השפעות על ההומולוגיה של דרכי הקורטיקו-שדרה של פארמוס נוירומודולציה מותאמת אישית המקלה על עייפות בטרשת נפוצה: מחקר הוכחת מושג חלק 1

תַקצִיר: מטרות: עייפות בטרשת נפוצה (MS) היא תסמין שכיח ומבטל, שניתן להקל על ידי נוירומודולציה לא פולשנית, המציגה תופעות לוואי זניחות בלבד. גירוי טרנסגולגולתי עם זרם ישר של 5-יום, 15 דקות ליום, המכוון באופן אנודי לייצוג הסומטוסנסורי של הגוף כולו כנגד קתודה עורפית גדולה יותר, היה יעיל נגד עייפות טרשת נפוצה (הקלה על עייפות בטרשת נפוצה, טיפול בפארמוס). מחקר ההוכחה הנוכחי בדק את השערת העבודה לפיה נוירומודולציה של Faremus S1 משנה את ההומולוגיה של גיוס מעגל קורטיקוספינלי דומיננטי ולא דומיננטי (CST). שיטות: הומולוגיה של CST הוערכה באמצעות מרחק Fréchet בין המורפולוגיות של פוטנציאל מוטורי (MEPs) שנוצר על ידי גירוי מגנטי טרנסגולגולתי בשרירים ההומולוגיים של יד שמאל וימין של 10 חולי טרשת נפוצה עייפים לפני ואחרי Faremus. תוצאות: בהעדר כל שינוי בתכונות MEP, בין אם כהבדלים בין שני צידי הגוף או כהשפעה של הטיפול, Faremus שינה בכיוון הפיזיולוגי את ההומולוגיה של CST. השפעות פארמוס על ההומולוגיה היו ברורות יותר משינויים בגיוס בצד הדומיננטי והלא דומיננטי. מסקנות: השינויים ב-CST הקשורים ל-Faremus מרחיבים את הרלוונטיות של האיזון בין ההומולוגים ההמיספריים להומולוגיה בין צדי הגוף. עם עבודה זו, אנו תורמים לפיתוח של מדדים חדשים רגישים לרשת שיכולים לספק תובנות חדשות לגבי המנגנונים של דפוסי תפקוד עצביים העומדים בבסיס התסמינים הרלוונטיים.

Cistanche יכול לשמש כמשפר עייפות וסיבולת, ומחקרים ניסיוניים הראו שמרתח של Cistanche tubulosa יכול להגן ביעילות על הפטוציטים של הכבד ועל תאי האנדותל שניזוקו בעכברים שוחים נושאי משקל, להגביר את הביטוי של NOS3 ולקדם גליקוגן בכבד. סינתזה, ובכך מפעילה יעילות נגד עייפות. תמצית Cistanche tubulosa עשירה ב-Penylethanoid glycoside יכולה להפחית באופן משמעותי את רמות קריאטין קינאז בסרום, לקטאט דהידרוגנאז ולקטאט, ולהגביר את רמות ההמוגלובין (HB) והגלוקוז בעכברי ICR, וזה יכול למלא תפקיד אנטי עייפות על ידי הפחתת הנזק לשרירים ועיכוב העשרת חומצת החלב לאגירת אנרגיה בעכברים. Compound Cistanche Tubulosa Tablets האריכו באופן משמעותי את זמן השחייה נושא המשקל, הגדילו את מאגר הגליקוגן בכבד והפחיתו את רמת האוריאה בסרום לאחר פעילות גופנית בעכברים, מה שמראה את השפעתו נגד עייפות. המרתח של Cistanchis יכול לשפר את הסיבולת ולהאיץ את ביטול העייפות בעכברים מתאמנים, ויכול גם להפחית את העלייה של קריאטין קינאז בסרום לאחר אימון עומס ולשמור על מבנה האולטרה של שרירי השלד של עכברים תקין לאחר אימון, מה שמעיד על כך שיש לו את ההשפעות של שיפור כוח פיזי ואנטי עייפות. Cistanchis גם האריך משמעותית את זמן ההישרדות של עכברים מורעלים בניטריט והגביר את הסבילות נגד היפוקסיה ועייפות.

לחץ על סיבות עייפות

【למידע נוסף:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

מילות מפתח: גירוי זרם ישיר טרנסגולגולתי (tDCS); גירוי חשמלי טרנסגולגולתי (tES); גירוי מגנטי טרנסגולגולתי (TMS); דרכי קורטיקו-שדרה; טרשת נפוצה (MS); רפואה מדויקת

1. הקדמה

1.1. עייפות טרשת נפוצה

טרשת נפוצה (MS) היא מחלה ניוונית כרונית, המונעת בעיקר על ידי תהליכים דלקתיים, וכתוצאה מכך נגעים דה-מיילינציה הניתנים לזיהוי בחומר הלבן והאפור בכל מערכת העצבים המרכזית [1]. הופעת המחלה נעה בדרך כלל בין 20 ל-40 שנים, ובביטוי הקליני השכיח ביותר שלה הידוע כ-Relapsing-Remitting MS (RRMS), מתרחשת עם ליקויים נוירולוגיים הפיכים חריפים הנמשכים מספר ימים או שבועות, בעוד שבמיעוט מהחולים. , יש התקדמות הדרגתית של המחלה המכונה טרשת נפוצה פרוגרסיבית ראשונית (PPMS). לא משנה מה הביטוי הקליני והשלב של המחלה, עייפות כרונית מייצגת את אחד התסמינים המטרידים ביותר הפוגעים בחיי היומיום של עד 80% מהחולים [2]. מוגדרת כ"ירידה בביצועים הפיזיים ו/או הנפשיים הנובעת משינויים בגורמים מרכזיים, פסיכולוגיים ו/או היקפיים" [3,4], עייפות מהווה אתגר הן להערכתה האבחנתית והן לטיפול בה, שעדיין מוגבל לתרופות, עם עדויות מועטות ליעילות תוך הצגת תופעות לוואי לא נעימות [5].

1.2. מדוע יישום נוירומודולציה מעוררת על S1 בטיפול בעייפות טרשת נפוצה

בהתחשב בתכונות העצביות התפקודיות של עייפות טרשת נפוצה [6], יש הסכמה בספרות לגבי שינוי נרחב בפעילות החשמלית הנוירונית ברמת הרשת הסנסומוטורית [7]. בפרט, חולי עייפות טרשת נפוצה מציגים ריגוש מדולדל של רשתות סומטו-סנסוריות ופוסט-מרכזיות ראשוניות [8-11] בניגוד להיפראקטיבציה ועוררות יתר שנצפו באזורים קדמיים [12] וקורטיקס מוטורי ראשוני (M1) הן במנוחה והן במהלך ביצוע מוטורי. [13–15]. לכן, עייפות כרונית, יחד עם שפע של מחלות ותסמינים הנובעים מפעילות חשמלית עצבית משתנה, בולטת כיעד מתאים להתערבויות טיפוליות באמצעות חומרי חשמל [16,17], מחלקה חדשה של מכשירים המטפלים במחלות באמצעות אספקה. של זרמים חשמליים גם באמצעות נוירומודולציות פולשניות או לא פולשניות. בין אלה הלא פולשניים, גירוי זרם ישיר טרנסגולגולתי (tDCS) מסוגל לווסת את תחושת הממברנה של נוירונים השייכים לרשתות קליפת המוח רחבות על ידי אספקת זרמים חשמליים חלשים דרך אלקטרודות הממוקמות על הקרקפת, ובסופו של דבר לגרום לשינוי בגירוי הקורטיקלי בעת הלידה. לזמן מספיק [18–21]. נעשה שימוש נרחב ב-tDCS לטיפול בעייפות טרשת נפוצה [22,23], מה שמוכיח את התאמתו בהתמודדות עם שינויים תפקודיים העומדים בבסיס סימפטום זה בנוגע לטכניקות נוירופיזיולוגיות אחרות עם מנגנוני פעולה מוקדיים יותר, כגון גירוי מגנטי טרנסגולגולתי חוזר (rTMS), אשר בוצעו. הוכח כבעל יישום מוגבל במצב זה [24].

בהתאם לספרות שהוזכרה לעיל על מאפייני פעילות חשמלית במוח של עייפות טרשת נפוצה וכתוצאה מכך פגיעה בקישוריות תפקודית פריאטלית-פרונטלית, התאמנו סכימת tDCS שכבר השיגה שיפור של עמידות לעייפות אצל אנשים בריאים [25] תוך יישום התערבות אלקטרוציוטית נגד עייפות בטרשת נפוצה בשם Faremus (הקלה על עייפות בטרשת נפוצה) [23,26-28].

Faremus הוא tDCS אנודלי מותאם אישית של 5-יום (1.5 mA, 15 דקות ליום) המכוון לאזור הסומטוסנסורי הראשוני של כל הגוף (S1) באמצעות הליך מתועד של עיצוב האלקטרודה האנודלית (35 סמ"ר) על בסיס MRI- נגזר קיפול קליפת המוח הפרטני של הסולקוס המרכזי כדי להותיר את הקורטקס המוטורי הראשוני (M1) ואת האזורים הפרה-מרכזיים ללא גירוי [29-31]. הקתודה מעל אתרים עורפיים דו-צדדיים היא אלקטרודה בעלת שטח כפול (7 × 10 ס"מ²) כדי למנוע השפעות מעכבות על קליפת הראייה.

עייפות בטרשת נפוצה הייתה ממוקדת על ידי מגוון פרוטוקולי התערבות המשתמשים ב-tDCS, עם פרמטרי גירוי שונים ומטרות קליפת המוח [32,33]. בין אלה, קליפת המוח הקדם-מצחית הגבי, M1 ו-S1 מייצגים את הנחקרים ביותר. עם זאת, הבדלים הנובעים מהטרוגניות במספר הפגישות, העוצמה והמשך הנוכחיים, גודל המדגם ומדדי התוצאה אינם מאפשרים לבחון אילו פרמטרים tDCS עדיפים. עם זאת, התוצאות של סקירה כמותית ומטה-אנליזה עדכנית של Gianni et al. [23] התמקדות ב-RCT Class 1 הכוללות התערבויות של tDCS נגד תסמינים הקשורים בעיקר לאי איזון חשמלי נוירוני גילה שגירוי אנודלי דו-צדדי S1 של Faremus הראה באופן עקבי יעילות קלינית בהקלה ספציפית על עייפות [23,26-28].

1.3. איזון בין הומולוגים חצי צדדיים הוא קריטי ליכולת תפקודית

תפקוד מוחי בריא מסתמך על האיזון בין האזורים ההומולוגיים ההמיספריים, המתאפשר על ידי מנגנון הליבה המוחי של עיכוב בין-המיספרי, תכונה בכל מקום של תפקוד מוחי המיושמת על ידי תחזיות סיוע מוצלבות המשפיעות על רשתות עיכוב היקפי/צידיות שמטרתן לתמוך בתפקודים מגבירי ניגוד ואינטגרטיביים באמצעות איזון הפעילות של שתי ההמיספרות [34]. ניתן לראות את יחסי הגומלין בין פעילותם של אזורים ההמיספריים ההומולוגיים כמנגנון מבני-פונקציונלי הנמצא בכל מקום התומך בתהליכי ההסתגלות הפלסטיים והלמידה של המוח [35,36] הנכנסים לוויסות מנגנוני העיכוב והעירור התומכים בפונקציונליות של המוח. פלח הגוף שהם שולטים בהם.

כפי שצוין קודם לכן, חולי עייפות טרשת נפוצה מציגים פרופיל אלקטרו-פיזיולוגי התואם לשינויים מקומיים של מנגנוני עוררות-מעכבים פיזיולוגיים [7,13-15], משניים או גורמים לעייפות עצמה, המשקפים גם את חוסר האיזון של הקשר התפקודי הבין-המיספרי בין סנסומוטורי. אזורים הן במנוחה [37] והן במהלך ביצוע תנועה [38-40]. ראיות אלו, המשלבות תסמיני עייפות מוגברת עם אינטראקציה דינמית שונה בין אזורי קליפת המוח ההומולוגיים, בהיעדר שינויים פרנכימליים מבניים, תומכות עוד יותר בשינוי התפקודי העיקרי של המערכת הסנסומוטורית בעייפות טרשת נפוצה. יש לציין כי האזורים הסומטו-סנסוריים המעורבים ביצירה ובטיפול בעייפות באמצעות Faremus הם חלק מהמקור של ה-CSTs. כ-60% מהסיבים המרכיבים את ה-CST מגיעים מה-gyrus הקדם-מרכזי [41] וכ-30% מהאזורים הסומטו-סנסוריים הראשוניים [42] והפריאטלום [43]. יתרה מכך, מחקר קודם על מנגנוני הפעולה של טיפול בפארמוס [11] הראה שהירידה ברמות העייפות קשורה לאיזון מחדש של הקישוריות התפקודית בתוך הצמתים המרכזיים של הרשת הסנסומוטורית (דו-צדדית S1 ו-M1), וכתוצאה מכך חיזוק עיקרי למשחק הגומלין בין שני אזורי M1 ההומולוגיים.

על הבסיסים הללו, ניתן להעלות על הדעת שההשפעות של נוירומודולציה של Faremus S1, שמטרתה לנרמל את דפוסי ההפעלה בתוך המערכת הסנסומוטורית הראשונית, ניתנות לזיהוי לאורך כל מסלולי ה-CST המרכזיים-היקפיים כפי שמתבטאים על ידי תכונות MEP המושרות על ידי TSM [ 44,45].

1.4. דרכי קורטיקוספינליות ומורפולוגיה של MEP

TMS על-סף חד פעמי מעל M1 נמצא בשימוש נרחב כדי להעריך את הפונקציונליות של ה-CST כתוצאה מהתפשטות הדופק לאורך חוט השדרה שזוהה ברמת השריר הנגדית עם אלקטרודות פני השטח כפוטנציאל המעורר המנוע (MEP) [46] .

במסגרת המטרה שלנו להעריך הומולוגיה בין-צדדית (דומיננטית לעומת לא דומיננטית), הסקנו את המדד כדמיון של דפוסי גיוס מעגלים כפי שעשינו עבור פוטנציאלים מעוררים סומטו-חושיים (SEPs) [47] ושדות (SEFs) [48, 49] באמצעות המורפולוגיות של התגובה שהועלתה, חברי הפרלמנט בחקירה הנוכחית. באופן אנלוגי, ובהסכמה עם הערכות בקנה מידה גדול לאחרונה של מורפולוגיה של MEP [50], כאן, מטרתנו לכמת כיצד טיפול פארמוס משנה את האיזון של גיוס CST בין הצדדים הדומיננטיים והלא דומיננטיים בגוף כפי שהוערך על ידי הדמיון המורפולוגי של שמאל - וחברי שריר יד ימין. לשם כך, השתמשנו במדד הדמיון בין שתי עקומות, מרחק Fréchet [51,52], כפי שכבר עשינו במתנדבים בריאים [53].

1.5. מטרת הלימוד

באמצעות מחקר ההוכחה של המושג הנוכחי, אנו מציגים את השערת העבודה לפיה פארמוס ישנה בכיוון הפיזיולוגי את ההומולוגיה בין שני ה-CSTs. כמו כן, נעריך את הקשר של הדמיון המורפולוגי הבין-צדדי של MEP עם הצד התוך עבור ה-CST הדומיננטי והלא דומיננטי. לשם הפשטות, נתייחס ל-CST הדומיננטי, כלומר מהמיספרה השמאלית אל יד ימין, כ-DxDx ובאופן אנלוגי, SnSn ו-DxSn עבור ה-CSTs האינטר-צדדיים הלא דומיננטיים והבין-צדדיים, בהתאמה.

במקרה של שינויים בין טרום-לאחר-פארמוס, נבדוק האם יש קורלציה בין השינויים שנגרמו מטיפול פארמוס לבין שיפור תסמיני העייפות.

2. שיטות

כל השיטות בוצעו על ידי הצהרת הלסינקי. ועדת האתיקה Lazio1—San Camillo Forlanini אישרה את הפרוטוקולים הניסויים (023/CE Lazio1, 11 בינואר 2016). כל המטופלים חתמו על טופס הסכמה מדעת לפני ההרשמה.

2.1. ללמוד עיצוב

מחקר ההוכחה הנוכחי מתמקד במנגנוני הפעולה של Faremus, בעוד שיעילותו שנבדקה באמצעות שני מחקרים כפול-סמיות בלתי תלויים, מבוקרים מדומה, מוצלבים אקראיים מבוקרים (RCT) כבר פורסמה [26,27]. תוצאת ה-RCT הייתה הפחתת רמת העייפות כפי שנמדדה על ידי סולם ההשפעה של עייפות שונה (IFIS), שאלון מאומת עם 21 פריטים המעריכים עייפות כרונית יחד עם הממדים הפיזיים, הקוגניטיביים והפסיכו-סוציאליים [54].

המחקר הנוכחי, נלווה ל-RCTs העיקריים על היעילות של Faremus בהקלה על עייפות טרשת נפוצה, מעריך את ההשפעות של Faremus על ההומולוגיה של CST (איור 1). הערכנו את הדמיון של מורפולוגיות MEP שמאל וימין לפני ואחרי פארמוס.

פרוטוקול ה-TMS בוצע בקו הבסיס (T{{0}}; טרום-Faremus, היום של יישום ה-tDCS הראשון ולפני הגירוי) ולאחר-Faremus (T1; ב-8 חולים, TMS בוצע ב- ביום החמישי, בהמתנה 4 שעות לאחר גירוי ה-tDCS האחרון, וב-2 חולים, הוא בוצע ביום שני שלאחר מכן, כלומר, 7 ימים לאחר T0). כל מטופל עבר איסוף של חברי ה-EP הנגרמת על ידי TMS משני צידי הגוף (ראה איורים 1 ו-2).

חולים גויסו אם אובחנו עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגה על פי הקריטריונים של Mc-Donald's [55] ועמדו בקריטריונים לזכאות כדלקמן.

קריטריוני ההכללה היו כדלקמן:

• היעדר עדות קלינית או רדיולוגית לפעילות מחלה (NEDA) לפחות 3 חודשים לפני המחקר;

• דרגת נכות נמוכה כפי שנאמד על-ידי סקאלת מצב נכות מורחבת (EDSS, Kurtzke 1983) < 2.5;

• עייפות לפי הערכת mFIS > 30.

• קריטריוני ההחרגה היו כדלקמן:

• חשיפה נוכחית או קודמת (תוך פחות מ-12 שבועות לפני ההרשמה) לתרופות פסיכוטרופיות (תרופות נוגדות דיכאון, חרדה, תרופות אנטי-פסיכוטיות, נוגדי פרכוסים ותרופות מרפיות מירור);

• דו קיום של מצבים אחרים שעלולים להיות קשורים לעייפות (כלומר אנמיה והריון);

• חשיפה נוכחית או קודמת (תוך פחות מ-4 שבועות לפני ההרשמה) למוצרים נגד עייפות;

• היסטוריה של אפילפסיה

הנוירולוג אסף את ההיסטוריה הקלינית שכללה את משך המחלה ושיעור ההישנות השנתי, EDSS ו-Bek Depression Inventory (BDI).

טיפול Faremus (5-Day Anodal tDCS with Personalized S1 Electrode)

כמפורט ב-[26,27], אלקטרודה מותאמת אישית (אלקטרודה מותאמת אישית, RePE) עוצבה מה-MRI האנטומי של המוח של כל מטופל כדי להתאים לסולקוס המרכזי ולמקד לאזורי הייצוג הסומטוסנסורי של כל הגוף (איור 1). במשך 5 ימים רצופים, אנודת RePE הייתה ממוקמת כראוי באמצעות ניווט עצבי [SofTaxic Neuronavigation System ver.2.0 (www.softaxic.com, EMS, בולוניה, איטליה)] מעל הסולקוס המרכזי (5 מ"מ לפנים, 15 מ"מ מאחור), ו-tDCS הופעל למשך 15 דקות ליום, תוך מתן זרם של 1.5 mA על פני האנודה של RePE (35 סמ"ר) וקתודה עורפית מלבנית שבמרכזה עוץ של המערכת הבינלאומית האלקטרואנצפלוגרפית, כשהצד הארוך בכיוון האורך ( 10 × 7 ס"מ).

2.2. איסוף וניתוח של חבר הפרלמנט האירופי

הגדרת גירוי והקלטה

הנבדק שכב על כורסה נוחה בחדר שקט. האותות השריריים (אלקטרומיוגרמה, EMG) של ה-pollicis (OP) של היריב של היד הימנית והשמאלית נחושו על ידי שתי אלקטרודות משטח (2.5 ס"מ זה מזה) במונטאז' בטן-גיד. ביצענו TMS חד פעמי באמצעות סליל מוקד סטנדרטי המחובר עם מודול SuperRapid (The Magstim Company Ltd., Whitland, בריטניה). עבור כל נושא, חיפשנו את מיקום הסליל המעורר MEP אופטימלי מה-OP הנגדי, והערכנו את סף המנוחה המנוע (RMT) - מוגדר על פי סטנדרטים בינלאומיים כעוצמה המעוררת חברי MP בסולם משרעת 50 מיקרוV בכ-50% 16 ניסויים רצופים [56]. TMS הוחל בעוצמה שהותאמה ל-120% מה-RMT. גירויים של TMS הופקו עם מרווח בין-פולסים שהשתנה באופן אקראי בין 4 שניות ל-6 שניות, ואסף כ-20 חזרות לכל צד [57,58]. חברי הפרלמנט הזמינים הביאו לממוצע של 18 לכל צד.

2.3. MEP מורפולוגיה דמיון

השתמשנו באומדן המרחק של Fréchet מיושם ב- Matlab [59]. מרחק ה-Fréchet מעריך את אורך החוט המינימלי המספיק כדי לחבר שתי נקודות הנעות קדימה לאורך שתי עקומות ברורות, בהתחשב בקצב הנסיעה של כל אחת מהנקודות אינו בהכרח אחיד.

כדי להעריך את הדמיון האינדיבידואלי בין שני גופי המי-CST, הערכנו את מרחקי Fréchet בין כל אחד מ-18 חברי הפרלמנט האירופי OP מימין ו-18 משמאל, והשגנו 324 מרחקי DxSn MEP Fréchet. באופן דומה, האומדנים התוך-צדדיים כללו (n k) עם n=18 ו-k=2, וכתוצאה מכך 153 מרחקי Fréchet (עבור כל DxDx ו-SnSn)

2.4. ניתוח סטטיסטי

בהתחשב במספר הערכים הרב, לא הסתמכנו על בדיקת שפירו-וילק לתקינות. על ידי בחינת ההתפלגות, מצאנו מספר עצום של חריגים, ומסיבה זו, שינינו את ערכי המרחק המקוריים של Fréchet באמצעות הפונקציה הלוגריתמית הטבעית. השיפור בהתאמה גאוסית לא היה משביע רצון; לפיכך, ניתוחים בוצעו על ידי מבחני דרגה חתומה לא-פרמטרית תואמת Wilcoxon.

דיווחנו על תוצאה עבור מובהקות ההשפעה ב-p < 0.050.

כדי להיות עקביים עם הספרות הנוכחית, הערכנו גם את החביון והמשרעת של חברי הפרלמנט משני צידי הגוף ואת ההבדל הבין-צדדי, תוך התמקדות במיוחד בשונות של המשרעת התוך-צדדית, תוך בדיקת ההשערה לפיה פארמוס ישנה את ההומולוגיה בין שני CSTs על ידי אפנון דמיון MEP בכיוון פיזיולוגי.

ניתוח סטטיסטי בוצע באמצעות SPSS 27.

2.5. זמינות נתונים

חברי פרלמנט, אלגוריתמים של Fréchet, נתונים אנונימיים אישיים וקליניים יהיו זמינים לפי בקשה.

3. תוצאות

עשרה נבדקים עם טרשת נפוצה הסובלים מעייפות נכנסו למחקר הנוכחי. רמות העייפות ירדו לאחר חשש לפני Faremus (טבלה 1, בדיקת t דו-זנבתית עבור דגימות זוגיות, t(9)=2.556, p=0.031) עם שיפור של 27% בממוצע , כפי שבא לידי ביטוי באחוז השינוי ב-mFIS, כלומר, ההפרש בין ציוני ה-mFIS לפני ואחרי Faremus חלקי ציון ה-mFIS שלפניו (טבלה 1).

3.1. השפעות פארמוס על מורפולוגיה של חבר הפרלמנט האירופי דמיון כאינדקס של ההומולוגיה של שני CSTs

מבחן הדרגות החד-צדדיות החד-צדדיות של Wilcoxon (Pre > Post) הצביע על כך שמרחק DxSn Fréchet הבין-צדדי לפני Faremus (דירוג ממוצע=5.414) היה גבוה יותר מאשר אחרי Faremus (דירוג ממוצע {{6) }}.061, Z=1.886, p=0.032; איור 3A).

השוואות פנים-צדדיות לא הראו שמרחק ה-Fréchet לפני פארמוס היה גבוה יותר מאשר אחרי פארמוס, לא ב-DxDx (Z= 1.478, p=0.080) או בהשוואת SnSn (Z{{5} }.255, p=0.423; איור 3B, C).

【למידע נוסף:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】