ויסות דינמי של הצלבת רשת מיטוכונדריאלית-אנדופלזמית במהלך הומאוסטזיס והזדקנות של תאי גזע
Jul 14, 2023
טיפול סלולרי מפעיל פוטנציאל טיפולי עמוק לריפוי קשת רחבה של מחלות. תאי גזע בוגרים שוכנים בתוך נישה דינמית מוגדרת in vivo, אשר חיונית לתחזוקה הומיאוסטטית מתמשכת של רקמות באמצעות איזון חידוש עצמי עם בחירת שושלת. בינתיים, תאי גזע בוגרים עשויים להיות רב פוטנציאליים או חסרי עוצמה ונמצאים במצבים שקטים ומתחלקים פעילים in vivo של היונקים, אשר עשויים לעבור זה למצב אחר בתגובה לרמזים ביו-פיזיים באמצעות מנגנונים בתיווך מיטוכונדריה, כגון שינויים בנשימה המיטוכונדריאלית. וחילוף חומרים. באופן כללי, תאי גזע מקלים על תיקון רקמות לאחר איתור רקמות באמצעות מנגנונים שונים, לרבות אימונומודולציה של המיקרו-סביבה המקומית, התמיינות לתאים פונקציונליים, "העצמת תאים" באמצעות הפרשה פאראקרינית, ויסות חיסוני והעברת מיטוכונדריה בין-תאית. מעניין לציין שמאפיינים ספציפיים למקור תא דווחו בין תאי גזע בוגרים שונים שמקורם ברקמה עם תכונות פונקציונליות מובחנות בשל המיקרו-סביבות השונות in vivo, כמו גם תכונות תפקודיות דיפרנציאליות בכלי רכב חוץ-תאיים שמקורם רקמה שונים, המיטוכונדריה. חילוף חומרים ויכולת העברה של המיטוכונדריה. כאן, סיכמנו את ההבנה הנוכחית של תפקידי הדינמיקה המיטוכונדריה במהלך הומאוסטזיס והזדקנות של תאי גזע, והתמיינות ספציפית לשושלת. כמו כן, הצענו תכונות חתימה מולקולריות ייחודיות פוטנציאליות בין תאי גזע שונים שמקורם במקור וקשרים פוטנציאליים בין הזדקנות תאי גזע ותקשורת מיטוכונדריה-אנדופלזמית (ER), כמו גם אסטרטגיות חדשות פוטנציאליות להתערבות אנטי-אייג'ינג והזדקנות בריאה.
גליקוזיד של cistanche יכול גם להגביר את הפעילות של SOD ברקמות הלב והכבד, ולהפחית באופן משמעותי את תכולת הליפופוסצין וה-MDA בכל רקמה, תוך ניקוי יעיל של רדיקלי חמצן תגובתיים שונים (OH-, H₂O₂ וכו') ומגן מפני נזקי DNA הנגרמים על ידי OH-רדיקלים. לגליקוזידים פנילתנואידים של Cistanche יש יכולת ניקוי חזקה של רדיקלים חופשיים, יכולת צמצום גבוהה יותר מאשר ויטמין C, משפרים את פעילות ה-SOD בתרחיף זרע, מפחיתים את תכולת ה-MDA ובעלי השפעה הגנה מסוימת על תפקוד קרום הזרע. פוליסכרידים של Cistanche יכולים להגביר את הפעילות של SOD ו-GSH-Px באריתרוציטים וברקמות ריאה של עכברים מתבגרים שנגרמו על ידי D-galactose, כמו גם להפחית את תכולת ה-MDA והקולגן בריאה ובפלזמה, ולהגדיל את תכולת האלסטין. אפקט ניקוי טוב על DPPH, הארכת זמן ההיפוקסיה בעכברים מזדקנים, שיפור הפעילות של SOD בנסיוב, ועיכוב ניוון פיזיולוגי של ריאות בעכברים מזדקנים בניסוי. עם ניוון מורפולוגי תאי, ניסויים הראו כי ל-Cistanche יש יכולת נוגדת חמצון טובה ובעלת פוטנציאל להיות תרופה למניעה וטיפול במחלות הזדקנות העור. יחד עם זאת, לאכינאקוסיד ב-Cistanche יש יכולת משמעותית לסלק רדיקלים חופשיים של DPPH ובעל יכולת לנטרל מיני חמצן תגובתיים ולמנוע פירוק קולגן הנגרמת על ידי רדיקלים חופשיים, וכן יש לו אפקט תיקון טוב על נזקי אניון רדיקלים חופשיים של תימין.
לחץ על מוסף Cistanche Tubulosa
【למידע נוסף:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
עובדות
● נישת תאי גזע חיונית להחלטות גורל התא באמצעות ויסות הומאוסטזיס של תאי גזע ודינמיקה מיטוכונדריה של איחוי וביקוע באמצעות איזון חידוש עצמי והתמיינות ספציפית לשושלת, כמו גם שקט והפעלה של תאי גזע.
● מיטוכונדריות נטולות תאים במחזוריות קיימות בתוך הדם ההיקפי, אשר עשויות להיות מעורבות בתהליכים פתופיזיולוגיים שונים.
● מיטוכונדריה הם אברונים דינאמיים ביותר המשנים את המורפולוגיה שלהם בתגובה לאותות תאיים ולמצבי התמיינות.
● הצלבת רשתית אנדופלסמית של מיטוכונדריה מעורבת בהתקדמות ההזדקנות.
● מיון והפצה אסימטרית של מיטוכונדריה מבוגרים וצעירים מעורבים באופן קריטי בוויסות הגזע של תאי גזע.
שאלות פתוחות
האם ירידה בתפקוד המיטוכונדריה מעורבת בהתקדמות ההזדקנות של תאי גזע באמצעות לוקליזציה תת-תאית תלוית-גיל ופיזור מחדש של המיטוכונדריה, ובכך גורמת לאובדן תכונות תאי גזע?
● האם קשרים והעברות מיטוכונדריה מעורבים בטיפולים מבוססי תאים באמצעות שיתוף וקבלה של מיטוכונדריה אנרגטית וצעירה של תאים של רקמות פגועות מתאי גזע מתפקדים?
האם הצימוד של מתח הרשתית האנדופלזמית (ER) והתמיינות תאים קשורים למשחק הגומלין בין דיבור מיטוכונדריאלי-ER?
● האם ניתן להקל על הזדקנות תאי גזע או להשיג התחדשות של תאי גזע מזדקנים באמצעות החלפת מתח ממושך או מוגזם של הרשתית האנדופלזמית (ER) ללחץ ER אדפטיבי באמצעות ויסות של תפקוד המיטוכונדריה ונישת תאי גזע?
מבוא
טיפולים מבוססי תאי גזע מפעילים פוטנציאל טיפולי עמוק לריפוי קשת רחבה של מחלות [1, 2]. תאי גזע בוגרים שוכנים בנישה דינמית מוגדרת החיונית לתחזוקה הומאוסטטית רציפה של רקמות באמצעות איזון חידוש עצמי עם בחירת שושלת [3, 4]. בינתיים, תאי גזע בוגרים עשויים להיות רב פוטנציאליים או חסרי עוצמה ונמצאים במצבים שקטים ומתחלקים פעילים in vivo של היונקים, אשר עשויים לעבור זה למצב אחר בתגובה לאותות פנימיים או חיצוניים שונים באמצעות מנגנונים בתיווך מיטוכונדריה, כגון שינויים. בנשימה מיטוכונדריאלית ומטבוליזם [4-9]. בנוסף, השכיחות המשותפת של רשת אנדופלזמית (ER) ומיטוכונדריה, והקשרים הדינמיים וההצלבה שלהם מעורבים בסדרה של תהליכים תאיים, כולל הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי בהיתוך ובביקוע, אוטופגיה והיווצרות דלקתיות [10, 11].
טכניקות חדשניות שהתפתחו בשנים האחרונות, כגון תעתיק תא בודד לניתוח תחלופה מרחבית וזמנית של תהליכים תאיים מסוימים, עשויות לאפשר לקדם את ההבנה שלנו של ויסות גנים דינמי בתחזוקת תאי גזע בתוך נישת תאי גזע, הפעלה וניוד של תאי גזע, שושלת מפרט, פנוטיפים מולקולריים ספציפיים לרקמות בתאי גזע בוגרים, זיהוי סוגי תאים עיקריים והלוקליזציה שלהם, כמו גם מקורות תאיים ומרחביים של גורמי גדילה מפתח וציטוקינים [12-18].
גיוון והטרוגניות של מיטוכונדריה
מיטוכונדריה הם אברונים מורכבים הקיימים ברשת העוברים שינויים דינמיים מורפולוגיים מתמשכים באמצעות ביקוע ואיחוי, אשר חיוניים לשמירה על הפלוריפוטנטיות ויכולת ההתמיינות של תאי גזע [19-24]. המיטוכונדריה עוברות בדרך כלל שינויים דינמיים מורפולוגיים מתמשכים באמצעות אירועי ביקוע ואיחוי הנשלטים על ידי ה-GTPases הגדולים Drp1, Mfn1, Mfn2 ו-Opa1 (היתוך), החשובים לתפקוד המיטוכונדריאלי, וחוסר איזון שלהם יגרום לחוסר תפקוד תאים ומחלות שונות [25-28 ]. שינויים מטבוליים חיוניים למחויבות לשושלת התא במהלך התמיינות תאי גזע מזנכימליים, מלווים בשינויים במורפולוגיה ובדינמיקה של המיטוכונדריה [21, 22, 29]. מאפיינים מורפולוגיים מובהקים של מיטוכונדריה של תאי גזע מזנכימליים מתרחשים במהלך מצבי מפרט שושלת שונים (איור 1).
באופן כללי, תאי גזע מקלים על תיקון רקמות לאחר ביצוע ביות ספציפי לרקמות באמצעות מנגנונים שונים, כגון אימונומודולציה של המיקרו-סביבה המקומית, התמיינות לתאים פונקציונליים [30, 31], "העצמת תאים" באמצעות הפרשת פאראקרינית [32-34], אימונומודולציה [32] 35, 36], והעברת מיטוכונדריה בין-תאית [37-40]. מחקרים אחרונים הדגימו העברה בין-תאית של מיטוכונדריה בתוך הרשת אוסטאוציטים-דנדריטים [41]. באופן מסקרן, קשרים ותקשורת מיטוכונדריה פוטנציאלית נצפו גם בין כונדרוציטים בוגרים ותאי גזע בתרבית משותף (איור 2A). בינתיים, דווחו מאפיינים ספציפיים למקור תא בין תאי גזע בוגרים שונים שמקורם ברקמה עם תכונות פונקציונליות מובהקות [5, 42], כמו גם תכונות פונקציונליות דיפרנציאליות בכלי רכב חוץ-תאיים שמקורם ברקמות שונות [43, 44] , מטבוליזם מיטוכונדריאלי [45], ויכולת העברה מיטוכונדריאלית [46]. באופן מדהים, מחקרים עדכניים דיווחו על נוכחות של מיטוכונדריה נטולות תאים במחזור הדם ההיקפי, מה שמצביע על מגוון הצורות הקיימות של מיטוכונדריה [47, 48]. לכן, דפוסי ביטוי גנים מיטוכונדריאליים שונים עשויים להתקיים בין תאי גזע שונים שמקורם ברקמה, בשל ההטרוגניות של תאי גזע ואוכלוסיות מגוונות של DNA מיטוכונדריאלי (mt-DNA) [48-55]. במקביל, הדמיה של נוקלואידים של mt-DNA משכפלים הציעה את הקישור הפיזי בין ה-ER והמיטוכונדריה (איור 2B) [56-58]. לכן, מניפולציה של mt-DNA בתוך תאים עשויה לייצג גישה רבת עוצמה לפיתוח התערבויות טיפוליות לטיפול במחלות מיטוכונדריה.
ויסות מטבולי מיטוכונדריאלי על גורלות תאי גזע
נהוג להאמין שתאי גזע מתדלקים התפתחות רקמות ותיקון רקמות, ופעילויות אלו נשלטות על ידי המיקרו-סביבה או הנישה המקומית של תאי גזע. הוכח שאוכלוסיות הטרוגניות מאוד של תאי גזע/אבות יושבים בתוך איברים ורקמות בוגרים [55, 59-62]. איזון הולם בין התחדשות עצמית והתמיינות חיוני לתפקוד תאי גזע במהלך התפתחות והומאוסטזיס רקמות לאורך החיים [63]. במצב יציב, תאי גזע בוגרים הם תאים שקטים בתוך גומחה. דווח כי רשתות איתות פנימיות וחיצוניות, כגון איתות דינמי הקשורים למיטוכונדריה, מכווננות עדין את ההתחדשות העצמית וההתמיינות של תאי גזע, והן מעורבות בהומאוסטזיס רקמות ובתיקון רקמות [64, 65].
יש לציין כי הפלסטיות המיטוכונדריאלית, כגון מטבוליזם מיטוכונדריאלי ושרשרת נשימה מיטוכונדריאלית, חיונית להחלטות גורל התא ולתפקוד תאי גזע [66-69]. המעבר המטבולי של המיטוכונדריה נדרש להפעלת תאי גזע ולפעילות מחזור התא [70]. בינתיים, ראיות מצטברות הצביעו על קשר סיבתי בין תפקוד לקוי של המיטוכונדריה לבין פנוטיפים עיקריים הקשורים להזדקנות. החידוש העצמי של רקמות ואיברים באורגניזמים מזדקנים מצריך תאי גזע, בעלי יכולת יוצאת דופן להתחלק בצורה א-סימטרית לתא בת אחד ששומר על תכונות תאי גזע ואחר שמתמיין לסוג רקמה מסוים. יתר על כן, דווח כי המיטוכונדריה מתפזרות באופן פסיבי במהלך מיטוזה עם שחרורם ממיקרוטובולים [71]. חשוב לציין, לוקליזציה תת-תאית והפצה של מיטוכונדריה צעירות וישנות קובעות את תכונות הגזע בתאי הגזע של הצאצאים במהלך חלוקות תאים אסימטריות. לאחר מכן, תאי הבת ששומרים על אופי של תאי גזע יורשים מיטוכונדריה צעירות, בעוד שהמיטוכונדריה הישנות יותר עוברות בירושה על ידי התאים המובחנים יותר [72]. הצטברות של מיטוכונדריה מיושנות תוביל להזדקנות התאים ולירידה בתפקוד התא [70, 73]. מוהרין וחב'. [74] הבהיר עוד ענף רגולטורי של תגובת חלבון נפרשת במיטוכונדריה (UPRmt) המזוהה עם חילוף החומרים של אנרגיה תאית וריבוי בתאי גזע. מתח קיפול חלבון מיטוכונדריאלי הפעיל נקודת ביקורת מטבולית המסדירה את מחזור התא, ואילו ביטול הוויסות של מסלול זה הפריע לשקט של תאי גזע ופגע בפוטנציאל ההתחדשות [74]. לכן, תפקוד מיטוכונדריאלי עשוי לייצג גורם חשוב לפוטנציאל ההתחדשות של תאי גזע.
לתאי גזע יש פוטנציאל ריבוי התמיינות לסוגי תאים שונים, מה שהופך אותם לרלוונטיים מבחינה רפואית לטיפול במגוון מחלות ופציעות. עם זאת, נותרה מכשול גדול של טיפול בתאי גזע במרפאות, כלומר היעילות המוגבלת ליצור תאים מתפקדים באופן מלא ומתמחים סופנית. דינמיקה מיטוכונדריה חיונית לקביעת גורל התא של תאי גזע [75, 76]. חשוב לציין, מצבי תאים שונים דורשים דרישות מטבוליות ספציפיות כדי לתמוך בפונקציות מיוחדות [77]. לפיכך, מטבוליזם ודינמיקה חמצונית מיטוכונדריה יעילה נדרשים למחויבות יעילה של שושלת ספציפית [21, 78-83].
באופן מדהים, מחקרים עדכניים מדווחים כי אוטופגיה בתיווך מלווה ומטבוליט קשור בתאי גזע עובריים, הידוע גם כתהליך אכילה עצמית, הופיעו כתרופות מבטיחות לחידוש רקמות ואיברים פגומים [84]. במקביל, עדויות מצטברות הצביעו על קשרים הדוקים בין מטבוליזם מיטוכונדריאלי והתמיינות תאי גזע [85, 86]. מחקרים הראו שלא ניתן להבחין בתאי גזע עובריים של עכברים הממוינים לפי פוטנציאל ממברנה מיטוכונדריאלי נמוך וגבוה (ΔΨmL ו-ΔΨmH) במונחים של מורפולוגיה ורמות ביטוי של סמני פלריפוטנציה, בעוד שהם שונים באופן ניכר בקצב חילוף החומרים, מה שמרמז על צימוד בין חילוף חומרים פנימי. פרמטרים וגורל תאי גזע עשויים לספק רמזים לאסטרטגיות העשרה חדשות וגישות טיפוליות של טיפול בתאי גזע [87, 88]. יתר על כן, מחקר שנערך לאחרונה הדגים גיוס לקטט של Mg2 פלוס תוך תאי, המצביע על קשרים פוטנציאליים בין Mg2 המיטוכונדריאלי פלוס תחבורה עם מעגלי משוב מטבוליים עיקריים וביו-אנרגטיות מיטוכונדריאליות (איור 3) [89].
מתאמים בין תפקוד המיטוכונדריה והזדקנות
תאי גזע בוגרים חיוניים להומאוסטזיס והתחדשות רקמות, אך רגישים להזדקנות במהלך ההזדקנות [90-92], מלווים במיקרו-סביבות מזדקנות סביב תאי גזע בוגרים [93, 94]. סימני ההיכר העיקריים של ההזדקנות באורגניזמים של יונקים כוללים חוסר יציבות גנומית, שחיקה של טלומרים, שינויים אפיגנטיים, אובדן פרוטאוסטזיס, חוסר וויסות של רכיבי תזונה, חוסר תפקוד של המיטוכונדריה, הזדקנות תאית, תשישות תאי גזע ושינוי בתקשורת בין תאית [95]. ניוון או חוסר תפקוד של רקמות ואיברים מזדקנים מיוחס להידרדרות של תאי גזע בוגרים [95-97], אשר עשויה לנבוע מדינמיקה מיטוכונדריאלית מופרעת וירידה בתפקוד המיטוכונדריאלי [98-100]. פעילות המיטוכונדריה ומטבוליזם הם גורמים חשובים למפרט הגורל של תאי גזע [87, 101].
מחקרים הוכיחו את החשיבות של הצורה המחומצנת של ניקוטינמיד אדנין דינוקלאוטיד תאי על פעילות המיטוכונדריה כמתג מרכזי לוויסות הזדקנות תאי גזע בשרירים בוגרים [102, 103]. SIRT3, סירטואין יונקים המווסת את נוף האצטילציה העולמית של חלבוני מיטוכונדריה ומפחית מתח חמצוני, מדוכא במהלך ההזדקנות. בנוסף, הרגולציה העליונה של SIRT3 בתאי גזע המטופואטיים מבוגרים (HSCs) שיפרה את יכולת ההתחדשות של HSCs [104]. כמו כן, תחזוקה של חידוש עצמי של אוכלוסיית Tie2 פלוס HSC מטוהרת מסתמכת על פינוי מיטוכונדריאלי [105]. מחקרים נוספים זיהו ענף רגולטורי של UPRmt, המתווך באמצעות משחק הגומלין בין SIRT7 ו-NRF1, המזוהה עם חילוף החומרים והשגשוג של האנרגיה התאית. דה-רגולציה של מחסום מטבולי מתווך UPRmt כגורם עיקרי הפיך להזדקנות HSC [74]. יתר על כן, דלקת כרונית מערכתית דווחה כמאפיין חשוב של הזדקנות, אשר מעורב באופן קריטי בתהליך של הזדקנות תאי גזע [106-108]. מחקר שנערך לאחרונה חשף הפעלה חריגה של ה-NLRP3 inflammasom יזומה של מתח מיטוכונדריאלי כמניע הפיך של ירידה תפקודית במהלך הזדקנות HSC [109]. בינתיים, מחקרים תיעדו את התפקידים המכריעים של PTPMT1 (פוספטאז מיטוכונדריאלי דמוי PTEN) בוויסות המטבולי של חידוש עצמי ובידול של HSCs [110].
דיבור והזדקנות של מיטוכונדריה-ER
יש לציין, שמתח ER הוכח חיבור לשינוי ותפקוד של כונדרוציטים, מה שמקל על הישרדות והתאוששות באמצעות תגובת חלבון מתפרשת אדפטיבית (UPR) במהלך הפתופיזיולוגיה של כונדרודיספלזיה [111, 112]. כמו כן, מחקרים הציעו את הקשר האינטימי בין הסתגלות ללחץ ותהליך ההזדקנות [113]. תגובות סטרס ותהליך ההזדקנות עשויים לחלוק מאפיינים ומנגנונים משותפים שנובעים תחילה ממחקרים במודלים של אורגניזמים [114, 115], שבהם הוכח כי מסלולים מולקולריים שונים משפיעים על התקדמות תהליך ההזדקנות, כולל גורם גדילה דמוי אינסולין/אינסולין , סירטואינים, מטרות של rapamycin (TORs), וקינאז מופעל על ידי AMP. לפיכך, אינדוקציה פנימית של תוכניות הגנה מפני מתח וההסתגלות הנובעת מכך עשויים להפוך לאסטרטגיה פוטנציאלית להגדלת תוחלת החיים [114]. בדרך כלל, לחץ ER קל מפעיל את ה-UPR האדפטיבי מצד אחד. UPR אדפטיבי תורם להפגת מתח בתגובה ללחץ תאי, אשר דווח לאחרונה כדי לשמר את החידוש העצמי של HSCs hematopoietic ו-preleukemic באמצעות איתות לאנזים 1/X-box-binder חלבון 1, הדורש אינוזיטול [116]. מצד שני, עם זאת, מעבר לרמה מסוימת של נזק ל-ER, כלומר תגובה ממושכת של UPR, יפעיל מסלולים אפופטוטיים (איור 4) [117-120]. מחקרים העלו כי דלדול של החלבונים המעורבים בוויסות ההצלבה של המיטוכונדריה-ER, כגון TOR יונקים, יוביל לאפופטוזיס מוגבר, אוטופגיה וחוסר תפקוד תאי [121, 122]. לעומת זאת, הגדלת מגע מלאכותית של ER-מיטוכונדריה בתאים תחזיר את כדאיות התא [89, 119, 123, 124]. מחקרים זיהו עוד תפקידים קריטיים של קשרי ER-מיטוכונדריה בביוגנזה של תאים שמקורם במיטוכונדריה [125-127], אשר עשויים למלא תפקידים חיוניים בהסתגלות התאית לתנאי לחץ סביבתיים [127].
חשוב לציין, ההזדקנות היא אחד הגורמים העיקריים ללחץ ER ממושך המוגבר, המלווה בהפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי כתוצאה מכך [128]. לפיכך, הנחתה של מתח ER היא גישה פוטנציאלית לשיפור ושיקום תפקוד המיטוכונדריה באורגניזמים מזדקנים. בנוסף, מחקרים הציעו את המתאם בין ארגון מחדש מרחבי של המיטוכונדריה לבין רמות ATP מוגברות, צריכת חמצן, כוח הפחתת וקליטה מוגברת של Ca2 במיטוכונדריה [129, 130]. עם זאת, ניתוק האברונים או חסימת העברת Ca2 פלוס פגעו בתגובה המטבולית, והפכו את התאים לפגיעים יותר ללחץ ER [129, 131]. כתוצאה מכך, מתח ER גורם לעלייה מוקדמת בחילוף החומרים המיטוכונדריאלי התלוי באופן מכריע בצימוד אברון והעברת Ca2 פלוס, אשר, על ידי שיפור הביו-אנרגטיות התאית, מבסס את הבסיס המטבולי להסתגלות לתגובה זו [129, 132]. מכיוון שהזדקנות היא אחד הגורמים העיקריים הגורמים ללחץ ER מוגבר ולחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, הנחתה של לחץ ER תורמת לאנטי-אייג'ינג [128]. לפיכך, ביוגנזה מוגברת של המיטוכונדריה דווחה הקשורה ליעילות משופרת של שרשרת הובלת האלקטרונים, אשר עשויה להפוך לגישה טיפולית אנטי-אייג'ינג פוטנציאלית לחסימת הצטברות מיני חמצן תגובתיים ולקידום הישרדות תאים באמצעות הקלה על מתח ER [133].
מסקנות
בסך הכל, הפלסטיות המיטוכונדריאלית ממלאת תפקיד מרכזי בוויסות הפעילות והתפקודים של תאי גזע. רשתות איתות פנימיות וחיצוניות אחראיות על ויסות דינמי בתפקוד המיטוכונדריאלי והתאמה לאותות פנימיים וחיצוניים לקבלת החלטות גורל אולטימטיביות של התא. יחסי גומלין ודיבור בין מיקרו-סביבות מזדקנות, מתח ER ודינמיקה מיטוכונדריאלית בין-תוך-תאית מעורבים בהתקדמות של הזדקנות תאי גזע ושל רקמות ואיברים עם ירידה תפקודית. מחקרים נרחבים נוספים על הזדקנות תאי גזע הקשורים במיטוכונדריה-ER, ושינויים במצבי הכרומטין ובדינמיקה של המיטוכונדריה בתוך הנישה המתחדשת, לא רק יחזקו את הפיתוח של יעדים פרמצבטיים חדשים לריפוי הפרעות הקשורות לגיל באמצעות מיקוד למיטוכונדריה-ER- מסלולי איתות קשורים אך מספקים גם תובנות חדשות לגבי הפעלת תאי גזע בתיווך מיטוכונדריה במהלך התחדשות רקמות. זיהוי של חתימות מולקולריות ספציפיות של המיטוכונדריה בין תאי גזע שונים שמקורם במקור עשוי לקדם את ההבנה שלנו בביולוגיה של תאי גזע ולשפוך אור על אסטרטגיות חדשות לאריכות חיים בריאה ותוצאות טיפוליות משופרות של טיפול תאי.
הפניות
1. Cable J, Fuchs E, Weissman I, Jasper H, Glass D, Rando T, et al. תאי גזע למבוגרים ורפואה רגנרטיבית - דו"ח סימפוזיון. אן. NY Acad. Sci. 2020;1462:27.
2. Yamanaka S. Pluripotent cell-based cell therapy-הבטחה ואתגרים. תא גזע של תא. 2020;27:523–31.
3. Adam RC, Yang H, Rockowitz S, Larsen SB, Nikolova M, Oristian DS, et al. גורמים חלוצים שולטים בדינמיקה של משפר-על בפלסטיות של תאי גזע ובבחירת שושלת. טֶבַע. 2015;521:366–70.
4. Li L, Clevers H. דו קיום של תאי גזע בוגרים שקטים ופעילים ביונקים. מַדָע. 2010;327:542–5.
5. Visvader JE, Clevers H. עיצובים ספציפיים לרקמות של היררכיות תאי גזע. נאט. Cell Biol. 2016;18:349–55.
6. Bond AM, Ming GL, Song H. תאי גזע עצביים של יונקים בוגרים ונוירוגנזה: חמישה עשורים מאוחר יותר. תא גזע של תא. 2015;17:385–95.
7. Ransom RC, Carter AC, Salhotra A, Leavitt T, Marecic O, Murphy MP, et al. תאי גזע מגיבים מכנוניים מקבלים גורל של ציצה עצבית בהתחדשות הלסת. טֶבַע. 2018;563:514–21.
8. Zheng M, Kim SK, Joe Y, Back SH, Cho HR, Kim HP, et al. חישת מתח רשת אנדופלזמי על ידי חלבון קינאז דמוי RNA אנדופלזמי רטיקולום קינאז מקדם ביוגנזה של DNA מיטוכונדריאלי אדפטיבית והישרדות תאים באמצעות פעילות Heme oxygenase-1/פחמן חד חמצני. FASEB J. 2012;26:2558–68.
9. Feng J, Lu S, Ding Y, Zheng M, Wang X. Homocysteine מפעיל תאי T על ידי שיפור צימוד רשתית-מיטוכונדריה אנדופלזמית והגברת הנשימה המיטוכונדריאלית. תא חלבון. 2016;7:391–402.
10. Marchi S, Patergnani S, Pinton P. הקשר האנדופלזמי רטיקולום-מיטוכונדריה: מגע אחד, פונקציות מרובות. Biochim Biophys. אקטה. 2014;1837:461–9.
11. Genovese I, Vezzani B, Danese A, Modesti L, Vitto VAM, Corazzi V, et al. מיטוכונדריה כמקבלי ההחלטות לגורל תאי סרטן: מנתיבי איתות ועד אסטרטגיות טיפוליות. סידן תאים. 2020;92:102308.
12. Cheng JB, Sedgewick AJ, Finnegan AI, Harirchian P, Lee J, Kwon S, et al. תכנות תעתיק של אפידרמיס אנושי רגיל ומודלק ברזולוציה של תא בודד. נציג תא 2018;25:871–83.
13. Feng C, Chan WCW, Lam Y, Wang X, Chen P, Niu B, et al. Lgr5 ו- Col22a1 מסמנים תאי אבות בשושלת לכיוון כונדרוציטים מפרקיים נעורים. נציג תאי גזע 2019;13:713–29.
14. Pallafacchina G, Francois S, Regnault B, Czarny B, Dive V, Cumano A, et al. תא גזע ספציפי לרקמות בוגר בנישה שלו: ניתוח פרופיל גנים של תאי לוויין שרירים שקטים ומופעלים in vivo. Res. Cell Cell Res. 2010;4:77–91.
15. Hussenet T, Dembele D, Martinet N, Vignaud JM, du Manoir S. פנוטיפ מולקולרי של תאי גזע למבוגרים בלבד מופעל בתאי גזע סרטן אפיתל ומתאם לתוצאות המטופל. מחזור התא. 2010;9:321–7.
16. Liang R, Ghaffari S. Mitochondria ו-FOXO3 בהומאוסטזיס של תאי גזע, חלון לקביעת גורל של תאי גזע המטופואטיים. J. Bioenerg. Biomembr. 2017;49:343–6.
17. Baccin C, Al-Sbah J, Velten L, Helbling PM, Grunschlager F, HernandezMalmierca P, et al. טרנסקריפטומיה משולבת של תא בודד ומרחבית חושפת את ארגון נישת מח העצם המולקולרי, הסלולרי והמרחבי. נאט. Cell Biol. 2020;22:38–48.
18. Finnegan A, Cho RJ, Luu A, Harirchian P, Lee J, Cheng JB, et al. תעתיקי תאי בודדים חושפים תחלופה מרחבית וזמנית של מווסת התמיינות קרטינוציטים. חזית ג'נט. 2019;10:775.
19. Xu X, Duan S, Yi F, Ocampo A, Liu GH, Izpisua Belmonte JC. ויסות מיטוכונדריאלי בתאי גזע פלוריפוטנטיים. Cell Metab. 2013;18:325–32.
20. ארצ'ר SL. דינמיקה מיטוכונדריאלית-ביקוע והיתוך מיטוכונדריאלי במחלות אנושיות. N. Engl. J. Med. 2013;369:2236–51.
21. Forni MF, Peloggia J, Trudeau K, Shirihai O, Kowaltowski AJ. מחויבות תאי גזע מזנכימליים מווסתים להתמיינות מווסתת על ידי דינמיקה מיטוכונדריה. תאי גזע. 2016;34:743–55.
22. Lin W, Xu L, Pan Q, Lin S, Feng L, Wang B, et al. תאי גזע מזנכימליים של Lgr5- מגבירים את ריפוי השברים באמצעות ויסות מסלולי איתות Wnt/ERK ודינמיקה מיטוכונדריה. FASEB J. 2019;33:8565–77.
23. Liu X, Weaver D, Shirihai O, Hajnoczky G. Mitochondrial 'נשיקה-וברח': משחק גומלין בין תנועתיות המיטוכונדריאלית ודינמיקת היתוך-ביקוע. EMBO J. 2009;28:3074–89.
24. Kasahara A, Cipolat S, Chen Y, Dorn GW, Scorrano L. היתוך מיטוכונדריאלי מכוון את התמיינות הקרדיומיוציטים באמצעות איתות קלציניורין ו-Notch. מַדָע. 2013;342:734–7.
25. Wang X, Su B, Siedlak SL, Moreira PI, Fujioka H, Wang Y, et al. ייצור יתר של עמילואיד-בטא גורם לדינמיקה לא תקינה של המיטוכונדריה באמצעות אפנון דיפרנציאלי של חלבוני ביקוע/איחוי מיטוכונדריאלי. פרוק. Natl Acad. Sci. ארה"ב. 2008;105:19318–23.
26. Walter J, Bolognin S, Antony PMA, Nickels SL, Poovathingal SK, Salamanca L, et al. תאי גזע עצביים של חולי פרקינסון מציגים מורפולוגיה ופונקציונליות מיטוכונדריה חריגה. נציג תאי גזע 2019;12:878–89.
27. Korobova F, Ramabhadran V, Higgs HN. שלב תלוי אקטין בביקוע המיטוכונדריאלי בתיווך הפורמין INF2 הקשור ל-ER. מַדָע. 2013;339:464–7.
28. Angelova PR, Barilani M, Lovejoy C, Dossena M, Vigano M, Seresini A, et al. תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי בתאי גזע מזנכימליים פרקינסוניים פוגע בהתמיינות. חיזור ביול. 2018;14:474–84.
29. Guo J, Ren R, Yao X, Ye Y, Sun K, Lin J, et al. PKM2 מדכא אוסטאוגנזה ומקל על אדיפוגנזה על ידי ויסות איתות בטא-קטנין ואיחוי מיטוכונדריאלי וביקוע. הזדקנות (Albany NY). 2020;12:3976–92.
30. Gojo S, Gojo N, Takeda Y, Mori T, Abe H, Kyo S, et al. In vivo קרדיווסקולוגנזה על ידי הזרקה ישירה של תאי גזע מזנכימליים בוגרים מבודדים. Exp. Cell Res. 2003;288:51–9.
31. Su J, Guo L, Wu C. A mechanoresponsive PINCH-1-אינטראקציה Notch2 מסדירה את התמיינות השרירים החלקים של תאי גזע מזנכימליים שליה אנושית. תאי גזע 2021;39:650–68.
32. Mirotsou M, Zhang Z, Deb A, Zhang L, Gnecchi M, Noiseux N, et al. חלבון 2 (Sfrp2) הקשור לקרסול המופרש הוא הגורם הפראקריני המשוחרר מ-Akt-mesenchymal מפתח תאי גזע המתווך הישרדות ותיקון שריר הלב. פרוק. Natl Acad. Sci. ארה"ב. 2007;104:1643–8.
33. Roefs MT, Sluijter JPG, Vader P. חלבונים הקשורים לשלפוחית תאיים בתיקון רקמות. טרנדים Cell Biol. 2020;30:990–1013.
34. Hou Y, Lin W, Li Y, Sun Y, Liu Y, Chen C, et al. תאי גזע מזנכימליים מובחנים דה-אוסטאוגניים מאיצים ריפוי שברים על ידי מיר-92b. J. Orthop. תרגום 2021;27:25–32.
35. Akiyama K, Chen C, Wang D, Xu X, Qu C, Yamaza T, et al. וויסות חיסוני המושרה על ידי תאי גזע מסנכימלי כולל אפופטוזיס של תאי T בתיווך FAS-ligand/FAS. תא גזע של תא. 2012;10:544–55.
36. Shi Y, Wang Y, Li Q, Liu K, Hou J, Shao C, et al. מנגנוני אימונורגולציה של תאי גזע וסטרומה מזנכימליים במחלות דלקתיות. נאט. הכומר נפרול. 2018;14:493–507.
37. Acquistapace A, Bru T, Lesault PF, Figeac F, Coudert AE, le Coz O, et al. תאי גזע מזנכימליים אנושיים מתכנתים מחדש קרדיומיוציטים בוגרים לקראת מצב דמוי אב באמצעות איחוי תאים חלקי והעברת מיטוכונדריה. תאי גזע. 2011;29:812–24.
38. Ahmad T, Mukherjee S, Pattnaik B, Kumar M, Singh S, Rehman R, et al. Miro1 מווסת את הובלת המיטוכונדריה הבין-תאית ומשפר את יעילות ההצלה של תאי גזע מזנכימליים. EMBO J. 2014;33:994–1010.
39. Paliwal S, Chaudhuri R, Agrawal A, Mohanty S. יכולות התחדשות של תאי גזע מזנכימליים באמצעות העברה מיטוכונדריאלית. J. Biomed. Sci. 2018;25:31.
40. Luz-Crawford P, Hernandez J, Djouad F, Luque-Campos N, Caicedo A, CarrereKremer S, et al. דיכוי תאי גזע Mesenchymal של תאי Th17 מופעל על ידי העברה מיטוכונדריאלית. Res. Cell Cell Res. ת'ר. 2019;10:232.
41. Gao J, Qin A, Liu D, Ruan R, Wang Q, Yuan J, et al. הרשת האנדופלזמית מתווך העברה מיטוכונדריאלית בתוך הרשת הדנדרטית של האוסטאוציטים. Sci. עו"ד 2019;5:eaaw7215.
42. Xu LL, Liu YM, Sun YX, Wang B, Xiong YP, Lin WP, et al. מקור הרקמות קובע את פוטנציאל ההתמיינות של תאי גזע מזנכימליים: מחקר השוואתי של תאי גזע מזנכימליים אנושיים ממח עצם ורקמת שומן. Res. Cell Cell Res. ת'ר. 2017;8:1–11.
43. Katsuda T, Ochiya T. חתימות מולקולריות של תיקון רקמה חוץ-תאית שמקורה בתאי גזע מזנכימליים. Res. Cell Cell Res. ת'ר. 2015;6:212.
44. Wang ZG, He ZY, Liang S, Yang Q, Cheng P, Chen AM. ניתוח פרוטאומי מקיף של אקסוזומים שמקורם במח עצם אנושי, רקמת שומן ותאי גזע מזנכימיים בחבל הטבור. Res. Cell Cell Res. ת'ר. 2020;11:511.
45. Wanet A, Caruso M, Domelevo Entfellner JB, Najar M, Fattaccioli A, Demazy C, et al. גורם השעתוק 7-כמו 2-קו-פעיל קולטן גמא מופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור-1 ציר אלפא מחבר ביוגנזה מיטוכונדריה ושינוי מטבולי עם מחויבות תאי גזע להתמיינות כבדית. תאי גזע. 2017;35:2184–97.
46. Paliwal S, Chaudhuri R, Agrawal A, Mohanty S. MSCs ספציפי לרקמות אנושיות מדגימים יכולות העברת מיטוכונדריה דיפרנציאליות שעשויות לקבוע את יכולות ההתחדשות שלהן. Res. Cell Cell Res. ת'ר. 2018;9:298.
47. Chiu RW, Chan LY, Lam NY, Tsui NB, Ng EK, Rainer TH, et al. ניתוח כמותי של DNA מיטוכונדריאלי במחזור בפלזמה. קלינ. Chem. 2003;49:719–26.
48. Al Amir Dache Z, Otandault A, Tanos R, Pastor B, Meddeb R, Sanchez C, et al. הדם מכיל מיטוכונדריה מוסמכת נשימתית ללא תאים במחזור. FASEB J. 2020;34:3616–30.
49. Nombela-Arrieta C, Ritz J, Silberstein LE. טבעם ותפקודם החמקמקים של תאי גזע מזנכימליים. נאט. כומר מול. Cell Biol. 2011;12:126–31.
50. Parker DJ, Iyer A, Shah S, Moran A, Hjelmeland AB, Basu MK, et al. מאגר מיטוכונדריאלי חדש של cyclin E, המוסדר על ידי Drp1, מקושר לשגשוג תאים תלוי צפיפות תאים. J. Cell Sci. 2015;128:4171–82.
51. St John JC, Facucho-Oliveira J, Jiang Y, Kelly R, Salah R. העברה, שכפול והורשה של DNA מיטוכונדריאלי: מסע מהגמטה דרך העובר ואל צאצאים ותאי גזע עובריים. זִמזוּם. חזר. עדכון. 2010;16:488–509.
52. Kelly RD, Rodda AE, Dickinson A, Mahmud A, Nefzger CM, Lee W, et al. הפלוטיפים של DNA מיטוכונדריאלי מגדירים דפוסי ביטוי גנים בתאי גזע עובריים פלוריפוטנטיים ומתמיינים. תאי גזע. 2013;31:703–16.
53. Lin W, Xu L, Li G. פרוטוקול חדש לבידוד והתרבות של תאי אבות רב פוטנציאליים משתן אנושי. J. Orthop. תרגום 2019;19:12–7.
54. Wilson A, Hodgson-Garms M, Frith JE, Genever P. ריבוי תאי סטרומה מזנכימליים: מציאת המסלול הנכון לטיפול. אימונול קדמי. 2019;10:1112.
55. Morita Y, Ema H, Nakauchi H. הטרוגניות והיררכיה בתוך תא תאי הגזע ההמטופואטיים הפרימיטיביים ביותר. J. Exp. Med. 2010;207: 1173–82.
56. Ban-Ishihara R, Ishihara T, Sasaki N, Mihara K, Ishihara N. דינמיקה של מבנה נוקלואיד המוסדר על ידי ביקוע מיטוכונדריאלי תורמת לרפורמה של cristae ולשחרור ציטוכרום c. פרוק. Natl Acad. Sci. ארה"ב. 2013;110:11863–8.
57. Friedman JR, Lackner LL, West M, DiBenedetto JR, Nunnari J, Voeltz GK. ER, tubules מסמנים אתרים של חלוקה מיטוכונדריאלית. מדע 2011;334:358–62.
58. Lewis SC, Uchiyama LF, Nunnari J. ER-mitochondria יוצר קשרים עם סינתזת mtDNA זוגית עם חלוקה מיטוכונדריאלית בתאים אנושיים. מַדָע. 2016;353:aaf5549.
59. Gherghiceanu M, Popescu LM. מבשרי קרדיומיוציטים וטלוציטים בנישת תאי גזע אפיקרדיים: תמונות מיקרוסקופ אלקטרוני. J. Cell Mol. Med. 2010;14:871–7.
60. ראסל KC, Phinney DG, לייסי MR, Barrilleaux BL, Meyertholen KE, O'Connor KC. ניסוי במבחנה בעל קיבולת גבוהה כדי לכמת את ההטרוגניות המשובטת בפוטנציאל התלת שושלת של תאי גזע מזנכימליים חושף היררכיה מורכבת של מחויבות לשושלת. תאי גזע. 2010;28:788–98.
61. Godwin S, Ward D, Pedone E, Homer M, Fletcher AG, Marucci L. מודל מורחב לביטוי גנים הטרוגניים תלויי תרבות ודינמיקה של ריבוי בתאי גזע עובריים של עכברים. NPJ Syst. ביול. יישום 2017;3:19.
62. Rennert RC, Januszyk M, Sorkin M, Rodrigues M, Maan ZN, Duscher D, et al. ניתוח שעתוק של תא יחיד מיקרופלואידי מזהה באופן רציונלי פרופילים חדשים של סמני משטח כדי לשפר טיפולים מבוססי תאים. נאט. Commun. 2016;7:11945.
63. Bigarella CL, Liang R, Ghaffari S. תאי גזע והשפעת איתות ROS. פיתוח 2014;141:4206–18.
64. זון לי. שליטה פנימית וחיצונית של חידוש עצמי של תאי גזע המטופואטיים. טבע 2008;453:306–13.
65. Lisowski P, Kannan P, Mlody B, Prigione A. Mitochondria והשליטה הדינמית של הומאוסטזיס של תאי גזע. נציג EMBO 2018;19:e45432. 66. Campello S, Scorrano L. שינויים בצורת מיטוכונדריה: פתופיזיולוגיה של התא. EMBO Rep. 2010;11:678–84.
67. בהט א, גרוס א. פלסטיות מיטוכונדריאלית בוויסות גורל התא. ג'יי ביול. Chem. 2019;294:13852–63.
68. Maryanovich M, Zaltsman Y, Ruggiero A, Goldman A, Shahnai L, Zaidman SL, et al. מסלול MTCH2 המדכא את חילוף החומרים במיטוכונדריה מסדיר את גורל תאי הגזע ההמטופואטיים. נאט. Commun. 2015;6:7901.
69. Anso E, Weinberg SE, Diebold LP, Thompson BJ, Malinge S, Schumacker PT, et al. שרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית חיונית לתפקוד תאי גזע המטופואטיים. נאט. Cell Biol. 2017;19:614–25.
70. Hinge A, He J, Bartram J, Javier J, Xu J, Fjellman E, et al. מיטוכונדריה מופרדות א-סימטרית מספקות זיכרון תאי של היסטוריה שכפולית של תאי גזע המטופואטיים ומניעות שחיקה של HSC. תא גזע של תא. 2020;26:420–30 ה6.
71. Chung JY, Steen JA, Schwarz TL. נשירה מוטורית הנגרמת על ידי זרחון נדרשת במיטוזה לצורך הפצה נכונה ותורשה פסיבית של המיטוכונדריה. נציג תא 2016;16:2142–55.
72. Katajisto P, Dohla J, Chaffer CL, Pentinmikko N, Marjanovic N, Iqbal S, et al. תאי גזע. חלוקה א-סימטרית של מיטוכונדריה מיושנות בין תאי בת נדרשת לגזע. מַדָע. 2015;348:340–3.
73. Yamashita YM, Mahowald AP, Perlin JR, Fuller MT. הורשה א-סימטרית של צנטרוזום האם לעומת בת בחלוקת תאי גזע. מַדָע. 2007;315:518–21.
74. Mohrin M, Shin J, Liu Y, Brown K, Luo H, Xi Y, et al. הזדקנות תאי גזע. מחסום מטבולי בתיווך מיטוכונדריה באמצעות UPR מווסת את הזדקנות תאי גזע המטופואיטית. מַדָע. 2015;347:1374–7.
75. Iwata R, Casimir P, Vanderhaeghen P. דינמיקה מיטוכונדריאלית בתאים פוסטמיטוטיים מווסתת נוירוגנזה. מַדָע. 2020;369:858–62.
76. Ren L, Chen X, Chen X, Li J, Cheng B, Xia J. דינמיקה מיטוכונדריאלית: ביקוע והיתוך בקביעת גורל של תאי גזע מזנכימליים. Front Cell Dev. ביול. 2020;8:580070.
77. Agathocleous M, Love NK, Randlett O, Harris JJ, Liu J, Murray AJ, et al. התמיינות מטבולית ברשתית העובר. נאט. Cell Biol. 2012;14:859–64.
78. Chen CT, Shih YRV, Kuo TK, Lee OK, Wei YH. שינויים מתואמים בביוגנזה של המיטוכונדריה ובאנזימים נוגדי חמצון במהלך התמיינות אוסטאוגנית של תאי גזע מזנכימליים אנושיים. תאי גזע. 2008;26:960–8.
79. Chung S, Dzeja PP, Faustino RS, Perez-Terzic C, Behfar A, Terzic A. מטבוליזם חמצוני מיטוכונדריאלי נדרש להתמיינות לבבית של תאי גזע. נאט. קלינ. תרגול. Cardiovascular Med. 2007;4:S60–S7.
80. Folmes CD, Dzeja PP, Nelson TJ, Terzic A. פלסטיות מטבולית בהומאוסטזיס והתמיינות של תאי גזע. תא גזע של תא. 2012;11:596–606.
81. Mandal S, Lindgren AG, Srivastava AS, Clark AT, Banerjee U. תפקוד מיטוכונדריאלי שולט בפוטנציאל התפשטות והתמיינות מוקדמת של תאי גזע עובריים. תאי גזע. 2011;29:486–95.
82. Khacho M, Clark A, Svoboda DS, Azzi J, MacLaurin JG, Meghaizel C, et al. הדינמיקה של המיטוכונדריה משפיעה על זהות תאי גזע והחלטות גורל על ידי ויסות תוכנית שעתוק גרעינית. תא גזע של תא. 2016;19:232–47.
83. Hoque A, Sivakumaran P, Bond ST, Ling NXY, Kong AM, Scott JW, et al. עיכוב Drp1 של חלבון ביקוע מיטוכונדריאלי מקדם התמיינות מזודרמלית לבבית של תאי גזע פלוריפוטנטיים אנושיים. Cell Death Discov. 2018;4:39.
84. Xu Y, Zhang Y, Garcia-Canaveras JC, Guo L, Kan M, Yu S, et al. אוטופגיה בתיווך צ'פרון מווסתת את הפלוריפוטנטיות של תאי גזע עובריים. מַדָע. 2020;369:397–403.
85. TeSlaa T, Chaikovsky AC, Lipchina I, Escobar SL, Hochedlinger K, Huang J, et al. אלפא-קטוגלוטרט מאיץ את ההתמיינות הראשונית של תאי גזע פלוריפוטנטיים אנושיים. Cell Metab. 2016;24:485–93.
86. Lu V, Dahan P, Ahsan FM, Patananan AN, Roy IJ, Torres A Jr, et al. מטבוליזם מיטוכונדריאלי וגלוטמין חיוניים להתמיינות מזודרם של תאי גזע פלוריפוטנטיים אנושיים. Cell Res. 2019;29:596–8.
87. Schieke SM, Ma M, Cao L, McCoy JP Jr, Liu C, Hensel NF, et al. מטבוליזם מיטוכונדריאלי מווסת התמיינות ויכולת יצירת טרטומה בתאי גזע עובריים של עכברים. ג'יי ביול. Chem. 2008;283:28506–12.
88. Ma MS, Kannan V, de Vries AE, Czepiel M, Wesseling EM, Balasubramaniyan V, et al. אפיון והשוואה של אוסטאובלסטים שמקורם בתאי גזע עובריים של עכברים ותאי גזע פלוריפוטנטיים. J. Bone Min. Metab. 2017;35:21–30.
89. Daw CC, Ramachandran K, Enslow BT, Maity S, Bursic B, Novello MJ, et al. לקטט מעורר דינמיקה של ER-mitochondrial Mg(2 plus ) לשילוב מטבוליזם תאי. תָא. 2020;183:474–89 e17.
90. Alt EU, Senst C, Murthy SN, Slakey DP, Dupin CL, Chaffin AE, et al. ההזדקנות משנה את תכונות תאי הגזע המזנכימליים של רקמות. Res. Cell Cell Res. 2012;8:215–25.
91. Berger E, Rath E, Yuan D, Waldschmitt N, Khaloian S, Allgauer M, et al. תפקוד מיטוכונדריאלי שולט בגבעול ובתפשטות האפיתל של המעי. נאט. Commun. 2016;7:13171.
92. Zong Z, Zhang X, Yang Z, Yuan W, Huang J, Lin W, et al. חידוש תאי גזע מזנכימליים מזדקנים על ידי טיפול שלב שלב לשיפור דלקת מפרקים ניוונית הנגרמת על ידי ניתוח בארנבות. Bone Jt. מילון 2021;10:10–21.
93. Chakkalakal JV, Jones KM, Basson MA, Brack AS. הנישה המיושנת משבשת את תנוחת תאי הגזע של השריר. טֶבַע. 2012;490:355–60.
94. Maryanovich M, Zahalka AH, Pierce H, Pinho S, Nakahara F, Asada N, et al. ניוון עצב אדרנרגי במח העצם מניע את ההזדקנות של נישת תאי הגזע ההמטופואטיים. נאט. Med. 2018;24:782–91.
95. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. סימני ההיכר של ההזדקנות. תָא. 2013;53:1194–217.
96. Oh J, Lee YD, Wagers AJ. הזדקנות תאי גזע: מנגנונים, מווסתים והזדמנויות טיפוליות. נאט. Med. 2014;20:870–80.
97. בייקר N, Boyette LB, Tuan RS. אפיון תאי גזע מזנכימליים שמקורם במח עצם בהזדקנות. עצם 2015;70:37–47.
98. Chen C, Liu Y, Liu R, Ikenoue T, Guan KL, Zheng P. TSC-mTOR שומר על שקט ותפקוד של תאי גזע hematopoietic על ידי דיכוי ביוגנזה מיטוכונדריאלית ומיני חמצן תגובתיים. J. Exp. Med. 2008;205: 2397–408.
99. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG, et al. hematopoiesis clonal הקשור לגיל הקשור לתוצאות שליליות. N. Engl. J. Med. 2014;371:2488–98.
100. Shyh-Chang N, Daley GQ, Cantley LC. מטבוליזם של תאי גזע בהתפתחות רקמות והזדקנות. פיתוח 2013;140:2535–47.
101. Vannini N, Girotra M, Naveiras O, Nikitin G, Campos V, Giger S, et al. מפרט של גורל תאי גזע המטופואטיים באמצעות אפנון של פעילות המיטוכונדריה. נאט. Commun. 2016;7:13125.
102. Zhang H, Ryu D, Wu Y, Gariani K, Wang X, Luan P, et al. חזרת NAD(plus) משפרת את תפקוד המיטוכונדריה ותאי הגזע ומשפרת את תוחלת החיים בעכברים. מַדָע. 2016;352:1436–43.
103. Jin C, Li J, Green CD, Yu X, Tang X, Han D, et al. Histone demethylase UTX-1 מווסת את תוחלת החיים של C. elegan על ידי מיקוד למסלול האיתות של אינסולין/IGF-1. Cell Metab. 2011;14:161–72.
104. Brown K, Xie S, Qiu X, Mohrin M, Shin J, Liu Y, et al. SIRT3 מבטל ניוון הקשור להזדקנות. Cell Rep. 2013;3:319–27.
105. Ito K, Turcotte R, Cui J, Zimmerman SE, Pinho S, Mizoguchi T, et al. חידוש עצמי של אוכלוסיית תאי גזע מטוהרים של Tie2 פלוס המטופואיטית מסתמך על פינוי מיטוכונדריאלי. מַדָע. 2016;354:1156–60.
106. Chen Z, Amro EM, Becker F, Holzer M, Rasa SMM, Njeru SN, et al. איתות Cohesinmediated NF-kappaB מגביל את ההתחדשות העצמית של תאי גזע המטופואטיים בהזדקנות ודלקת. J. Exp. Med. 2019;216:152–75.
107. Youm YH, Grant RW, McCabe LR, Albarado DC, Nguyen KY, Ravussin A, et al. Canonical Nlrp3 inflammasome קושר בין דלקת בדרגה נמוכה מערכתית לירידה תפקודית בהזדקנות. Cell Metab. 2013;18:519–32.
108. Youm YH, Kanneganti TD, Vandanmagsar B, Zhu X, Ravussin A, Adijiang A, et al. ה-Nlrp3 inflammasome מקדם את הפטירה התימית הקשורה לגיל ואת החיסון. נציג תא 2012;1:56–68.
109. Luo H, Mu WC, Karki R, Chiang HH, Mohrin M, Shin JJ, et al. הפעלה חריגה של ה-NLRP3 inflammasome יזומה של מתח מיטוכונדריאלי מווסתת את ההידרדרות התפקודית של הזדקנות תאי גזע המטופואיטית. Cell Rep. 2019;26:945–54 ה4.
110. Yu WM, Liu X, Shen J, Jovanovic O, Pohl EE, Gerson SL, et al. ויסות מטבולי על ידי הפוספטאז המיטוכונדריאלי PTPMT1 נדרש להתמיינות תאי גזע המטופואיטית. תא גזע של תא. 2013;12:62–74.
111. Tsang KY, Chan D, Cheslett D, Chan WC, So CL, Melhado IG, et al. הישרדות מתח הרשתית האנדופלזמית קשורה לשינוי ותפקוד של כונדרוציטים. PLoS Biol. 2007;5:e44.
112. Hetz C. תגובת החלבון הנפרשת: שליטה בהחלטות על גורל התא תחת לחץ ER ומעבר לכך. נאט. כומר מול. Cell Biol. 2012;13:89–102.
113. Kourtis N, Tavernarakis N. מסלולי תגובה ללחץ תאית והזדקנות: יחסים מולקולריים מורכבים. EMBO J. 2011;30:2520–31.
114. Haigis MC, Yankner BA. תגובת מתח ההזדקנות. מול. תָא. 2010;40:333–44.
115. Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. אריכות ימים: שיעור מדגמי אורגניזמים. גנים (באזל). 2019;10:518.
116. Liu L, Zhao M, Jin X, Ney G, Yang KB, Peng F, et al. איתות מתח אנדופלזמי מסתגל באמצעות IRE1alpha-XBP1 משמר את החידוש העצמי של תאי גזע המטופואטיים ופרה-לוקמיה. נאט. Cell Biol. 2019;21:328–37.
117. Bravo R, Gutierrez T, Paredes F, Gatica D, Rodriguez AE, Pedrozo Z, et al. רטיקולום אנדופלזמי: מתח ER מווסת את הביו-אנרגטיה של המיטוכונדריה. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2012;44:16–20.
118. Chan WCW, Tsang KY, Cheng YW, Ng VCW, Chik H, Tan ZJ, et al. הפעלת תגובת החלבון הנפרשת באוסטיאוציטים גורמת להיפרוסטוזיס בהתאמה לדיספלזיה קרניודיאפיזית. זִמזוּם. מול. ג'נט. 2017;26:4572–87.
119. Abdullahi A, Barayan D, Vinaik R, Diao L, Yu N, Jeschke MG. הפעלה של איתות מתח ER מגבירה את התמותה לאחר טראומה גדולה. J. Cell Mol. Med. 2020;24:9764–73.
120. Ricci D, Marrocco I, Blumenthal D, Dibos M, Eletto D, Vargas J, et al. התקבצות של IRE1alpha תלויה בחישת מתח ER אך לא בפעילות ה-RNase שלו. FASEB J. 2019;33:9811–27.
121. Bravo-Sagua R, Parra V, Ortiz-Sandoval C, Navarro-Marquez M, Rodriguez AE, Diaz-Valdivia N, et al. Caveolin-1 פוגעת ב-PKA-DRP1-עיצוב מחדש של תקשורת ERmitochondria במהלך השלב המוקדם של לחץ ER. מוות תאים שונה. 2019;26:1195–212.
122. Hamasaki M, Furuta N, Matsuda A, Nezu A, Yamamoto A, Fujita N, et al. אוטופגוזומים נוצרים באתרי מגע של ER-מיטוכונדריה. טֶבַע. 2013;495:389–93.
123. Cortez L, Sim V. הפוטנציאל הטיפולי של מלווים כימיים במחלות קיפול חלבון. פריון 2014;8:97–202.
124. Friedman JR, Webster BM, Mastronarde DN, Verhey KJ, Voeltz GK. דינמיקת הזזה של ER ומגעי ER-מיטוכונדריאלי מתרחשים על מיקרוטובוליות עם אצטילציה. J. Cell Biol. 2010;190:363–75.
125. אנגלית AM, Schuler MH, Xiao T, Kornmann B, Shaw JM, Hughes AL. מגעי ארמיטוכונדריה מקדמים ביוגנזה של תאים שמקורם במיטוכונדריה. J. Cell Biol. 2020;219:e202002144.
126. Goodrum JM, Lever AR, Coody TK, Gottschling DE, Hughes ALRsp5. ו- Mdm30 מעצבים מחדש את הרשת המיטוכונדריאלית בתגובה ללחץ ואקואול שנגרם על ידי גיל. מול. ביול. תָא. 2019;30:2141–54.
127. Schuler MH, English AM, Campbell TJ, Shaw JM, Hughes AL. תאים שמקורם במיטוכונדריה מקלים על הסתגלות תאית ללחץ חומצות אמינו. [הדפסה מוקדמת]. 2020. זמין בכתובת https://doi.org/10.1101/2020.03.13.991091.
128. Chen Q, Samidurai A, Thompson J, Hu Y, Das A, Willard B, et al. חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי בתיווך מתח רשתית אנדופלזמית בלבבות מבוגרים. ביוכים. ביופיס. אקטה מול. בסיס דיס. 2020;1866:165899.
129. Bravo R, Vicencio JM, Parra V, Troncoso R, Munoz JP, Bui M, et al. צימוד ERmitochondrial מוגבר מקדם נשימה מיטוכונדריאלית וביו-אנרגטיות בשלבים המוקדמים של לחץ ER. J. Cell Sci. 2011;124:2143–52.
130. גלנסי B, Balaban RS. תפקידו של המיטוכונדריה Ca2 פלוס בוויסות האנרגטיקה התאית. ביוכימיה 2012;51:2959–73.
131. Honrath B, Metz I, Bendridi N, Rieusset J, Culmsee C, Dolga AM. חלבון 75 מווסת גלוקוז קובע צימוד ER-מיטוכונדריאלי ורגישות ללחץ חמצוני בתאי עצב. Cell Death Discov. 2017;3:17076.
132. Liu X, Hajnoczky G. Ca2 פלוס ויסות תלוי של דינמיקה מיטוכונדריה על ידי קומפלקס Miro-Milton. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:1972–6.
133. Knupp J, Arvan P, Chang A. נשימה מיטוכונדריאלית מוגברת מקדמת הישרדות מלחץ רשתית אנדופלזמית. מוות תאים שונה. 2019;26:487–501.
134. Mironov SL, Ivannikov MV, Johansson M. [Ca2 plus ] איתות I בין המיטוכונדריה והרשת האנדופלזמית בנוירונים מווסתת על ידי microtubules. מנקבוביות מעבר של חדירות מיטוכונדריה לשחרור Ca2 פלוס המושרה על ידי Ca2 פלוס. ג'יי ביול. Chem. 2005;280:715–21.
135. Shan X, Roberts C, Lan Y, Percec I. גיל משנה את מבנה הכרומטין והביטוי של חלבוני SUMO בתנאי לחץ בתאי גזע שמקורם בשומן אנושי. Sci. רפ' 2018;8:11502.
136. Liu H, Huang B, Xue S, U KP, Tsang LL, Zhang X, et al. דיבור פונקציונלי בין מסלול mTORC1/p70S6K וארגון הטרוכרומטין בהזדקנות הנגרמת על ידי מתח של MSCs. Res. Cell Cell Res. ת'ר. 2020;11:279.
137. Zhu D, Wu X, Zhou J, Li X, Huang X, Li J, et al. NuRD מתווך אורך חיים המושרה במתח המיטוכונדריאלי באמצעות שיפוץ כרומטין בתגובה לרמת אצטיל-CoA. Sci. עו"ד 2020;6:eabb2529.
138. Pietrangelo L, D'Incecco A, Ainbinder A, Michelucci A, Kern H, Dirksen RT, et al. ניתוק תלוי גיל של מיטוכונדריה מיחידות שחרור Ca2( פלוס ) בשריר השלד. Oncotarget. 2015;6:35358–71.
139. Miyamoto K, Tajima Y, Yoshida K, Oikawa M, Azuma R, Allen GE, et al. תכנות מחדש לקראת טוטיפוטנציה מוקל מאוד על ידי ההשפעות הסינרגטיות של מולקולות קטנות. ביול. לִפְתוֹחַ. 2017;6:415–24.
140. Oliverio S, Beltran JSO, Occhigrosi L, Bordoni V, Agrati C, D'Eletto M, et al. טרנסגלוטמינאז מסוג 2 מעורב בהומאוסטזיס של תאי גזע המטופואטיים. בִּיוֹכִימִיָה. 2020;85:1159–68.
141. Cakouros D, Gronthos S. הנוף האפיגנטי המשתנה של תאי גזע/סטרומה mesenchymal במהלך ההזדקנות. עצם 2020;137:115440.
142. Betto RM, Diamante L, Perrera V, Audano M, Rapelli S, Lauria A, et al. בקרה מטבולית של מתילציה של DNA בתאים פלוריפוטנטיים תמימים. נאט. ג'נט. 2021;53:215–29.
143. Terasaki M, Chen LB, Fujiwara K. Microtubules והרשת האנדופלזמית הם מבנים תלויים זה בזה. J. Cell Biol. 1986;103:1557–68.
144. Choi GE, Oh JY, Lee HJ, Chae CW, Kim JS, Jung YH, et al. מגעי ER-מיטוכונדריה בתיווך גלוקוקורטיקואידים מפחיתים את קולטן AMPA ואת הסחר במיטוכונדריה אל קצה התא באמצעות ערעור מיקרוטובוליות. Cell Death Dis. 2018;9:1137.
145. Liu X, Zhang Y, Ni M, Cao H, Signer RAJ, Li D, et al. ויסות של ביוגנזה מיטוכונדריאלית באריתרופואיזיס על ידי תרגום חלבון בתיווך mTORC1-. נאט. Cell Biol. 2017;19:626–38.
תרומות מחבר
GL, XJ ו-WY-WL: המשגה, עיצוב מסגרת, עריכת כתבי יד ותמיכה במימון. WL, SC, YW ו-MW: אוסף של נתוני ספרות ומחקר רלוונטיים, כתיבת כתבי יד והכנת דמויות. כל המחברים תרמו לדיון המהותי בתוכן ובאישור הגרסה הסופית.
מימון
עבודה זו מומנה על ידי מועצת מענקי המחקר של ממשלת הונג קונג, קרן מחקר שיתופי (C7030-18G to GL), קרן מחקר כללית (19-093- GRF, 14120118, 9054014, N_CityU102/ 15, ו-14119115 ל-GL), קרנות הנציבות לטכנולוגיה חדשנית של הונג קונג (PRP/050/19FX ו-ITS/448/18 ל-GL ו-XJ), קרן מדעי הטבע של גואנג דונג (2018B030311065 עד XJ), הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (NSFC מס' 31970815 עד XJ), הונג קונג UGC/GRF (14165217 עד XJ), קרן הזנק של האוניברסיטה הסינית של הונג קונג, הונג קונג SAR (מספר אסמכתא 4930991 ל-WY-WL). מחקר זה נתמך גם על ידי קרנות המחקר מתוכנית Health@InnoHK שהושקה על ידי ועדת הטכנולוגיה החדשנית של הונג קונג SAR, PR China, ותוכנית רפואת ספורט וטכנולוגיה מתחדשת, Lui Che Woo Institute of Innovative Medicine, האוניברסיטה הסינית של הונג קונג.
אמירה אתית
לא ישים.
אינטרסים מתחרים
המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים מתחרים.
מידע נוסף
הִתכַּתְבוּתובקשות לחומרים יש להפנות אל WL או GL
הערת המוציא לאורSpringer Nature נשאר ניטרלי לגבי תביעות שיפוט במפות שפורסמו ובשיוכים מוסדיים.
【למידע נוסף:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
