלושה מהסטנדרט המוסדי.

עשב cistanche

גודל המדגם

כדי לזהות הבדל של 17 אחוזים בשכיחות VTE בין קבוצות אדוקסבן 15- ו-30-mg, גודל מדגם של 132 חולים (66 בכל קבוצה) נאמד ומשיג כוח סטטיסטי של 8{ {19}} אחוז מבוסס על הערכות של 3 אחוז ו-20 אחוז סיכון ל-VTE בקבוצות אדוקסבן 30- ו-15-mg, בהתאמה. השכיחות של VTE בחולים שקיבלו אדוקסבן 30 מ"ג הוערכה מדיווח קודם [3]. השכיחות של VTE בחולים עם תפקוד כליות לקוי שקיבלו אדוקסבן 15 מ"ג הוערכה בכ-20 אחוז, בציפייה ליעילות זהה לזו של אדוקסבן 30 מ"ג בחולים עם תפקוד כליות תקין, שדווחה בעבר [5 ]. הסיכון ל-VTE בהיעדר טרומבופרופילקסיה לאחר ניתוח אורטופדי משתנה מאוד; עם זאת, דווח על 60-70 אחוזים במחקר קודם שנערך בקרב חולים אסייתים [7]. השגיאה מסוג I ( ) הייתה 0.05.

שיטות סטטיסטיות

EZR גרסה 1.54 (מרכז רפואי סאיטאמה של אוניברסיטת ג'יצ'י, יפן) שימש לניתוח סטטיסטי [8]. מבחן Mann–Whitney U ומבחן t Student שימשו להשוואת משתנים רציפים לאחר אישור הנורמליות וההתפלגות של הנתונים עבור השוואות של שתי קבוצות, לפי הצורך. המבחן המדויק של פישר שימש להשוואת משתנים נומינליים. מובהקות סטטיסטית נקבעה בעמוד<0.05. multivariate="" analysis="" was="" performed="" using="" a="" logistic="" regression="">

התאמה למאפייני הרקע של המטופל

כל הבדל משמעותי במאפייני הרקע של החולים בין שתי הקבוצות תוקן על ידי ניתוח רב משתני.

שיקולים אתיים

מחקר זה נערך על פי הצהרת הלסינקי 1964 ולפי התיקונים הבאים "הנחיות רפואיות למחקר רפואי ובריאות הכולל נבדקים אנושיים", ו"המדריך לטיפול הולם במידע אישי לאנשי מקצוע רפואיים וסיעודיים". התקבל אישור מהוועדה לביקורת אתיקה של בית החולים, וניתנה התייחסות נאותה להגנה על נתונים אישיים (אישור מס' 577).

ביקורות cistanche: אנטי אייג'ינג

תוצאות

מאפייני המטופל

תרשים שילוב המטופלים עבור המחקר מוצג באיור 1, ונתוני הרקע של המטופלים מוצגים בטבלה 1. בקבוצת 15-mg היו 23 חולים עם תפקוד כליות לקוי, וה-30-mg הקבוצה דרך הפה כללה 209 חולים עם תפקוד כליות תקין. Te Ccr של קבוצת 15-mg היה נמוך משמעותית מזה של קבוצת 30-mg; יתרה מכך, החולים בקבוצת 15-mg היו גם מבוגרים יותר באופן משמעותי מאלה בקבוצת 30-mg. עם זאת, הבדלים בין קבוצות במאפייני רקע אחרים לא היו משמעותיים.

תוצאות הטיפול

טבלה 2 מציגה את שכיחות VTE בשתי הקבוצות. שכיחות VTE בקבוצות 15- ו-30-mg הייתה 8.7 אחוז (2/23 חולים) ו-8.6 אחוז (18/209 חולים), בהתאמה, ולא היה הבדל משמעותי בין הקבוצות. יתר על כן, כל מקרי VTE היו מעורבים בחולים עם DVT דיסטלי (עמ'=1.00). לאחר התאמה להבדלים משמעותיים במאפייני הרקע של החולים בין שתי הקבוצות (גיל [משתנה מתמשך], תפקוד כליות [משתנה מתמשך] ומינון אדוקסבן [15 מ"ג או 30 מ"ג]), השכיחות של VTE עלתה ב-1.{{16 }}מתקפל עם כל שנת גיל נוספת (מותאם OR 1.07; 95 אחוז CI 1.00–1.15, p= 0.05) ומינון האדוקסבן נמצא לא מהווה גורם משמעותי הקשור ל שכיחות VTE (מותאם OR 2.31; 95 אחוז CI 0.39–13.8, p= 0.36) (טבלה 3).

טבלה 4 מציגה את הנתונים על נוכחות דימום ועלייה ב-AST/ALT כמדד לבטיחות. למרות שתשעה חולים בקבוצת 30-מ"ג חוו דימום בזמן נטילת אדוקסבן, הדימום היה קל בכל המקרים, וההבדל בין הקבוצות לא היה משמעותי. יתר על כן, לא היה הבדל בעלייה ברמות AST ו-ALAT בין הקבוצות.

דִיוּן

במחקר זה, השווינו את היעילות והבטיחות של טיפול מונע VTE לאחר ניתוח אורטופדי של הגפיים התחתונות בשתי קבוצות: קבוצת אדוקסבן 15-מ"ג פומי עם תפקוד כליות לקוי וקבוצת אדוקסבן 30-מ"ג דרך הפה עם תפקוד כליות תקין. ההשוואה התבססה על שכיחות VTE, דימום ופרמטרים של בדיקת תפקודי כבד. עם זאת, לא היה הבדל משמעותי בין הקבוצות במונחים של אף אחד מהפריטים שהוערכו. כ-50 אחוז מהאדוקסבן מופרש על ידי הכליות [9], ומשקל הגוף ותפקוד הכליות דווחו כגורמים המגבירים את החשיפה לתרופות [10]. בנוסף, הפרמקוקינטיקה של התרופה היא ליניארית [9], ופעילות פקטור Xa (FXa), אשר דווחה כסמן ליכולת נוגדת קרישה על ידי מעכבי קרישת דם FXa, הוצעה להיות פרופורציונלית לריכוז הדם של התרופה. מעכב FXa [11, 12].

מחקרים קודמים [4, 5] שבדקו את המינון הנדרש של edoxaban לטיפול מונע VTE דיווחו שככל שהמינון גבוה יותר, השכיחות של VTE נמוכה יותר. כמו כן, הוצע כי השכיחות של VTE פוחתת עם עלייה במינונים של מעכבי FXa אחרים כגון apixaban ו-rivaroxaban [13-15]. תוצאות אלו מצביעות על כך שמעכבי FXa אינם מפעילים השפעות נוגדות קרישה אלא אם מושגות רמות מספיקות בדם. יתר על כן, דווח כי מתן 15 מ"ג אדוקסבן לחולים עם תפקוד כליות לקוי מביא לריכוז דם זהה לזה שהושג עם 30 מ"ג אדוקסבן כאשר ניתן לחולים עם תפקוד כליות תקין [16, 17]. בשימוש לפרפור פרוזדורים, אפילו מינון של 15 מ"ג של אדוקסבן יעיל אצל קשישים [18]. במחקר הנוכחי, קבוצת ה-15-מ"ג הייתה מבוגרת יותר ובעלת Ccr נמוך יותר מאשר קבוצת ה-30-מ"ג, מה שמצביע על כך שלשתי הקבוצות היו רמות דומות של אדוקסבן בדם. ניתוח רב-משתני במחקר זה הראה שגיל מבוגר היה גורם סיכון משמעותי ל-VTE. למרות שלקבוצת 15-מ"ג הייתה סיכון גבוה יותר ל-VTE בהשוואה לקבוצת 30-מ"ג, התקבלו רמות דומות בדם בשתי הקבוצות, וזו עשויה להיות אחת הסיבות לדמיון בשכיחות של VTE.

לגבי הערכת הבטיחות, לא היה הבדל משמעותי ברמות AST ו-ALAT, המשמשות כסמנים לנזק לכבד, בין הקבוצות. רעילות הכבד הנגרמת על ידי הפרין (הפרין משמש באופן מסורתי למניעת VTE) נחשבת חולפת והפיכה [19] ולעיתים רחוקות גורמת לבעיות גדולות. אדוקסבן קשור לסיכון נמוך יותר לרעילות בכבד מאשר הפרין [20], ובמסלול הקליני שלנו, משך הטיפול באדוקסבן היה רק ​​10 ימים. לכן, ההשפעה של רעילות בכבד נחשבה לקטנה. מבחינת דימום, לא התרחש דימום גדול או דימום CRNM באף אחת מהקבוצות. ארבעה מטופלים בקבוצת הפה של 30-mg הציגו דימום קל ויכלו להמשיך לקחת את התרופה.

cistanche סטנדרטי: אנטי דלקתיות

במחקר הנוכחי, קבוצת 15-mg הייתה מבוגרת יותר ובעלת תפקוד כליות ירוד יותר מאשר קבוצת 30-mg. הסיכון לדימום המושרה על ידי נוגדי קרישה גבוה יותר בחולים מבוגרים [21], וירידה בתפקוד הכליות קשורה לסיכון לפתח VTE ודימום [22, 23]. הוצע כי רמות גבוהות בדם של מעכבי FXa תורמות להגברת הדימום [24], והפחתה במינון האדוקסבן ל-15 מ"ג למניעת עלייה מוגזמת ברמות הדם עשויה להפחית את שכיחות אירועי הדימום. באופן כללי, edoxaban משמש למשך זמן קצר (10-14 ימים) לאחר ניתוח אורטופדי של הגפיים התחתונות, ו-VTE מתפתח לעיתים קרובות בתקופה המוקדמת שלאחר הניתוח [1]. מכאן שרצוי להימנע מהפחתת מינון האדוקסאבן על סמך ירידה במשקל שאינה עומדת בקריטריונים לירידה במשקל ותפקוד כליות מופחת. עם זאת, צוין גם כי מנת יתר של נוגדי קרישה עלולה להגביר את הסיכון לדימום גדול [25]. מבחינת יעילות ובטיחות, edoxaban 15 מ"ג צפויה להיות אופציה שימושית למניעת VTE לאחר ניתוח אורטופדי של הגפיים התחתונות בחולים עם תפקוד כליות לקוי.

למחקר הזה יש כמה מגבלות. מינון נמוך מהתווית היה נפוץ במקרים רבים, ולא ניתן היה לכלול מספיק חולים עם תפקוד כליות מופחת (גודל מדגם לא מספק). בנוסף, זה היה מחקר תצפיתי רטרוספקטיבי, ולא היה לנו מידע מפורט כמו רמת פעילות לפני הכניסה, שימוש במשאבת רגל וזמן לתחילת השיקום שלאחר הניתוח; חישוב תפקוד הכליות ללא תיקון לרמות קריאטינין בסרום גם אצל קשישים ותת משקל; והערכה של פקקת ביום 7 שלאחר הניתוח ולא לאחר מכן. מגבלות אחרות של מחקר זה היו שלא נעשה שימוש בפלצבו בקבוצת היעד וריכוז פקטור Xa לא נמדד כדי לחזות את השפעת התרופה.

למרות שהסיבתיות לא נחקרה במלואה, לא היה הבדל משמעותי ביעילות ובבטיחות של edoxaban tosylate 15 מ"ג בחולים עם תפקוד כליות לקוי בהשוואה לאלו של edoxaban tosylate 30 מ"ג בחולים עם תפקוד כליות תקין. לכן, אדוקסבן 15 מ"ג עשוי להיות אופציה עבור חולים עם תפקוד כליות מופחת וצריך להיבדק בקנה מידה גדול יותר.

מסקנות

התוצאות שלנו מצביעות על כך ש-Edoxaban tosylate 15 מ"ג היא אפשרות יעילה למניעת VTE לאחר ניתוח אורטופדי של הגפיים התחתונות בחולים עם תפקוד כליות לקוי; עם זאת, יש לאמת את הממצאים שלנו במחקר בקנה מידה גדול יותר.

התייחסות

1. Falck-Letter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et al. מניעת VTE בחולי ניתוח אורטופדי: טיפול אנטי-תרומבוטי ומניעת פקקת, מהדורה 9: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. חזה. 2012;141:e278S-325S.

2. Fuji T, Wang CJ, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, et al. בטיחות ויעילות של אדוקסבן, מעכב פומי של פקטור Xa, לעומת אנוקספרין לטיפול בטרומבו-פרופילקסיה לאחר ניתוח מפרק ברכיים כולל: ניסוי STARS E-3. Thromb Res. 2014;134:1198–204.

3. Fuji T, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, Fukuzawa M, et al. יעילות ובטיחות של edoxaban לעומת enoxaparin למניעת תרומבואמבוליזם ורידי בעקבות פרוק ירך מלא: STARS JV. Thromb J. 2015;13:27.

4. Fuji T, Fujita S, Tachibana S, Kawai Y. מחקר בטווח מינונים המעריך את מעכב פקטור Xa אוראלי edoxaban למניעת תרומבואמבוליזם ורידי בחולים שעוברים ניתוח מפרק ברך מלא. J Thromb Haemost. 2010;8:2458–68.

5. Raskob G, Cohen AT, Eriksson BI, Puskas D, Shi M, Bocanegra T, et al. עיכוב פומי ישיר של פקטור Xa עם edoxaban לטיפול טרומבופרופילקסי לאחר החלפת מפרק ירך אלקטיבית. מחקר אקראי כפול סמיות מינון-תגובה. Thromb Haemost. 2010;104:642–9.

6. שולמן S, Kearon C. ועדת המשנה לבקרת נוגדי קרישה של הוועדה המדעית והתקינה של האגודה הבינלאומית לפקקת והמוסטזיס. הגדרה של דימום גדול במחקרים קליניים של תכשירים אנטי-המוסטטיים בחולים לא ניתוחיים. J Thromb Haemost. 2005;3:692–4.

7. Dhillon KS, Iskander A, Doraismay S. פקקת ורידים עמוקים לאחר ניתוח בחולים אסייתיים אינה דבר נדיר: מחקר פרוספקטיבי של 88 חולים ללא טיפול מונע. J Bone Joint Surg Br. 1996;78:427–30.

8. Kanda Y. חקירה של התוכנה הקלה לשימוש הזמינה בחינם 'EZR' לסטטיסטיקה רפואית. השתלת מח עצם. 2013;48:452–8.

9. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Masumoto H, Oguma T, Kojima M, et al. בטיחות קלינית, סבילות, פרמקוקינטיקה ופרמקודינמיקה של מעכב גורם Xa החדש, אדוקסבן, אצל מתנדבים בריאים. J Clin Pharmacol. 2010;50:743–53.

10. Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, Green M, Carrothers TJ, Song S, et al. מודלים וסימולציה של חשיפה ויחסי תגובה של אדוקסבן בחולים עם פרפור פרוזדורים. Thromb Haemost. 2012;107:925–36.

11. Kreutz R, Persson PB, Kubitza D, Thelen K, Heitmeier S, Schwers S, et al. דיסוציאציה בין הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של ריברוקסבן פעם ביום ואפיקסבן פעמיים ביום: מחקר מוצלב אקראי. J Thromb Haemost. 2017;15:2017–28.

12. Yin QOP, Antman EM, Braunwald E, Mercuri MF, Miller R, Morrow D, et al. קישור פעילות של פקטור Xa אנדוגני, סמן פרמקודינמי רלוונטי מבחינה ביולוגית, לריכוזי אדוקסבן בפלזמה ולתוצאות קליניות בניסוי ENGAGE AF-TIMI 48. מחזור. 2018;138:1963–73.

13. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. מעכב פקטור Xa חד-יומי, בעל פה, ישיר, rivaroxaban (BAY 59-7939), לטיפול טרומבופרופילקסי לאחר החלפת מפרק ירך מלאה. מחזור. 2006;114:2374–81.

14. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. מחקר הסלמה במינונים של rivaroxaban (BAY 59-7939) - מעכב פומי ישיר של פקטור Xa - למניעת תרומבואמבוליזם ורידי בחולים העוברים החלפת מפרק ירך מלאה. Thromb Res. 2007;120:685–93.

15. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. היעילות והבטיחות של apixaban, מעכב פומי, ישיר של פקטור Xa, כטיפול טרומבופרופילקסי בחולים לאחר החלפת ברך מלאה. J Thromb Haemost. 2007;5:2368–75.

16. Koretsune Y, Yamashita T, Kimura T, Fukuzawa M, Abe K, Yasaka M. בטיחות לטווח קצר וריכוזי פלזמה של edoxaban בחולים יפניים עם פרפור פרוזדורים לא מסתמי ופגיעה כלייתית חמורה. Circ J. 2015;79:1486–95.

17. Shimizu T, Tachibana M, Kimura T, Kumakura T, Yoshihara K. פרמקוקינטיקה של אוכלוסיית אדוקסבן בחולי פרפור פרוזדורים יפני עם ליקוי כליות חמור. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017;6:484–91.

18. Okumura K, Akao M, Yoshida T, Kawata M, Okazaki O, Akashi S, et al. אדוקסבן במינון נמוך בחולים מבוגרים מאוד עם פרפור פרוזדורים. N Engl J Med. 2020;383:1735–45.

19. Carlson MK, Gleason PP, Sen S. עלייה בטרנסאמינאזות בכבד לאחר שימוש ב-enoxaparin: דיווח מקרה וסקירה של רעילות כבדית הנגרמת על ידי הפרין לא מנותק ועם משקל מולקולרי נמוך. טיפול תרופתי. 2001;21:108–13.

20. Caldeira D, Barra M, Santos AT, de Abreu D, Pinto FJ, Ferreira JJ, et al. סיכון לפציעת כבד הנגרמת על ידי תרופות עם נוגדי הקרישה החדשים דרך הפה: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. לֵב. 2014;100:550–6.