פירוק הקשר של דיכאון על ההשפעות נגד עייפות של קטמין
Mar 20, 2022
איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com
לירוי נ. סליגן1, קריסטן פארמר2, אליזבת ד' באלארד2, בשקים קדריו2 וקרלוס א.זאראטה ג'וניור2
החטיבה למחקר תוך-מוורי, המכון הלאומי לחקר סיעוד, המכונים הלאומיים לבריאות (NIH), בת'סדה, מרילנד ארה"ב
ענף טיפולי ופתופיזיולוגיה ניסויים, תוכנית מחקר תוך-מוורי, המכון הלאומי לבריאות הנפש, NIH, בת'סדה, מרילנד, ארה"ב
תַקצִיר
רקע כלליעייפותודיכאון קשורים קשר הדוק. מטרת ניתוח משני זה הייתה להבין את הקשרים בין דיכאון לשיפורים בתחומי דיכאון ספציפיים עלנוגד עייפותהשפעות של קטמין, עליהן דיווחנו בעבר.שיטותניתוח משני זה העריך מחדש נתונים שנאספו לאורך מ-39 מטופלים עם הפרעת דיכאון מג'ורי עמידה לטיפול (MDD) שנכללו בניסוי מוצלב כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו באמצעות עירוי תוך ורידי בודד של קטמין הידרוכלוריד ({{5} }.5 מ"ג/ק"ג במשך 40 דקות) או פלצבו. מודל תיווך העריך את השפעת הדיכאון על אלא עייפותהשפעות של מנה בודדת של קטמין תוך ורידי לעומת פלצבו ביום הראשון שלאחר העירוי.עייפותנמדד באמצעות המכון הלאומי לבריאות - קצרעייפותמלאי (NIH-BFI), ודיכאון הוערכו על ידי מונטגומרי-Ǻסולם דירוג דיכאון sberg (MADRS).תוצאותבהשוואה לפלצבו, קטמין שיפר משמעותית את העייפות (p=.0003) כפי שנמדד על ידי NIH-BFI, אבל ה-נוגד עייפותההשפעות של קטמין נעלמו (p=.47) בעת בקרה על דיכאון כפי שנמדד על ידי ציון כולל MADRS. במדגם מחקר זה, ההשפעות נגד עייפות של קטמין נלקחו בעיקר על ידי השינויים במוטיבציה ובציוני מצב הרוח המדוכא.מסקנות במחקר זה, לקטמין לא הייתה השפעה ייחודית על עייפות מלבד ההשפעות האנטי-דיכאוניות הכלליות שלו בחולים עם דיכאון עמיד לטיפול. באופן ספציפי, נראה כי ההשפעות נגד עייפות של קטמין שנצפו במחקר זה מוסברות על ידי ההשפעות של קטמין על שני תחומי סימפטום של דיכאון: מוטיבציה ומצב רוח מדוכא. ממצאי המחקר מצביעים על כך שיש להעריך את ההשפעות נגד עייפות של קטמין על ידי מדדים ספציפיים לעייפות מלבד NIH-BFI או שמחקרים עתידיים צריכים לרשום חולים עייפים ללא דיכאון. עייפות ודיכאון הם מבנים מורכבים, אך הקשר ביניהם מתועד היטב (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown & Kroenke, 2009). שניהם משפיעים באופן משמעותי על היכולת לבצע פעולות יומיומיות ותומכים בנכות תפקודית גדולה יותר (Lin et al., 2013; Milanovic et al., 2018). יש להם מתאם חזק במספר דוחות (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown & Kroenke, 2009). עם זאת, כמה ראיות מצביעות על כך שדיכאון ועייפות הם מבנים נפרדים, למשל, נצפה כיעייפותהתסמינים נמשכים גם לאחר הפוגה של דיכאון (Ferguson et al., 2014). בכל זאת, הפרדהעייפותמדיכאון, במיוחד בעת הערכת תוצאות הטיפול, ממשיך להיות אתגר בגלל מגבלות הכלים הזמינים להבחין בין מבנה אחד למשנהו.
מוטיבציה היא סימפטום שכיח של דיכאון, כמו גם עייפות (Hegerl & Ulke,2016). קיים מחסור במידע הקשור לקשר בין מוטיבציה לעייפות, במיוחד באוכלוסייה הקלינית. רוב המחקרים שחקרו את הקשר בין מוטיבציה ועייפות השתמשו במודלים פרה-קליניים. מוטיבציה קשורה לקונסטלציה של סימפטומים שליליים כגון אדישות המאופיינת בעניין מופחת בהשתתפות בהתנהגות מכוונת, חוסר יוזמה, בעיות בתחילת פעילות או קיום פעילות עד סופה, חוסר דאגה או אדישות, והשטחה של ההשפעה ( Pluck & Brown, 2002). מחקר קודם הציע מנגנון ביולוגי משותף כדי להסביר מוטיבציה ועייפות בתת-קבוצה של חולים בדיכאון (Raison & Miller, 2011). יש צורך בחקירה נוספת כדי לחקור את הקשר הזה. עבודה קודמת של הצוות שלנו הבחינה שלמנה בודדת של קטמין (0.5 מ"ג/ק"ג מינון תוך ורידי) היו השפעות אנטי-עייפות מהירות ומתמשכות 40 דקות לאחר העירוי, שנמשכו עד יומיים לאחר העירוי (Saligan et al., 2016). למעשה, גודל ההשפעה של ההבדל בין קטמין לפלסבו היה הגדול ביותר ביום השני (ד=0.59). מה שלא ידוע הוא האם ההשפעות האנטי-עייפות של קטמין קשורות באופן מובהק על ידי הקשר של דיכאון עם עייפות. הכרת מידת הקשר בין דיכאון להשפעות נוגדות העייפות של קטמין חשובה, על מנת לזהות מסלולים ביולוגיים פוטנציאליים משותפים או נפרדים המבדילים בין עייפות לדיכאון. נכון לעכשיו, האטיולוגיה של עייפות אינה ידועה.
צוות המחקר שלנו רודף אחר סיכויים לזהות מטרות טיפוליות פוטנציאליות עבור מצבים מתישים של עייפות ודיכאון. יתרה מכך, מכיוון שנראה שהם קשורים זה לזה מבחינה קלינית, יש חשיבות רבה יותר למצוא דרך להבין את ההשפעה של אחד על השני, במיוחד בהערכת תוצאות הטיפול. לצורך כך, שילבנו מדדים עצמאיים של עייפות ודיכאון בניסויים הקליניים שלנו. פיתחנו את המלאי הלאומי לבריאות-קצר עייפות (NIH-BFI) כמדד מובהק לעייפות בהקשר של דיכאון (Saligan, et al., 2015), וניהלנו את סולם הדירוג של מונטגומרי-אסברג (MADRS), מדד חד-ממדי נפוץ של תסמיני דיכאון (Montgomery & Asberg, 1979). הדוחות שפורסמו על ההשפעות האנטי-דיכאוניות והנוגדות עייפות של קטמין מספקים את האפשרות הייחודית לקדם את ההבנה שלנו לגבי האופן שבו עייפות ודיכאון קשורים קשר הדוק (Zarate et al., 2006; Saligan et al., 2016). חשוב מכך, נתונים חדשים שנאספו מהמכון הלאומי לבריאות הנפש ניסויים קליניים של קטמין שנועדו להעריך את מנגנון הפעולה של קטמין מיועדים לזהות אילו שיפורים בתחומים ספציפיים של דיכאון קשורים להשפעות האנטי-עייפות של קטמין (Ballard et al., 2018). מחקר זה חקר את הקשר של דיכאון להשפעות אנטי-עייפות מהירות של מנה תוך ורידית בודדת של קטמין. בנוסף, המחקר זיהה את השיפורים של תחומי סימפטום ספציפיים של דיכאון הקשורים להשפעות האנטי-עייפות של קטמין. ממצאים ממחקר זה יכולים לקדם את ההבנה שלנו לגבי השטיח של סימפטומים שיכולים להתרחש במקביל או קשורים קשר הדוק למבנה העייפות הרב-ממדית הזה. מידע זה שימושי קלינית כדי לחדד את ההגדרה המושגית של עייפות ולזהות מסלולים ביולוגיים משותפים ומובחנים לפיתוח טיפול מיטבי.
מילות מפתח:עייפות,קטמין,דִכָּאוֹן
שיטות
עיצוב ונושאים
זהו ניתוח משני של נתונים שנאספו ממחקר מקורי (NCT00088699)(Nugent et al., 2018). מחקר זה היה מחקר קליני מוצלב כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו, שחקר את היעילות של קטמין כהתערבות בהפחתת תסמיני דיכאון בחולים עם הפרעת דיכאון מג'ורי (MDD). ניתוח זה כולל את 35 חולי MDD המתוארים בפרסום של Nugent et al., כמו גם ארבעה משתתפים נוספים שנאספו לניתוחי סמנים ביולוגיים/שינה נוספים (Nugent et al., 2018). הסכמה מדעת התקבלה עבור כל משתתפי המחקר. המחקר נערך במרכז הקליני של NIH, בת'סדה, מרילנד. משתתפים עם MDD עמיד לטיפול (קריטריוני DSM-IV) קיבלו עירוי בודד של קטמין הידרוכלוריד לווריד במינון של 0.5 מ"ג/ק"ג במשך 40 דקות או פלצבו ב-2 ימי ניסוי מופרדים בשבועיים.
גברים ונשים, בגילאי 18 עד 65 שנים עם אבחנה של MDD חוזר ללא פסיכוטימאפיינים שאובחנו באמצעות ה-Structured Clinical Interview for Axis I DSM-IV Disorders Patient Version (First MB, 2001), ועם גיל התחלה של פחות או שווה ל-40 שנים היו משתתפים כשירים. משתתפים פוטנציאליים נרשמו אם היה להם ציון גדול או שווה ל-20 ב-MADRS (Montgomery and Asberg, 1979) בהקרנה ולפני כל עירוי. בנוסף, כל נבדק היה צריך לא להגיב לפחות לניסוי נוגד דיכאון נאות אחד קודם, כפי שהוערך על ידי טופס היסטוריית הטיפולים נגד דיכאון, ולחוות אפיזודה של דיכאון מג'ורי של לפחות ארבעה שבועות (Sackeim, 2001). הנבדקים לא קיבלו טיפול תרופתי או שהפחיתו את הטיפול בתרופות למשך שבועיים לפחות לפני ההקצאה האקראית (5 שבועות עבור fluoxetine, 3 שבועות עבור aripiprazole). אנשים עם אבחנה DSM IV של תלות או שימוש לרעה בסמים או באלכוהול במהלך שלושת החודשים האחרונים, מחלה קשה או לא יציבה, או תת-פעילות או יתר של בלוטת התריס לא מתוקנת. פרטי מחקר נוספים פורסמו בעבר (Nugent al. 2018).
אמצעים
העייפות הוערכה באמצעות NIH-BFI בן שבעה פריטים, מנוהל על ידי רופא, מאומת ללמדוד עייפות נפרדת מדיכאון בהקשר של הפרעות דיכאון (Saligan et al., 2015). כל הפריטים קיבלו ניקוד לפי סדר יורד של תגובה מסוג Likert מאין או תסמינים נורמליים לסימפטומים הגרועים ביותר. קשיי ריכוז וחוסר תחושה קיבלו ציון מ-0 עד 6, בעוד שעייפות, עבודה ופעילויות, פיגור קיבלו ציון מ-0 ל-4. עצבנות נמדדה בין 0 ל-8, וסומטית כללית התסמינים דורגו בין 0 ל-2. כל הפריטים מלבד פיגור ביקשו מהמשיב להיזכר בחוויותיו בשבוע האחרון, בעוד שהפיגור דורגה בזמן אמת על ידי הרופא שערך את הראיון. ציוני NIH-BFI הכוללים נעו בין 0-34, כאשר ציון NIH-BFI גבוה יותר מעיד על חומרת תסמיני העייפות. דיכאון הוערך באמצעות 10-הפריט MADRS. ה-MADRS הוא מכשיר חד-ממדי אמין ותקף להערכת תסמינים דיכאוניים של שש ליבות כמו עצב לכאורה, עצב מדווח, מתח פנימי, עצבנות, חוסר יכולת להרגיש ומחשבות פסימיות (Montgomery & Asberg, 1979). כל פריטי MADRS קיבלו ניקוד גם לפי סדר יורד של תגובה מסוג Likert מ-0 (ללא או רגיל) ל-6 (התסמין הגרוע ביותר). באופן דומה, MADRS מדרג את החוויה של המשתתף במהלך השבוע האחרון. הציון הכולל של MADRS נע בין 0 ל-60 נקודות, כאשר ציונים גבוהים יותר מרמזים על תסמיני דיכאון גדולים יותר. שני המדדים נוהלו על ידי ראיונות קליניים עם צוות מחקר קליני מיומן. שני השאלונים ניתנו בבקרים בקו הבסיס וביום 1 (24 שעות) לאחר עירוי קטמין.
תחומי סימפטומים ספציפיים הוערכו באמצעות תוצאות קודמות מגורם חקרניניתוח (EFA) של ה-MADRS, סולם דירוג הדיכאון של המילטון (HAMD), סולם דירוג ההנאה של סניית'-המילטון (SHAPS), ומאגר הדיכאון של Beck (BDI) (Ballard et al., 2018). תת-סולמות הדיכאון של EFA כללו מצב רוח מדוכא, מתח, קוגניציה שלילית, פגיעה בשינה, מחשבות אובדניות, ירידה בתיאבון ומוטיבציה. דירוגים עבור תת-הסקאלה השמינית הזמינה, anhedonia, התקבלו רק מכמחצית מהמדגם ולכן לא נכללו בניתוח. בניתוח זה נעשה שימוש בדירוגים משמונה הערכות (-60 דקות לפני עירוי קטמין, לאחר מכן 40 דקות, 80 דקות, 120 דקות, 230 דקות, יום 1, יום 2, יום 3 לאחר עירוי קטמין), אך יום 1 נבחר כ- נקודת זמן של עניין כפי שהיא מתאמת עם שיא תגובת קטמין.
ניתוח נתונים.
סטטיסטיקה תיאורית אפיינה את התכונות הדמוגרפיות והקליניות של המחקרמשתתפים. נוצר מודל תיווך כדי לקבוע אם ההשפעה של קטמין על תסמיני דיכאון אחראית להשפעתו על עייפות. מכיוון שמשתנה מתווך מוצע חייב להיות מתאם עם הטיפול (Kraemer et al., 2002), אישרנו, כפי שדווח בעבר (Nugent et al., 2018), השפעה משמעותית של קטמין לעומת פלצבו על הציון הכולל של MADRS. לאחר מכן, הערכנו את ההשפעה של קטמין לעומת פלצבו על הציון הכולל של NIH BFI. לבסוף, הכנסנו למודל את הציון הכולל של MADRS (המתווך המשוער) ותיענו האם הוא מובהק סטטיסטית והאם ההשפעה של קטמין לעומת פלצבו נותרה מובהקת סטטיסטית בנוכחותו. תהליך זה חזר על עצמו בניתוחים נוספים תוך שימוש בתת סולם הדיכאון של EFA כמתווכים פוטנציאליים. נעשה שימוש במודלים מעורבים ליניאריים כלליים. השפעה חוזרת של זמן (קטגורי) הוכנסה עבור כל תרופה המקננת בתוך הנבדק, עם מטריצת שיתופיות לא מובנית. יירוט אקראי עבור כל נבדק שימש כדי להסביר את קינון התרופות בתוך הנבדק. דרגות החופש חושבו באמצעות קירוב קנוורד-רוג'ר. הערכות בסיס עוצבו במודל, והשפעת הקטמין הוערכה באמצעות ניגוד בין קו הבסיס - הבדל יום 1 עבור כל תרופה. גודל אפקט d של כהן חושב באמצעות ההפרש המשוער, טעות התקן ודרגות החופש מהניגוד הזה. העירוי הוזן כמשתנה משתנה. הן התרופה והן המתווך המשוער התרכזו בממוצע המדגם לפני הניתוח. בהתחשב באופי החקרני של ניתוחים משניים אלה, אלפא לא היה מותאם (= .05, דו-זנבתי).
תוצאות
לִטעוֹם.
תגובות מ-39 משתתפי המחקר עם MDD נכללו במשנה זואָנָלִיזָה. הגיל הממוצע היה 36.26 (± 10.06) שנים, ו-59 אחוז מהמדגם היו נשים.
דיכאון כמתווך של השפעות אנטי עייפות של קטמין.
ציוני NIH-BFI השתפרו באופן משמעותי תחת קטמין בהשוואה לפלצבו (ד=0.95,95 אחוז CI: 0.45 – 1.45). עם זאת, אפקט זה היה מתווך לחלוטין על ידי ה-MADRS Total Score; כאשר ה-MADRS Total Score הוזן במודל, לא הייתה השפעה ייחודית של קטמין על ציון NIH-BFI (d=0.06, 95 אחוז CI: −0. 42 – 0.54). ההיפך לא היה נכון; בעוד NIH-BFI היה מתווך חלקי של השפעת קטמין על ה-MADRS Total Score (ראה איור 1), הוא היה אחראי רק לחלק קטן מההשפעה (d=1.16, 95 אחוז CI: {{ 25}}.69 – 1.64 לעומת d=0.79, 95 אחוז CI: 0.29 – 1.29).
תחומים ספציפיים לתסמינים של דיכאון כמתווכים של אפקט אנטי-עייפות שלקטמין.
רוב תחומי הסימפטומים הספציפיים של דיכאון היוו רק חלק קטן מאודכמות ההשפעה של קטמין על עייפות כפי שנמדדה על ידי NIH-BFI, ומקטינה את גודל ההשפעה רק במעט (טבלה 1). יוצאי הדופן היו מצב רוח מדוכא ומוטיבציה, שהיוו את רוב ההשפעה של קטמין על NIH-BFI.
דִיוּן
בחולים אלה עם MDD עמיד לטיפול, קטמין יכול לשפר במהירות את העייפותסימפטומים. עם זאת, מחקר זה מצביע על כך שבאוכלוסיה זו, שיפור זה מוסבר בעיקר על ידי השפעות נוגדות דיכאון רחבות יותר, ולא אפקט ייחודי נגד עייפות. ליתר דיוק, ההשפעות של קטמין על מוטיבציה ומצב רוח מדוכא, שניהם תחומי סימפטום של דיכאון, הסבירו במלואם את ההשפעות נגד עייפות של קטמין. ממצאי המחקר הם בעלי ערך קליני משתי סיבות: (1) קטמין עשוי להיות יעיל בטיפול בתתי סוגים רגשיים של עייפות, ו-(2) עייפות ודיכאון עשויים לחלוק רשתות ביולוגיות משותפות.
ממצאי המחקר גילו כי ההשפעה נגד עייפות של קטמין הייתה ייחודיתללא תלות בהשפעה של קטמין על שינה מופחתת. הקשר בין עייפות ופגיעה בשינה הוכח (Tinajero et al., 2018; Åkerstedt et al., 2018). שינה לא משקמת הייתה קשורה באופן מובהק לעייפות יומיומית בקרב צעירים בריאים ללא נדודי שינה (Tinajero et al., 2018). באופן דומה, שינויים בעייפות ושינה הקשורים להזדקנות היו קשורים קשר הדוק במחקר אורך שעקב אחר שלוש קבוצות גיל במשך שמונה שנים (Åkerstedt et al., 2018). במחקר זה, חוסר הקשר בין עייפות לפגיעה בשינה מסקרן ושווה לחקור.
הקשרים בין משתנים שנצפו בניתוח משני זה עשויים להיות מושפעיםלפי האופן שבו חולים עם MDD נבחרו במיוחד להיכלל בניתוח. ניתן לראות קשרים שונים בין משתנים אם נבחרו חולים עם עייפות ללא דיכאון. יתר על כן, לקטמין במינון יחיד המשמש בניסוי קליני זה יש זמן מחצית חיים קצר והשפעותיו חולפות; לפיכך, הקשרים בין משתנים שנצפו במחקר זה עשויים להיות שונים אם נעשה שימוש במינונים חוזרים של קטמין או טיפולים אחרים עם השפעות אנטי-דיכאוניות מתמשכות יותר.
ממצאי המחקר מעלים גם את האפשרות שה-NIH-BFI עשוי שלא להיות מספיקמידה ללכוד עייפות כמבנה נפרד מדיכאון; זה עשוי להסביר מדוע לא הצלחנו לזהות את ההשפעות האנטי-עייפות הספציפיות של קטמין, מעל ומעבר להשפעותיו נוגדות הדיכאון. אחרי הכל, פריטי MADRS שימשו לפיתוח ה-NIH-BFI, ותכונותיו הפסיכומטריות נקבעו באמצעות מטופלים עם MDD (Saligan et al., 2015). מחקרים עתידיים צריכים לשקול שימוש במכשירי עייפות אחרים הידועים כמודדים עייפות בנפרד מדיכאון או לשקול השלמה של NIH-BFI עם מדדים אחרים שיכולים ללכוד את התחומים הספציפיים של עייפות, כגון משימות התנהגותיות שיכולות להעריך את ההיבטים הקוגניטיביים והמוטיבציוניים של עייפות . נקבעה שונות יומית בחומרת העייפות, כאשר חומרת העייפות צפויה להחמיר בהדרגה במהלך היום (Dodge, 1982). מחקרים עתידיים צריכים לשקול שימוש באמצעי עייפות שיכולים ללכוד את הווריאציות הצירקדייות הללו. כדי לטפל בחששות אלה הקשורים לאוכלוסייה הקלינית המשמשת בניתוח המשני והמגבלה האפשרית של NIH-BFI למדידת עייפות בעצמה, מחקרים עתידיים צריכים לחקור את ההשפעות הייחודיות נגד עייפות של קטמין על ידי רישום חולים שאינם מדוכאים עם קלינית עייפות משמעותית. ניתוח משני זה מוגבל על ידי גודל המדגם הקטן של MDD עמיד לטיפול. לפיכך, לא ניתן להכליל את התוצאות של ניתוח זה לכל חולי MDD.
מסקנות
מחקר זה גילה שלקטמין לא הייתה השפעה ייחודית על עייפות ללא תלות בההשפעות נוגדות דיכאון כלליות באמצעות NIH-BFI, בחולים עם דיכאון. יתר על כן, ניתן להסביר את ההשפעות נגד עייפות של קטמין על ידי השפעותיו המקומיות על מוטיבציה ומצב רוח מדוכא. ממצא זה מספק מידע רלוונטי מבחינה קלינית על התועלת של קטמין כטיפול פוטנציאלי עבור תת-סוגים ספציפיים של עייפות (למשל, עייפות רגשית), אגנוסטית למצב המחלה. המחקר מדגיש את הצורך בשימוש באמצעים המעריכים מימדים ספציפיים או מספר מימדים של עייפות בתוך פרק זמן לא מבוטל, שילכוד את משך השפעת הטיפול הרצויה. כמה מדדים אלו רשומים בסקירה קודמת (Hjollund et al., 2007).
זהו המוצר שלנו נגד עייפות. לחץ על התמונה למידע נוסף!
איור 1.קטמין שיפר משמעותית את NIH-BFI (פאנל A), אך ההשפעות האנטי-עייפות של קטמין נלקחו בחשבון לחלוטין בעת השליטה על ה-MADRS Total Score (פאנל B). ההשפעה של קטמין על ה-MADRS Total Score (פאנל C) לא נלקחה בחשבון על ידי השפעתו על NIH-BFI (פאנל D). בכל פאנל, השפעת הקטמין על התוצאה היא ההבדל בקו הבסיס - השוואות יום 1 בין תנאים והשפעת המתווך על התוצאה היא השיפוע של המתווך ביום 1.
הערה:ההשפעה של קטמין לעומת פלצבו ביום 1 על NIH-BFI (עייפות) ללא מתווך במודל, נגדו ערכים בשלישייש להשוות את העמודה, היא d {{0}}.95 (95 אחוז CI: 0.45 – 1.45). שים לב שגודל המדגם קטן יותר עבור תת-סולם Amotivation, שבו רק ל-25 משתתפים היו נתונים; ההשפעה של קטמין לעומת פלצבו על NIH-BFI באותה תת-דגימה הייתה d=1.07 (95 אחוזים 0.41 - 1.72 (Ballard et al., 2018).
הפניות
2. Bakshi R, Shaikh ZA, Miletich RS, Czarnecki D, Dmochowski J, Henschel K, Janardhan V, Dubey N, Kinkel PR: Fatigue in Tale Multiple Sclerosis and its relation to depression and neurologic disability. Mult Scler 2000;6:181–185. [PubMed: 10871830]
3. Ballard ED, Yarrington JS, Farmer CA, Lener MS, Kadriu B, Lally N, Williams D, Machado-Vieira R, Niciu MJ, Park L, Zarate CA, Jr. סולמות דירוג דיכאון. J Affect Disord. 2018 4 15;231:51–57. doi: 10.1016/j.jad.2018.01.027. Epub 2018 5 בפברואר [PubMed: 29448238]
4. בראון LF, Kroenke K: עייפות הקשורה לסרטן והקשרים שלה עם דיכאון וחרדה: סקירה שיטתית. Psychosomatics 2009;50:440–447 [PubMed: 19855028]
5. Ferguson M, Dennehy EB, Marangell LB, Martinez J, Wisniewski SR: השפעת עייפות על התוצאה של טיפול סלקטיבי מעכב ספיגה חוזרת של סרוטונין: ניתוח משני של STAR*D. Curr Med Res Opin DOI: 10.1185/03007995.2014.936553.
6. First MB, S. R, Gibbon M, Williams AR. (2001). ראיון קליני מובנה להפרעות DSM-IV TR Axis I, גרסת מחקר, מהדורת מטופל (SCID-I/P).
7. Hegerl U, Ulke C. אין לבלבל עייפות עם עוררות מוחית מווסתת מעלה לעומת מטה. Prog Brain Res 2016;229:239–254. [PubMed: 27926440]
8. Hjollund NH, Andersen JH, Bech P. הערכת עייפות במחלה כרונית: מחקר ביבליוגרפי של סולמות מדידת עייפות. בריאות איכות חיים תוצאות 2007;5:12. [PubMed: 17326844]
9. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA: הבחנה בין עייפות ודיכאון בחולים עם סרטן. Semin Clin Neuropsychiatry 2003;8:229–240. [PubMed: 14613050]
10. Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG, & Agras WS (2002). מתווכים ומנחים של השפעות טיפול בניסויים קליניים אקראיים. ארכיון פסיכיאטריה כללית, 59(10), 877–883. [PubMed: 12365874]
11. Lin F, Chen DG, Vance DE, Ball KK, Mapstone M (2013). קשרים אורכיים בין עייפות סובייקטיבית, תפקוד קוגניטיבי ותפקוד יומיומי בגיל מבוגר. Int Psychogeriatr, 25(2):275–285. [PubMed: 23083533]
12. Milanovic M, Holshausen K, Milev R, Bowie CR (2018). יכולת תפקודית בהפרעת דיכאון מג'ורי: ביצועים אובייקטיביים ותפיסות סובייקטיביות. J Affect Disord, 234:1–7.
13. Montgomery SA, Asberg M: סולם דיכאון חדש שנועד להיות רגיש לשינויים. Br J Psychiatry 1979;134:382–389. [PubMed: 444788]
14. Nugent AC, Ballard ED, Gould TD, Park LT, Moaddel R, Brutsche NE, Zarate CA, Jr (2018). לקטמין יש השפעות אלקטרופיזיולוגיות והתנהגותיות מובהקות אצל נבדקים מדוכאים ובריאים. מול פסיכיאטריה. doi: 10.1038/s41380-018-0028-2.
15. Pluck G, Brown R (2002). אדישות במחלת פרקינסון. J Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 73(6):636–642.
16. Raison CL, Miller AH (2011). האם דיכאון הוא הפרעה דלקתית? Curr Psychiatry Rep 13: 467–475. [PubMed: 21927805]
17. סקים ח"א (2001). ההגדרה והמשמעות של דיכאון עמיד לטיפול. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16, 10–17.
18. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2015). פיתוח מכונים לאומיים לבריאות מנוהלים על ידי קלינאי - רשימת עייפות קצרה: מדד של עייפות בהקשר של הפרעות דיכאון. J Psychiatr Res 68, 99-105. [PubMed: 26228407]
19. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2016). הערכה של ההשפעות נגד עייפות של קטמין ממחקר כפול סמיות, מבוקר פלצבו, מוצלב בהפרעה דו קוטבית. J Affect Disord 194, 115–119. [PubMed: 26807672]
20. Tinajero R, Williams PG, Cribbet MR, Rau HK, Bride DL, Suchy Y (2018). שינה לא משקמת אצל מבוגרים בריאים וצעירים ללא נדודי שינה: קשרים עם תפקוד מנהלים, עייפות ועוררות לפני השינה. בריאות השינה, 4(3):284–291. [PubMed: 29776623]
21. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. ניסוי אקראי של אנטגוניסט N-methyl-D-aspartate בדיכאון מג'ורי עמיד לטיפול. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 856–864. [PubMed: 16894061]
