התערבות פרמקולוגית וניהול רפואי נוכחיים עבור מושתלי כליה סוכרתיים

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

Theerawut Klangjareonchai^1,2, Natsuki Eguchi¹, Ekamol Tantisattamo³, אנטוני ג'יי פרי ³, אוטאם רדי ³, דונלד סי דפו ¹והירוהיטו איצ'י^1,*

Abstract: היפרגליקמיה לאחרכִּליָההשתלה שכיחה הן בחולי סוכרת והן בחולי סוכרת. סוכרת לפני ההשתלה וגם לאחר ההשתלה קשורה לעלייהכִּליָהכשל ותמותה של שתל אלוגו. ניהול הגלוקוז עשוי להיות מאתגר עבורכִּליָהלְהַשְׁתִילנמענים. הפתופיזיולוגיה והדפוס של היפרגליקמיה בחולים הבאיםכִּליָהההשתלות שונות מאלה עם סוכרת מסוג 2. בחולים עם סוכרת קיימת ואחרי ההשתלה, יש נתונים מוגבלים על ניהול היפרגליקמיה לאחרכִּליָההַשׁתָלָה. המאמר הבא דן במינוח ובאבחון של סוכרת לפני ואחרי ההשתלה, ההשפעה של היפרגליקמיה הקשורה להשתלה על תוצאות השתל וכליות, גורמי סיכון ומנגנונים פתוגניים פוטנציאליים של היפרגליקמיה לאחר השתלת כליה, ניהול גלוקוז לפני ואחרי השתלה, ושיטות למניעת סוכרת לאחר ההשתלה.

מילות מפתח:סוכרת;כִּליָהלְהַשְׁתִיל; סוכרת לאחר ההשתלה (PTDM); סוכרת חדשה לאחר השתלה (NODAT); ציקלוספורין; טקרולימוס; מעכבי dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4).

Cistanche deserticola מונע אי ספיקת כליות, לחץ כאן כדי לקבל את הדגימה

1. הקדמה

כִּליָההַשׁתָלָה(KT) היא כיום הצורה המבטיחה ביותר של טיפול חלופי כליות [1]. KT משפר את הישרדות המטופל, איכות חיים [2] ואת עלות-תועלת [3] בהשוואה לדיאליזה. בהתבסס על נתוני רשת רכש והשתלות איברים (OPTN), נכון ל-23 בפברואר 2021, KT הפכה לנוהג המקובל, כאשר כמעט חצי מיליון אנשים עברו הליך זה בארצות הברית בין השנים 1988 ו-2021. השימוש במספר תרופות מדכאות חיסון יש שיפור בהישרדות השתל והמטופל, מה שהוביל לטיפול ארוך טווח במקבלים [4]. תרופות מדכאות חיסון כולל קורטיקוסטרואידים, ציקלוספורין וטקרולימוס משפיעים על חילוף החומרים של הגלוקוז ומגבירים את הסיכון לסוכרת (DM).

ניתוח נתונים ממערכת הכליות של ארצות הברית (USRDS) מדווח שסוכרת לפני ההשתלה מתרחשת ב-24 אחוז מהחולים וההתרחשות הכוללת של סוכרת לאחר ההשתלה (PTDM) היא 16 אחוז ו-24 אחוז מהמקרים ב-1 ו-3 שנים לאחר KT, בהתאמה [5]. DM טרום השתלה נקשר לכישלון השתלים ולמוות בעקבות KT, כאשר אירועים קרדיווסקולריים הם הגורם למוות בלמעלה מ-60 אחוז מהחולים הללו. עם זאת, אובדן שתל בצונזר מוות ודחייה חריפה של שתל ניתנים להשוואה בין מטופלים עם ובלי DM לפני השתלה [6]. מצד שני, PTDM נקשר עם שיעור מוגבר של דחיית שתל, כישלון שתל ומוות, בניגוד למקבלים ללא DM [7]. סקירה זו תדון תחילה בטרמינולוגיה ובאבחנה של DM לפני ההשתלה ואחרי ההשתלה. שנית, תוסבר ההשפעה של היפרגליקמיה הקשורה להשתלה על מחלות לב וכלי דם, תמותה וסיבוכים הקשורים להשתלה. שלישית, יידונו שינויים במטבוליזם של גלוקוז וגורמים התורמים להיפרגליקמיה לאחר KT. בפרט, תידון ההשפעה של חומרים מדכאים חיסוניים סוכרתיים וזיהום ויראלי כרוני על היפרגליקמיה לאחר ההשתלה. רביעית, נדון בניהול הגלוקוז בתקופות שלפני ההשתלה ואחרי ההשתלה ונסקור תרופות נוגדות סוכרת שהוערכו לגבי יעילותם ובטיחותם אצל מקבלי KT. לבסוף, נדון באסטרטגיות למניעת PTDM.

2. השפעת סוכרת על השתלת כליה

2.1. טרמינולוגיה ואבחון

חולים עם DM קיים או טרום השתלה מוגדרים כאלה עם אבחנה קלינית של DM לפני KT. DM לפני ההשתלה מעלה את הסיכון לכשל ותמותה של השתלת KT [6]. חולים שמופיעים עם היפרגליקמיה לאחר ההשתלה מסווגים כסוכרת חדשה לאחר השתלה (NODAT) או PTDM. NODAT הוא כינוי לחולים המפתחים DM לאחר KT ומוציא חולים עם סוכרת לא מאובחנת מראש, כמו גם היפרגליקמיה זמנית לאחר ההשתלה הנגרמת בדרך כלל על ידי השראת מינון גבוה של סטרואידים. NODAT נתפס כסיבוך של השתלת איברים מוצקים. מחקר חתך מדגים של-8 אחוזים מהמועמדים ל-KT יש DM לא מאובחן ול-37 אחוזים מאלה יש מצבים טרום-סוכרתיים [8]. כתוצאה מהשכיחות של DM לא מאובחן לפני השתלה, NODAT מוחלף ב-PTDM. PTDM מאופיין כ-DM שאובחן לאחרונה, קיים אך לא זוהה לפני KT. תת הסיווג של סוכרת לאחר השתלה ל-NODAT ו-PTDM חשוב בגלל השכיחות של DM לא מאובחן לפני השתלה. זה עשוי לנבוע מכמה סיבות. ראשית, DM לפני ההשתלה לרוב אינו מאובחן עקב השפעת המחלה הכרוניתכִּליָהמַחֲלָהעל חילוף החומרים והפינוי של אינסולין. שנית, בדיקת סבילות גלוקוז דרך הפה, שהיא השיטה המועדפת והמדויקת יותר לאבחון DM, אינה מוערכת באופן שגרתי אצל מועמדי KT. שלישית, מאחר וזמן ההמתנה לתורם KT שנפטר מתארך, חלק ממועמדי KT עלולים לפתח DM לא מאובחן במהלך תקופה זו.

הנחיות האבחון של PTDM הן גלוקוז פלזמה בצום גדול או שווה ל-126 מ"ג/ד"ל יותר מפעם אחת, גלוקוז פלזמה אקראי גדול מ-200 מ"ג/ד"ל או שווה ל-200 מ"ג/ד"ל עם תסמינים, או 2 שעות גלוקוז פלזמה של יותר מ- או שווה ל-200 מ"ג/ד"ל לאחר בדיקת סבילות גלוקוז פומית של 75 גרם (OGTT), שהיא שיטת ההערכה המועדפת. המוגלובין A1C (HbA1C) גדול או שווה ל-6.5 אחוז יכול לשמש לבדיקת PTDM רק 45 ימים לאחר KT עקב גורמים מבלבלים פוטנציאליים בתקופה המוקדמת שלאחר ההשתלה [9]. אנמיה מוקדמת לאחר ההשתלה, התפקוד הדינמי שלכִּליָהאלוגרפט, ושימוש בחומרים מעוררי ברזל ואריתרופואטין הוכחו כבעלי השפעה על HbA1C ללא קשר לשינוי גליקמי [9]. בנוסף, היפרגליקמיה במתח שכיחה מאוד (מופיעה בכ-90 אחוז מהמקבלים) בשלב המוקדם שלאחר ה-KT [10]. לכן, האבחנה של PTDM צריכה להיעשות רק לאחר שהמטופל יוצב על תרופות מדכאות חיסוניות תחזוקה ללא זיהום או דחייה. יש לציין, לאבחון PTDM אין "תאריך סיום". אם מקבל KT אובחן עם DM 1, 5 או 10 שנים מאוחר יותר, הוא עדיין זכאי לקבל את השם PTDM.

מכיוון ש-PTDM ו-NODAT לא לוקחים בחשבון את אוכלוסיית החולים בשלב הטרום-סוכרתי, נוצרה טרמינולוגיה חדשה כדי להקיף לחלוטין את כל אוכלוסיית הסיכון: סוכרת טרום השתלה, NODAT ו-PTDM. אבחון של היפרגליקמיה הקשורה להשתלה (TAH) כולל PTDM, פגיעה בגלוקוז בצום (IFG) וסובלנות לקויה לגלוקוז (IGT) עבור האוכלוסייה הכללית, על פי האגודה האמריקאית לסוכרת (ADA) וארגון הבריאות העולמי (WHO) (טבלה) 1).

2.2. השפעת היפרגליקמיה הקשורה להשתלה על מחלות לב וכלי דם ותמותה

הן DM טרום השתלה והן PTDM הוכחו כמשפיעות לרעה על הישרדות החולה [11]. מספר מחקרים קשרו PTDM לסיכון מוגבר למחלת לב וכלי דם (CV) [12-14]. נתוני הרישום שנאספו על ידי USRDS הוכיחו כי לאחר אבחנה של PTDM, הסיכון לאוטם שריר הלב לאחר ההשתלה עלה ב-60 אחוזים [14]. השכיחות של אירועי CV בחולים עם נורמוגליקמיה הייתה גבוהה יותר באופן משמעותי בקרב חולים עם IFG ו-PTDM. בנוסף, עלייה בגלוקוז בפלזמה מעל 100 מ"ג/ד"ל הייתה בקורלציה עם עלייה בסיכון ל-CV בכל עת לאחר החודש הראשון שלאחר KT [12]. לתמוך בממצאים אלה, נתונים מרשת רכש והשתלות איברים/רשת מאוחדת לשיתוף איברים (OPTN/UNOS) גילו כי DM לפני השתלה קשור לסיכון מוגבר למקרי מוות מכל-סיבה ומקרי חיים. חלק משיעור התמותה הגבוה אצל מקבלי PTDM ניתן לייחס לסיבוכים זיהומיים [5]. מצד שני, ל-NODAT הייתה מגמה חסרת משמעות סטטיסטית לעלייה בסיכון לתמותה מכל הסיבות ותמותה קורות חיים במהלך השנה הראשונה [15].

2.3. איגוד של היפרגליקמיה הקשורה להשתלה וסיבוכים הקשורים לאלוגרפט כליות

בנוסף לתמותה מוגברת, PTDM קשור גם לאובדן שתל ואובדן שתל מצונזר מוות [5]. ישנם מספר מנגנונים פוטנציאליים שבהם PTDM תורם לאובדן השתל. ראשית, PTDM עלול לגרום לנפרופתיה סוכרתית ב-כִּליָהאלוגרפט. שנית, DM עם תסמונת מטבולית עלול להוביל לפגיעה בבריאות כלי הדם ולחץ דם גבוה. מצד שני, דחייה חריפה של השתל או תפקוד לקוי עלולים לגרום להיפרגליקמיה מכיוון שחולים עשויים להזדקק למינונים גבוהים יותר של חומרים מדכאים חיסוניים סוכרתיים (כגון קורטיקוסטרואידים, טקרולימוס וציקלוספורין) [16].

2.4. מטבוליזם של גלוקוז לאחר השתלת כליה

היפרגליקמיה שכיחה הן בחולי DM והן בחולים שאינם DM בשלב המוקדם שלאחר ההשתלה. הדפוס היומי המובהק של היפרגליקמיה ניתן לחיזוי, עם נטייה ניכרת לרמות גלוקוז גבוהות יותר בשעות אחר הצהריים (2-3 אחר הצהריים) ובערב (7-8 בערב). לחולים עם DM קיים יש שונות גליקמית גבוהה יותר ב-5 הימים הראשונים לאחר KT מאשר לחולים ללא DM. זה עשוי לשקף את ההשפעה של טיפול האינדוקציה עם גלוקוקורטיקואידים במינון גבוה. השונות הגליקמית והבקרה השתפרו לאחר KT במשך 3-6 חודשים [17]. הכִּליָהממלא תפקיד חשוב בחילוף החומרים ובפינוי האינסולין. האינסולין מסונן על ידי הגלומרולי ונספג מחדש בצינורית הפרוקסימלית. קצב פינוי האינסולין מופחת אצל אנשים עם קצב סינון גלומרולרי (GFR) של פחות מ-40 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר וזמן מחצית החיים של האינסולין גדל כאשר ה-GFR יורד מתחת ל-20 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר.

באופן מעניין, חולים עם PTDM הפגינו גם שליטה גליקמית ושונות גרועים יותר מאשר חולים לא מושתלים עם סוג 2 DM (T2DM) [18]. הפתופיזיולוגיה של PTDM משתנה מזו של T2DM. בניגוד ל-T2DM בנבדקים שאינם מושתלים, NODAT נחשב בעיקר כתוצאה מפגיעה בהפרשת אינסולין מתא הבטא של הלבלב ולא מהפחתה ברגישות לאינסולין היקפית [19]. יתרה מכך, ספיגת גלוקוז לקויה בשריר וברקמת השומן מוגברת בייצור גלוקוז, אותות אינקרטין לא מספקים בין המעי והלבלב, וירידה בדיכוי הגלוקגון נצפים גם ב-PTDM [20,21]. למרות ש-PTDM אינו מדווח על תפקוד לקוי של נוירוטרנסמיטר במוח המווסת את התיאבון, השימוש בקורטיקוסטרואידים אצל מקבלי KT יכול לעורר תיאבון וצריכת מזון שתגרום לעלייה במשקל בטווח הארוך [22]. גלוקונאוגנזה כלייתית מוגברת וספיגה מחדש של גלוקוז באבובות הפרוקסימליות מתרחשות ב-T2DM אך עדיין לא מבוססות ב-PTDM [16,23].

2.5. גורמים המשפיעים על חילוף החומרים של גלוקוז אצל מקבלי כליות

ניתוח נתונים של USRDS זיהה מספר גורמי סיכון הניתנים לשינוי ל-PTDM, כגון השמנת יתר, זיהום בהפטיטיס C וסוג תרופות מדכאות חיסוניות תחזוקה ראשוניות בשימוש. במטופלים שטופלו בטקרולימוס, הסיכון ל-PTDM גדול ב-53%, בעוד שהשימוש באזתיופרין וב-mycophenolate mofetil קשור בסיכון מופחת של 16% ו-22% ל-PTDM, בהתאמה. גורמי סיכון נוספים לפתח PTDM כוללים גיל מבוגר, גזע אפרו-אמריקאי, רקע אתני היספני, תורם גבר, אי-התאמה של אנטיגן לויקוציטים אנושיים (HLA) ופחות מהשכלה אקדמית [5]. בנוסף, רקע משפחתי של DM, מין הנמען זכר, תורם נפטרכִּליָה, היסטוריית דחייה חריפה, HLA מסוימים (HLA A30, B27 ו-B42), היפומגנזמיה, פרוטאינוריה לאחר ההשתלה, זיהום ציטומגלווירוס ומרכיבי תסמונת מטבולית (השמנת יתר, IFG/IGT לפני ההשתלה, יתר שומנים בדם ויתר לחץ דם) נקשרו עם סיכון גבוה יותר לפיתוח PTDM [24–26]. גורמי סיכון מוצעים המשפיעים על חילוף החומרים של גלוקוז בעקבות KT יכולים להיות מסווגים כלא ניתנים לשינוי ועשויים לשינוי, כפי שמוצג בטבלה 2.

יתרונות בריאותיים של cistanche: שיפור תפקוד הכליות

3. מנגנונים פוטנציאליים של חומרים מדכאים חיסוניים סוכרתיים וכרונייםזיהום ויראלי

3.1. קורטיקוסטרואידים

מספר מנגנונים היו מעורבים בהיפרגליקמיה הנגרמת על ידי קורטיקוסטרואידים. ראשית, קורטיקוסטרואידים עשויים לתרום להיפרגליקמיה על ידי הפחתת הרגישות ההיקפית לאינסולין, הגברת הגלוקוניאוגנזה בכבד, הגברת הליפוליזה והפחתת ספיגת הגלוקוז בשרירים וברקמת השומן. שנית, הוא עשוי לעכב את הפרשת והייצור של אינסולין מתאי בטא בלבלב ולגרום לאפופטוזיס של תאי בטא. שלישית, קורטיקוסטרואידים עשויים לשפר את ההשפעה של גלוקגון המופרש על ידי תאי אלפא בלבלב, מה שמגביר את הסינתזה האנדוגנית של גלוקוז. רביעית, היא עשויה להפחית את השפעת האינקרטין על ידי הפחתת הורמון הפפטיד דמוי הגלוקגון-1 (GLP-1) המופרש מהמעי, ובכך לגרום לתיאבון רב יותר לטווח ארוך ולעלייה נלווית במשקל.

3.2. מעכבי קלציניורין (CNIs) (ציקלוספורין וטקרולימוס)

CNIs ידועים כגורמים להיפרגליקמיה באופן תלוי מינון [27]. ייתכן שהדבר נובע מהפרשת אינסולין מופחתת מאחר שהוכח כי CNI מפחית את הביטוי של גן האינסולין וסוגר תעלות אשלגן רגישות לאדנוזין טריפוספט (ATP). Tacrolimus נוטה לגרום לנזק תכוף וחמור יותר לתאי האיים בהשוואה לציקלוספורין. רעילות CNI לתאי איים נחשבת להפיכה. יתר על כן, בחולים עם זיהום בנגיף הפטיטיס C, PTDM התרחש לעתים קרובות יותר בחולים שטופלו בטקרולימוס בהשוואה לציקלוספורין A. זה לא היה המקרה אצל אנשים שאינם נגועים [28].

3.3. מטרת יונקים של מעכבי רפמיצין (mTOR) (סירולימוס ואוורולימוס)

הוכח שסירולימוס גורם להיפרגליקמיה תלוית מינון ומפחית את הרגישות לאינסולין בטווח הקצר. יתר על כן, סירולימוס מקטין את הפרשת האינסולין של תאי בטא בלבלב ואת התפשטות תאי בטא [29]. אוורולימוס הוא מעכב mTOR חדש יותר, לכן יש מעט מחקרים שמעריכים את ההשפעות הסוכרתיות שלו. עם זאת, מוצע שאוורולימוס, בדומה לסירולימוס, מפחית את הרגישות לאינסולין [22].

3.4. חומרים מדכאים חיסוניים אחרים

האנטי-מטבוליטים, azathioprine ו-mycophenolate mofetil (MMF), לא הוכחו כמשפיעים על חילוף החומרים של הגלוקוז. יתרה מכך, ניתוח הנתונים של USRDS ממחיש שאזתיופרין ו-MMF קשורים בסיכון נמוך יותר לפתח PTDM [14]. Belatacept הוא חלבון היתוך אנושי המעכב את המסלול הקוסטימולטורי על ידי חסימת הפעלת תאי T. נראה שמשטרים מבוססי Belatacept אינם מגבירים את NODAT בעקבות KT בהשוואה למשטריים מבוססי ציקלוספורין [30].

3.5. זיהום בנגיף הפטיטיס C

זיהום כרוני בנגיף הפטיטיס C משפיע בעיקר על רגישות אינסולין היקפית באמצעות הפחתת ספיגת הגלוקוז בכבד וגליקוגנזה [31]. מחקר אחד הצביע על כך שזיהום בנגיף הפטיטיס C היה קשור באופן עצמאי לעלייה בתנגודת לאינסולין ב-62 אחוזים, בעוד שלא נראה הבדל בתפקוד תאי בטא בין נוכחות והיעדר זיהום בנגיף הפטיטיס C [32].

3.6. זיהום ציטומגלווירוס (CMV).

זיהום CMV אסימפטומטי ותסמיני הוא גורם סיכון להתפתחות PTDM. זיהום ב-CMV מעלה את השכיחות של NODAT בשלושת החודשים הראשונים לאחר KT פי 4- [33]. אחד המנגנון המוצע של DM המושרה על ידי CMV הוא שחרור של ציטוקינים פרו-דלקתיים שעלולים לגרום לאפופטוזיס או לגרום להפרעות תפקודיות של תאי בטא בלבלב [27]. פתוגנזה וגורמי סיכון של מטבוליזם של גלוקוז בעקבות KT ואתרי הפעולות של תרופות נוגדות סוכרת מוצגים באיור 1.

יתרונות בריאותיים של cistanche tubolosa

4. ניהול גלוקוז ב-KT

ניהול נכון של גלוקוז אצל מקבלי KT הוא קריטי כדי למזער תופעות לוואי לאחר ההשתלה. יש להקפיד על הנחיות שונות במהלך התקופות שלפני ההשתלה, לאחר ההשתלה ולאחר ההשתלה (איור 2.)

4.1. תקופת טרום השתלה

הערכת טרום השתלה עבור חולים עם DM קיים צריכה לכלול סקירה של ההיסטוריה של סיבוכי סוכרת, כולל מיקרו-וסקולריים (רטינופתיה סוכרתית ונוירופתיה סוכרתית) ומקרו-וסקולריים (מחלות קרדיו-ווסקולריות נלוות), תיעוד של רמות גלוקוז, היסטוריה של היפרגליקמיה ואירועי היפוגליקמיה, ושימוש בתרופות אנטי-סוכרתיות. מוצע כי HbA1c לפני ההשתלה נשמר בפחות מ-8 אחוזים עבור מועמדים קיימים ל-DM עם טיפול המודיאליזה, שכן בקרת גליקמי לקויה לפני ההשתלה מגבירה תמותה מכל הסיבות, כולל אירועים קרדיווסקולריים. יתרה מכך, שליטה גליקמית לקויה קשורה לשיעורים גבוהים יותר של זיהום, דלקת כרונית וסיבוכים מקרו-וסקולריים, ובכך מקצרת את הישרדות החולה. עם זאת, בניגוד לאינטואיציה, רמת HbA1c לפני ההשתלה אינה מנבא של סיבוכים הקשורים ל-KT [34].

בנוסף לסקירה של ההיסטוריה הרפואית בעבר, יש להשתמש בבדיקה גופנית ובבדיקות מעבדה כדי לסנן גורמי סיכון לתסמונת מטבולית ולמחלות לב וכלי דם: יש לבצע 75 גרם OGTT לבדיקת DM לפני שהחולים יוכנסו לרשימת ההמתנה ל-KT. עם זאת, במרכזי השתלות מסוימים, 75 גרם OGTT עשוי להיות בלתי מעשי בשל העלות. מטופלים עם OGTT חריג לפני ההשתלה צריכים לקבל הדרכה לגבי שינויים באורח החיים, כולל שינוי תזונה, פעילות גופנית סדירה וירידה במשקל. יתר על כן, יש לשקול טיפול בזיהום HCV לפני ההשתלה כדי למזער את הסיכון ל-DM לאחר ההשתלה. לבסוף, יש לבחור משטרי דיכוי חיסון כדי לקחת בחשבון את הסיכון לפתח היפרגליקמיה וכן את הסיכון לדחייה של השתל.

4.2. תקופת פרי לאחר ההשתלה

תאי בטא בלבלב חשופים למספר גורמי לחץ היפרגליקמיים במהלך התקופה המיידית שלאחר ההשתלה, אשר נגרמת מפעולת ה-KT עצמה הכוללת כאב, איבוד דם, שינויים המודינמיים מהירים ומתן קורטיקוסטרואידים במינון גבוה, ותוספת של תרופות מדכאות חיסון כגון ציקלוספורין או טקרולימוס. לא היו יעדים גליקמיים ספציפיים לתקופה זו. בקרה גליקמית הדוקה (יעד גלוקוז בדם, 70-110 מ"ג/ד"ל) ב-72 השעות הראשונות לאחר KT הייתה קשורה לאירועי היפוגליקמיה מוגברים והיא עלולה להגביר את הסיכון לאפיזודות של דחייה בהשוואה לבקרה גליקמית קונבנציונלית (יעד גלוקוז בדם, 70- 180 מ"ג/ד"ל) [35]. לכן, נראה שמתאים למקבלי KT לעקוב אחר ההנחיות העדכניות לבקרת גלוקוז באשפוז.

יש להתחיל טיפול באינסולין אם רמת הגלוקוז נשארת מעל 180 מ"ג/ד"ל עבור היפרגליקמיה מתמשכת. לחולים ביחידות לטיפול נמרץ ולא נמרץ, מומלצת רמת יעד של גלוקוז בדם של 140-180 מ"ג/ד"ל לאחר תחילת השימוש באינסולין [36]. יש להתאים את משטר האינסולין לאחר ההשתלה בהתבסס על הבריאות הכללית של המטופל וצריכת התזונה. חולים מאושפזים החולים במחלה קשה צריכים להשתמש בעירוי אינסולין תוך ורידי מתמשך ובבדיקות תכופות של רמת הסוכר בדם מכל 30 דקות עד כל שעתיים. עבור מטופלים ביחידות טיפול נמרץ, יש להתחיל במשטר אינסולין המבוסס על צריכה תזונתית לאחר הניתוח. חולים מאושפזים לא קשים עם צריכה פומית לקויה צריכים להיות מטופלים באינסולין בזאלי או במשטר תיקון אינסולין בזאלי פלוס בולוס, בעוד שאנשים עם צריכה אוראלית טובה צריכים להיות מטופלים ברכיבים בסיסיים, פרנדיאליים ותיקון [36]. יש לבדוק את רמות הגלוקוז בדם לפני כל ארוחה בחולים עם צריכה טובה דרך הפה או כל 4-6 שעות בחולים שאינם אוכלים. ברגע שלמטופלים יש צריכת מזון יציבה דרך הפה, הם עשויים לעבור לטיפול באינסולין תת עורי. כאשר עוברים לטיפול באינסולין תת עורי, המינון היומי התת עורי הכולל של אינסולין צריך להיות כ-60-80 אחוז מהמינון היומי של עירוי אינסולין. יש לתת אינסולין בזאלי תת עורי 2-4 שעות לפני הפסקת האינסולין תוך ורידי. האסטרטגיה הכללית של DM מאושפז גם נמנעת משימוש בתרופות היפוגליקמיות דרך הפה עקב חשש מתופעות לוואי וחוסר יעילות במצב זה [36].

4.3. תקופה מאוחרת לאחר ההשתלה

מאוחר לאחר ההשתלה מתואר יותר מ-3 שבועות לאחר KT. ניהול הגלוקוז בתקופה המאוחרת שלאחר ההשתלה חשוב להפחתת הסיכון לתמותה הקשורה ל-PTDM. מחקר שערך OGTT במקבלי KT 10 שבועות לאחר ההשתלה מצא שכל עלייה של 1 ממול/ליטר (18 מ"ג/ד"ל) בגלוקוז בפלזמה של שעתיים קשורה לסיכון מוגבר של 5% למוות מכל סיבה שהיא ולעלייה בסיכון של 6%. של מוות מאירועים קרדיווסקולריים. בנוסף, מחקר זה הראה כי גלוקוז פלזמה של שעתיים עדיפה על פני גלוקוז פלזמה בצום לאחר השתלת כליה בניבוי תמותה מכל הסיבות ותמותה קרדיווסקולרית אצל מקבליכִּליָההשתלה [37].

למרות שפתוגנזה של PTDM שונה מ-T2DM, הטיפול ב-PTDM יפעל לפי הניהול הגליקמי הסטנדרטי עבור T2DM בפרק זמן זה. לפי ה-ADA, יעד ה-HbA1c עבור אוכלוסיית ה-DM הכללית הוא פחות מ-7 אחוזים, היעד הפחות מחמיר הוא פחות מ-8 אחוזים, והיעד המחמיר יותר הוא פחות מ-6.5 אחוזים עבור אנשים מסוימים, בהתאם למשך ה-DM. תוחלת חיים, מחלות נלוות, אירועי היפוגליקמיה, העדפת חולים ורשת תמיכה רפואית [38]. עבור מקבלי KT, האגודה האמריקנית להשתלות והאגודה האמריקאית למנתחי השתלות מייעצות שהיעד HbA1c יהיה בסביבות 7-7.5 אחוזים. בנוסף, יש להימנע מ-HbA1c של פחות מ-6 אחוזים, במיוחד אם אירועי היפוגליקמיה שכיחים במטופל [39]. מחקר עוקבה רטרוספקטיבי רב-מרכזי בקוריאה תומך בהמלצות אלו לבקרת גלוקוז בעקבות KT, למרות שהטווח המדויק של HbA1c אינו תואם. מחקר זה הראה שגם שליטה קפדנית על גלוקוז וגם שליטה ירודה בגלוקוז קשורהכִּליָהאי ספיקת שתל, שהוגדרה כמרכיב של תפקוד לקוי של השתל שדרש טיפול חלופי כליות חדש לאחר השתלה או מוות של חולה. טווח ה-HbA1c הקשור לתוצאת ההשתלה הטובה ביותר היה 7.6-8.6 אחוזים [40]. יש להתאים אישית את יעד HbA1c לתקופה שלאחר KTכִּליָהתפקוד השתל, סיכוני היפוגליקמיה ואינטראקציות בין תרופתיות.

ניתן לשקול הפחתה של האינסולין וגישור לגורמים היפוגליקמיים דרך הפה כאשר רמת האינסולין נמוכה מ-15-20 יחידות ליום לאחר 1-3 החודשים הראשונים לאחר KT. יש להמליץ ​​על שינוי באורח החיים כדי לשלוט ב-DM, כולל תזונה בריאה לסוכרתיים, פעילות גופנית סדירה, הפחתת משקל וניהול שינה ומתח. בנוסף, יש לשקול שינוי בדיכוי החיסון אם השליטה הגליקמית לא מצליחה להשיג יעדים טיפוליים. במקרים אלו יש לשקול הפחתה מהירה בסטרואידים, פרוטוקולים חוסכים בסטרואידים, הפיכת טקרולימוס לטיפול בציקלוספורין והימנעות מטיפול משולב עם CNIs ומעכבי mTOR. לפני מניפולציה של הטיפול המדכא את החיסון שלהם, על הרופאים לשקול את ההיסטוריה החיסונית של המטופלים, כגון מצב נוגדנים תגובתיים, גזע והשתלה קודמת [25].

יתרונות תמצית cistanche: אנטי דלקתיות

5. תרופות אנטי-סוכרתיות

למרות שסוגים רבים של תרופות שימשו עבור T2DM, רק כמה תרופות אנטי-סוכרתיות אושרו לטיפול בהיפרגליקמיה אצל מקבלי KT. הבחירה בתרופות נוגדות סוכרת צריכה לקחת בחשבון את המצב הבריאותי הכללי של המטופל, תפקודי המטופלכִּליָהאלוגרפט, הפרעות רפואיות נלוות, אירועי תרופות לוואי, אינטראקציות בין תרופתיות והוצאות. גישה אינדיבידואלית זו מתייחסת ל-ABCDE של טיפול בסוכרת במקבלי KT:

A=פונקציית שתל ואירועי תרופות לוואי

B=משקל גוף

ג=מחלות נלוות

ד=אינטראקציות בין תרופות

ה=הוצאות

היתרונות והחסרונות הפוטנציאליים של תרופות נוגדות סוכרת עבור מקבלי KT מוצגים בטבלה 3.

5.1. אִינסוּלִין

כמעט כל חולי KT עלולים לחוות היפרגליקמיה עקב מינון קורטיקוסטרואידים או חומרים מדכאים חיסוניים אחרים. היפרגליקמיה מחמירה איסכמיה או פציעה חוזרת, דלקת ולחץ חמצוני. ויסות גליקמי לאחר KT הוא מאתגר. טיפול באינסולין עדיף על פני תרופות היפוגליקמיות דרך הפה בחולים מאושפזים. ניסוי אקראי מבוקר במטופלים 3-ימים שלאחר KT עם DM או סובלנות לקויה לגלוקוז הוכיח שמשטר אינסולין קונבנציונלי (תת עורי של איזופן או גלרגין וחלק של אינסולין תוך שימוש במטרה לגלוקוז בדם 70-180 מ"ג/ד"ל) הורידו את השכיחות שֶׁלכִּליָהאפיזודות של דחיית שתל ואירועי היפוגליקמיה חמורים בהשוואה למשטר אינסולין אינטנסיבי (שימוש באינסולין רגיל תוך ורידי ומטרת גלוקוז בדם 70-110 מ"ג/ד"ל). עם זאת, שתי קבוצות הטיפול לא הראו כל הבדל סטטיסטי בשכיחות של תפקוד מושהה והיפרגליקמיה חמורה [35]. לפיכך, לפי ההמלצות הקיימות כיום לטיפול בגלוקוז בדם באשפוז, רמות הגלוקוז בדם ינועו בין 140 ל-180 מ"ג/ד"ל בחולים מאושפזים המשתמשים בטיפול באינסולין [36].

5.2. מטפורמין

היתרונות של מטפורמין הם נייטרלי משקל, סיכון נמוך להיפוגליקמיה, עלות נמוכה, הגנה על לב, ומעט אינטראקציות בין תרופתיות. מטפורמין אינו עובר חילוף חומרים משמעותי בכבד ולכן לרוב מופרש ללא שינוי בשתן. בנוסף, מטפורמין הוא מצע למספר מובילי ממברנות בכבד,כִּליָה, ומעי, ולכן, לעיתים רחוקות מעורב באינטראקציות בין תרופתיות [41]. עם זאת, מטפורמין יכול לגרום לחמצת לקטית, במיוחד בתקופה המוקדמת שלאחר ההשתלה. נתונים מהמרשם המדעי של מקבלי השתלות מראים שכמעט 5 אחוז מהחולים עם DM קיים קיבלו מטפורמין בשנה הראשונה לאחר KT. השימוש במטפורמין אינו קשור לתוצאות שליליות כלשהן של המטופל או השתל. למעשה, שימוש במטפורמין קשור לירידה של כ-60 אחוזים בתמותה מכל סיבה, ממאירות וקשורה לזיהום בהשוואה לשימוש באינסולין ללא מטפורמין. בנוסף, למטפורמין לבדו אין מגמות מובהקות לירידה בסיכון לדחייה חריפה, כשל בשתל ומוות קרדיווסקולרי בהשוואה לשימוש באינסולין ללא מטפורמין. למרות שההמלצה היא להימנע משימוש במטפורמין אם ה-GFR נמוך מ-30 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר, מחקר גילה ש-1.5 אחוזים ממקבלי KT סוכרתיים עם GFR <30 מ"ל/דקה="" ל-1.73="" מ"ר="" נחשפים="" למטפורמין="" ב-="" השנה="" הראשונה.="" מחקר="" זה="" הגיע="" למסקנה="" שהשימוש="" במטפורמין="" אצל="" מקבלי="" kt="" נבחרים="" עשוי="" להיות="" בטוח="" [42].="" מחקר="" אקראי="" מבוקר="" קטן="" הראה="" שאין="" אירוע="" לוואי="" חמור="" של="" תרופה="" ואפיזודה="" של="" חמצת="" לקטית="" בקרב="" מקבלי="" kt,="" שהעריכו="" gfr=""> 30 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר. כאבי בטן, הפרעות עיכול וטעם מתכתי מדווחים מהמקבלים לאחר השימוש במטפורמין, אשר חולף לאחר הפסקת הטיפול [43].

5.3. סולפונילאוריאה וגלינידים

סולפונילאוריאה וגלינידים מעוררים הפרשת אינסולין מתאי בטא בלבלב על ידי סגירת תעלות אשלגן רגישות ל-ATP בקרום הפלזמה של תא הבטא. סולפונילאוריאה עוברים חילוף חומרים על ידי ציטוכרום P450 2C9 (CYP2C9) ו-CYP2C19, והמטבוליטים הנוצרים מתפרקים עוד יותר על ידיכליות. לכן, במקרה של ליקוי כליות וסיכון מוגבר להיפוגליקמיה ממושכת, עלולים להצטבר סולפונילאוריאה. Trimethoprim, metronidazole ו-fluconazole הם מעכבים של CYP2C9, שעלולים לגרום לעלייה ברמות הסולפונילאוריאה ולסיכון מוגבר להיפוגליקמיה.

Repaglinide עובר חילוף חומרים נרחב על ידי אנזימי CYP, כולל CYP3A4 ו-CYP2C8, עם סילוק כליות מינימלי. ה-CYP3A4 גם גורם לחילוף חומרים של ציקלוספורין, טקרולימוס וסירולימוס [41]. ציקלוספורין מעלה את רמות הרפגליניד אצל מתנדבים בריאים על ידי עיכוב CYP3A4 [44]. מחקר אחד דיווח כי רפגליניד עשוי להיות אפשרות טיפול יעילה עבור מקבלי KT עם PTDM מכיוון שהוא מוריד בהצלחה את רמת הגלוקוז בדם, בדומה לטיפול ברוזיגליטזון. היפוגליקמיה קלה דווחה ב-23 אחוז מהחולים ורמת אנזימי הכבד לא השתנתה באופן משמעותי במהלך שימוש ברפגליניד בדלקת כבד ויראלית כרונית. יתרה מכך, לא היה שינוי משמעותי ברמות הציקלוספורין, הטקרולימוס והסירולימוס בעקבות שימוש ב- Repaglinide במחקר זה [45]. כמה דאגות של טיפול בסולפונילאוריאה וגלינידים הם עלייה במשקל, היפוגליקמיה, בטיחות קרדיווסקולרית ותשישות תאי בטא. סולפונילאוריאה עלולים לגרום לכשל מתקדם של תאי בטא לאחר 18 חודשי הטיפול הראשוניים ולכן, הם אינם מונעים או מעכבים אובדן של תאי בטא בלבלב ב-DM [46].

5.4. תיאזולידינדיונים או גליטזונים

תיאזולידינדיונים פועלים על הקולטן המופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPAR) - גמא, ומגבירים את הרגישות לאינסולין ברקמות היקפיות כולל שריר, שומן וכבד. בשל חששות בטיחות קרדיווסקולרית, רוזיגליטזון הוסר מהשוק. לפיכך, כיום, פיוגליטזון הוא התיאזולידינדיון היחיד בשוק [47]. Pioglitazone הוא מצע של CYP2C8, ובמידה פחותה ל-CYP3A4, אך אין לו השפעה על האנזים CYP [48]. לכן, פיוגליטזון לא אמור לגרום לאינטראקציות תרופתיות עם חומרים מדכאים חיסוניים אצל מקבלי KT. בניסוי אקראי מבוקר, הוספה של פיוגליטזון לאינסולין במקבלי KT סוכרתיים לא רק הפחיתה את ה-HbA1c ואת הדרישות היומיות לאינסולין, אלא גם הפחיתה סמנים דלקתיים קרדיו-וסקולריים, כולל קצב שקיעת אריתרוציטים, חלבון תגובתי ל-C וחלבון תגובתי מסוג C ברגישות גבוהה. . בנוסף, מתן פיוגליטזון לא שינה את רמת האינטרלויקין-18, הציטוקין הפרו-דלקתי הקשור לכִּליָהדחייה ותסמונת מטבולית בהשוואה לקבוצת הפלצבו. יתרה מזאת, למרות ש-10 אחוז מהחולים בקבוצות הפיוגליטזון דיווחו על בצקת קלה עד בינונית בקצוות התחתונה, לא היה הבדל משמעותי במשקל הגוף בין שתי הקבוצות [49]. חלק מההשפעות השליליות המדווחות של פיוגליטזון הן עלייה במשקל, במיוחד בשילוב עם סולפונילאוריאה או אינסולין, אצירת נוזלים, הגורמת לבצקת ברגליים ואי ספיקת לב, שכיחות מוגברת של שברים בעצמות וסרטן שלפוחית ​​השתן.

5.5. מעכבי דיפפטידיל פפטידאז-4 (DDP-4) או גליפטינים

מעכבי ה-DDP-4 כוללים Sitagliptin, Vildagliptin, Linagliptin, Saxagliptin, Alogliptin, and Gemigliptin. גליפטינים מעכבים את הפירוק של הורמוני אינקרטין, כולל GLP-1 ופוליפפטיד אינסולינוטרופי תלוי-גלוקוז, על ידי עיכוב אנזימי DDP-4. התוצאה היא סינתזה והפרשת אינסולין מוגברת, דיכוי הפרשת גלוקגון, עיכוב ריקון הקיבה ודיכוי התיאבון וצריכת התזונה [50]. מעכבי DDP-4 הראו גם השפעות חיוביות על מערכת הלב וכלי הדם, ולאחרונה נקשרו לשליטה בלחץ הדם [51]. יתרה מכך, מעכבי DDP-4 הוכחו תיאורטית כמגנים על תאי הבטא של הלבלב על ידי הפעלת GLP-1 [52]. כמה מאפיינים חיוביים של גליפטינים הם נייטרלי משקל, סיכון נמוך להיפוגליקמיה וסיכון נמוך לאינטראקציות בין תרופתיות.

מחקר אקראי מבוקר דיווח כי Vildagliptin שיפר בבטחה וביעילות את הגלוקוז וה-HbA1c לאחר שעתיים לאחר ארוחה ב-3 חודשים לאחר הטיפול, בהשוואה לקבוצות הבסיס והפלצבו. לא היה הבדל ברגישות לאינסולין בין שתי הקבוצות בצום ואחרי ארוחה, מה שמצביע על כך שהאפקט הטיפולי של Vildagliptin היה ככל הנראה תוצאה של תפקוד משופר של תאי בטא. אין אירועי סמים חמורים,כִּליָהדווח על שינויים בתפקודי כבד, ולא היה הבדל ברמות טקרולימוס וציקלוספורין בין קבוצות Vildagliptin ופלצבו [53].

במחקר אקראי מבוקר מוצלב בקרב מקבלי KT עם PTDM, טיפול ב- Sitagliptin הגביר את הפרשת אינסולין בשלב ראשון ושני ורגישות לאינסולין בהשוואה לבקרה. בנוסף, הגלוקוז בפלזמה בצום וגלוקוז לאחר הארוחה ירדו בעקבות טיפול ב- Sitagliptin. טיפול בסיטגליפטין לא הביא להבדלים משמעותיים במשקל הגוף, לחץ הדם, חלבון תגובתי C, תפקודי כבד וריכוזי תחתית של ציקלוספורין, טקרולימוס, אוורולימוס ומיקופנולט ביחס לבקרה [54]. אולם במחקר אחר, כאשר הוסיפו למטפורמין, טיפול בסיטגליפטין הביא לירידה ממוצעת במשקל של 0.4 ק"ג, בעוד שטיפול באינסולין גלרגין הביא לעלייה ממוצעת במשקל של 0.8 ק"ג ב-KT נמענים עם PTDM. השפעה זו של Sitagliptin על ירידה במשקל הייתה מובהקת סטטיסטית. בנוסף, הפחתת HbA1c וגלוקוז בפלסמה בצום, והופעת היפוגליקמיה, היו דומים בין Sitagliptin לאינסולין glargine כאשר הוסיפו למטפורמין. לכן, מחקר זה מציע כי בהתחשב בכך שטיפול במטפורמין לבדו אינו יכול להשיג HbA1c של פחות מ-7 אחוזים במקבלי KT עם PTDM עם תפקוד אלולוג יציב במשך יותר מ-6 חודשים לאחר KT, סיטאגליפטין עשוי להיות טיפול קו שני מועדף למניעת עלייה במשקל במהלך טיפול PTDM [55]. התומך בממצאים אלה, מחקר בקבוצה קטנה של מקבלי KT עם PTDM הראה ש-Sitagliptin יעיל כסוכן יחיד או בשילוב עם תרופות אנטי-סוכרתיות אחרות. בנוסף, גם Sitagliptin נסבל היטב ולא שינה את תפקוד הכליות ואת רמות הדיכוי החיסוני במשך 12 חודשים לאחר התחלת Sitagliptin [56].

מחקר רטרוספקטיבי בסביבה האמיתית דיווח כי Linagliptin יעיל לבקרה גליקמית בחולי DM לאחר KT. רק תופעות לוואי מינימליות וללא שינוי משמעותי ברמת הטקרולימוס, בתפקוד הכליות או במשקל הגוף נצפו לאחר 24 שבועות של טיפול בלינגליפטין [57]. בתקופה המיידית שלאחר ה-KT, השילוב של linagliptin בשילוב עם משטר בולוס של אינסולין בזאלי סיפק שליטה גליקמית טובה יותר עם דרישות אינסולין נמוכות יותר והיפוגליקמיה פחות חמורה מאשר משטר אינסולין בסיס-בולוס בלבד [58]. לכן, linagliptin עשוי לעזור להפחית את וריאציות הגלוקוז כגורם סיכון להיפוגליקמיה בחולי KT מאושפזים שטופלו במשטר בולוס באינסולין. במחקר רטרוספקטיבי שהשווה את היעילות של מעכבי DDP-4 (sitagliptin, vildagliptin, and linagliptin) בקרב מקבלי KT עם T2DM, קבוצת linagliptin הפחיתה באופן משמעותי את HbA1c בהשוואה לקבוצות vildagliptin ו-sitagliptin [59].

לבסוף, מבחינת חילוף החומרים של מעכבי DDP-4, סקסאגליפטין וגמיגליפטין עוברים מטבוליזם על ידי CYP3A4 ולכן ניתן להשתמש בהם עם חומרים מדכאים חיסוניים. כל הגליפטינים מופרשים בעיקר על ידיכִּליָהכתרכובת אב ללא שינוי, למעט Linagliptin ו- Gemigliptin, המופרשים בעיקר באמצעות הפרשת מרה ולכן אינם זקוקים להתאמת מינון כליות [60,61].

5.6. מעכבי Sodium-Glucose Cotransporter Type 2 (SGLT2) או גליפלוזינים

Canagliflozin, Dapagliflozin ו-Empagliflozin הם מעכבי SGLT2. גליפלוזינים מגבירים את הפרשת הגלוקוז בשתן על ידי הפחתת הספיגה החוזרת של הגלוקוז בצינוריות הפרוקסימליות. מעכבי SGLT2 הם מנגנון בלתי תלוי באינסולין, המייצר אפקט טיפולי על ידי הגברת הפרשת הגלוקוז בשתן מבלי לגרום להיפוגליקמיה. למעכבי SGLT2 יש כמה יתרונות בהפחתת משקל הגוף ולחץ הדם. עם זאת, מעכבי SGLT2 קשורים לתופעות לוואי, כגון זיהום בדרכי גניטורינאריות, קטיעת גפיים תחתונות, שברים בעצמות, חמצת סוכרתית אאוגליקמית, פגיעה חריפה בכליות משתנים, חומרי ניגוד, תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs), ודלדול נפח [62] ]. לכן יש להימנע מהם אצל אנשים עם היסטוריה של דלקות חוזרות בדרכי השתן וכאלה שהוכיחו בעבר נטייה לדלדול נפח. סילוק תרופתי של מעכבי SGLT2 מתרחש בעיקר על ידי חילוף חומרים בכבד באמצעות גלוקורונידציה למטבוליטים לא פעילים ובמידה פחותה, על ידי סילוק כלייתי כתרופה אב. אנזימי CYP ממלאים תפקיד מוגבל יחסית במטבוליזם של גליפלוזין.

גליפלוזינים הם מצע של P-glycoprotein (P-GP) משאבת זרימה [41]. במתנדבים בריאים, ציקלוספורין מעכב P-GP ולכן מגביר את רמת הקנאגליפלוזין. עם זאת, בשל מרווח הבטיחות הגבוה של מעכבי SGLT2, לא סביר שהדבר יגרום להיפוגליקמיה [63]. מחקר פיילוט שבדק את היעילות והבטיחות של קנאגליפלוזין אצל מקבלי T2DM או PTDM הראה ש-6 חודשים של טיפול נוסף בקנאגליפלוזין הביאו להורדת HbA1c, משקל הגוף ולחץ הדם הסיסטולי בהשוואה לבסיס.כִּליָההתפקוד ורמת הטקרולימוס לא הושפעו באופן משמעותי, היפוגליקמיה לא נמצאה בשום מקרים, וזיהומים בדרכי השתן ובאיברי המין לא עלו [64]. בדומה לקנאגליפלוזין, מחקר אקראי מבוקר דיווח כי אמפאגליפלוזין שיפר בבטחה את בקרת הגלוקוז אצל מקבלי KT עם PTDM בהשוואה לפלסבו. המחקר הראה ירידה משמעותית ב-HbA1c ובמשקל הגוף בקבוצת הטיפול באמפגליפלוזין בשבוע 24- בהשוואה לפלסבו, ללא הבדלים מובהקים בתופעות לוואי, תפקודי כליות ורמות טקרולימוס, ציקלוספורין ואוורולימוס בין הקבוצות. עם זאת, גם לא היה הבדל משמעותי בהפרשת האינסולין וברגישות בין שתי הקבוצות [65].

תמצית cistanche tuboloza: טיפול במחלות כליות

6. מניעת PTDM

6.1. שינוי אורח חיים

למרות קבלת עלונים לשינוי אורח חיים, חילוף החומרים של הגלוקוז מתדרדר אצל מקבלי KT. שינוי אינטנסיבי של אורח החיים כולל הפניה לדיאטנית, תוכניות פעילות גופנית וייעוץ לירידה במשקל יכולים להפוך את אי סבילות לגלוקוז בהשוואה לגישה פסיבית [66]. מחקר עוקבה פרוספקטיבי הראה שתזונה בסגנון ים תיכוני עשויה לעזור להפחית את הסיכון ל-NODAT ולתמותה מכל הסיבות בקרב מקבלי KT. תזונה בסגנון ים תיכוני עשירה בצריכה של דגנים מלאים, קטניות, פירות, ירקות, שמן זית ודגים ומוגבלת בצריכה של מוצרי חלב ובשרים. נוגדי החמצון הגבוהים, סיבים, מגנזיום וחומצות שומן בלתי רוויות בתזונה בסגנון ים תיכוני נחשבים כמשפרים את הרגישות לאינסולין ותפקוד תאי בטא בלבלב ומפחיתים דלקות ותפקוד לקוי של האנדותל [67]. לפיכך, תזונה בריאה חשובה כמניעה משנית לחולים העוברים KT. הנחיית התזונה הנוכחית למקבלי KT היא 45-60 אחוזים מכלל צריכת האנרגיה מוקצים לפחמימות, 10-30 אחוזים לחלבון ו-20-30 אחוזים לשומנים, כאשר פחות מ-10 אחוזים משומנים רוויים. שלושה מיקרונוטריינטים מרכזיים, זרחן (1250 מ"ג ליום), מגנזיום (360 מ"ג ליום לנקבות ו-410 מ"ג ליום לגברים), וויטמין D (600 IU ליום), עוזרים לשפר את הרגישות לאינסולין ויש להם השפעות הגנה מחדש [68] .

6.2. הזרקת אינסולין בזאלית לטיפול דרך הפה

מחקר TIP (ניסוי טיפול-למטרה של אינסולין בזאלי לטיפול פומי בהיפרגליקמיה שלאחר השתלה) גילה כי מקבלי KT טופלו באינסולין בזאלי (אינסולין איזופאן עבור גלוקוז בדם בערב > 140 מ"ג/ד"ל) במהלך 3 השבועות הראשונים לאחר KT. הראו רמת HbA1C נמוכה משמעותית בהשוואה לאלו שטופלו בשליטה סטנדרטית (תרופות אנטי-היפרגליקמיות לגלוקוז בדם > 180-250 מ"ג/ד"ל) לאחר 3 חודשים ולאחר 3 חודשים במהלך 1-שנת מעקב. בנוסף, קבוצת הטיפול באינסולין הבסיסי שיפרה את תפקוד תאי הבטא של הלבלב והפחיתה את הסיכון לפתח DM לאחר 1-שנה שלאחר ההשתלה ב-73% [69].

6.3. התערבות פרמקולוגית במקבלי KT

ניסוי פיילוט אקראי מבוקר אחד הראה שמטפורמין לא הראה יעילות למניעת PTDM אצל מקבלי KT. אף על פי כן, מחקר זה גילה ששימוש במטפורמין במקבלי KT עם eGFR גבוה מ-30 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר בטוח ובעל סבילות טובה ללא תופעות לוואי חמורות [43].

מחקר אקראי מבוקר הראה כי טיפול ב-vildagliptin והן ב-pioglitazone הפחיתו באופן משמעותי את רמת הגלוקוז בפלזמה של שעתיים ב-3 חודשים לאחר התחלת הטיפול והפחתת HbA1C בהשוואה לקבוצת פלצבו בקרב מקבלי KT עם סבילות לקויה לגלוקוז. לכן, בנוסף לשינוי באורח החיים, התערבות תרופתית עם vildagliptin או pioglitazone במקבלי KT עם PTDM שאובחן לאחרונה עשויה להיות מועילה [70].

7. גישות טיפוליות חדשות

כפי שנדון קודם לכן, הפתופיזיולוגיה של NODAT ו-PTDM שונה מזו של T2DM בכך שהיפרגליקמיה שלאחר ההשתלה נחשבת כתוצאה מפגיעה בהפרשת אינסולין על ידי תאי בטא בלבלב במקום רגישות מופחתת לאינסולין. לכן, גישות טיפוליות חדשות המתמקדות בשימור תאי בטא עשויות להוכיח את יעילותן בהפחתת הסיכון לפתח NODAT ו-PTDM. זה זמן רב ידוע שכמה תרופות אנטי-סוכרתיות, במיוחד אלו מקבוצת התיאזולידינדיונים, מגינות על תאי בטא על ידי הפחתת דה-דיפרנציאציה של תאי בטא ואפופטוזיס באמצעות הפעלת PPAR-גמא [71,72]. עם זאת, לאחרונה, השימוש במפעילי גורם גרעיני 2-לגורם 2 (Nrf2) לשימור תאי בטא מציג תוצאות מבטיחות. מסלול Nrf2 ממלא תפקיד משמעותי בהגנה על תאי בטא מפני גורמי לחץ שונים, כולל חמצונים אנדוגניים ואקסוגניים. מחקר שחקר את ההשפעה של הפעלת Nrf2 על ידי dh404 על איי הלבלב האנושיים מצא וויסות יתר של אנזימים נוגדי חמצון נפוצים כולל NAD(P)H: Quinone oxidoreductase, Heme oxygenase 1 (HO-1), גלוקוז 6 פוספט דהידרוגנאז (G6Pd), sulfiredoxin-1, ו- thioredoxin reductase1 (TXNRD1) [73]. בהתחשב בכך שהיפרגליקמיה נקשרה באופן הדוק עם חוסר איזון חיזור בתאי בטא, מפעילי Nrf2 עשויים לספק הגנה לתאי בטא במהלך ההיפרגליקמיה הבלתי נמנעת הניכרת בתקופה המיידית שלאחר ההשתלה. במבחנה, מספר מפעילי מסלול Nrf2, כולל דימתיל פומאראט (DMF), oltipraz, dh404, כורכומין וסולפורפאן, הוכחו כמשמרים את תפקוד תאי הבטא ומסה תחת גורמי לחץ שונים בתאי ביתא אנושיים ו/או מכרסמים [74- 77]. בניסוי קליני, 9 חודשים של טיפול בכורכומין הפחיתו בהצלחה את מספר החולים הטרום-סוכרתיים שהתקדמו ל-T2DM [77]. במבחנה, מחקרים המשתמשים בתאי בטא בלבלב אנושיים הראו שכורכומין הגן על תאי בטא באמצעות וויסות של נוגדי חמצון נפוצים והפרשת אינסולין מוגברת [78,79]. יתר על כן, למרות שזה נחקר רק במבחנה, לצד ציקלוספורין, כורכומין עיכב סינרגטית לימפוציטים בדם היקפי של מקבלי KT שחוו דחייה [80]. תומך בממצאים אלה, מחקר נוסף במבחנה הראה כי כורכומין ורזברטרול, מפעיל Nrf2 נוסף דיכא את פעולתם של תאי T ותאי B באמצעות עיכוב של ריבוי, ייצור נוגדנים והפרשת לימפוקינים [81]. עם זאת, הוכח כי כורכומין מעכב באופן משמעותי את הפעילות של CYP3A4, מה שעשוי לשנות את חילוף החומרים של תרופות מדכאות חיסון [82]. למעשה, דווח על מקרה על רמת טקרולימוס על-תרפויטית אצל מושתל כבד שצרך מינון גבוה של כורכומין דרך בליעת כורכום עם מזון [83]. עם זאת, המטופל, במקרה זה, דיווח כי נטל 15 כפות כורכום ביום, באופן משמעותי מעל המומלץ ל-1 כפית ליום (2.5-5 גרם ליום). לכן, יש לערוך מחקרים נוספים כדי לקבוע אם ניתן להשתמש בכורכומין במינון נמוך יותר לצד תרופות מדכאות חיסון או אם ניתן להשתמש בכורכומין כדי להפחית את מינון הטקרולימוס שנרשם למושתלים. בסך הכל, השימוש במפעילי Nrf2 לשימור תאי בטא כדי להפחית את הסיכון לפתח NODAT ו-PTDM טומן בחובו פוטנציאל מניעתי וטיפולי אדיר.

יתרונות cistanche deserticola: טיפול במחלות כליות

8. מסקנות

KT הוא טיפול יעיל למחלת כליות סופנית. לאחר KT, חילוף החומרים של הגלוקוז מושפע מגורמים שונים. DM לפני ההשתלה ואחרי ההשתלה נקשר עם כישלון מוגבר של השתלים ותמותה. יש ליידע את כל המועמדים ל-KT ששיעורי DM שאובחנו לאחרונה גבוהים במהלך השנה הראשונה, ולמטופלים עם DM קיים השליטה הגליקמית תוחמר לאחר KT. בדיקת DM לפני KT עשויה לדרוש 75 גרם OGTT. יעד HbA1c צריך להיות פחות מ-8 אחוזים עבור מועמדים עם DM קיים וכ-7-7.5 אחוזים עבור לאחר KT. יש להמליץ ​​על שינוי באורח החיים, כולל הפניה לדיאטנית, תוכניות פעילות גופנית והפחתה במשקל, כדי לשלוט ב-DM. בנוסף, יש לשקול טיפול בזיהום HCV ובחירת משטרי דיכוי חיסוני כדי למזער את הסיכון ל-DM לאחר ההשתלה. למרות שקיימות תרופות רבות נגד היפרגליקמיה זמינות כיום, יש כיום מעט נתונים קליניים המדווחים על מנת להדריך את הרופא לגבי היתרונות והסיכונים של תרופות אנטי-סוכרתיות אצל מקבלי KT. ניסויים אקראיים מבוקרים בקנה מידה גדול של תרופות אלו בניהול DM בעקבות KT יתבררו כמכריעים לקביעת הנחיות טיפול אופטימליות בחולים אלו.

תרומות מחבר:TK ו-HI הגו ועיצבו את המחקר; TK ניסחה את כתב היד; TK, NE, ET, AJF, UR, DCD ו-HI ערכו ותיקנו את כתב היד. כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: מחקר זה לא קיבל מימון חיצוני.

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית: לא ישימה.

הצהרת הסכמה מדעת:לא ישים.

הצהרת זמינות נתונים:שיתוף נתונים לא ישים.

ניגוד עניינים:המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

1 Division of Transplantation, Department of Surgery, University of California, Irvine, Orange, CA 92868, USA;theerawutklang@gmail.com (TK); neguchi@hs.uci.edu (NE);

2 המחלקה לרפואה, הפקולטה לרפואה, בית החולים רמתיבודי, אוניברסיטת מהידול, בנגקוק 10400, תאילנד

3 חטיבה לנפרולוגיה, יתר לחץ דם והשתלת כליה, המחלקה לרפואה, אוניברסיטת קליפורניה, אירווין, אורנג', CA 92868, ארה"ב; etantisa@hs.uci.edu (ET); (AJF);ureddy@hs.uci.edu (UR)

הפניות

1. Suthanthiran, M.; סטרום, שחפת השתלת כליה. N. Engl. J. Med. 1994, 331, 365–376.

2. שנואל, פ.; לורנץ, ד.; סחר, מ.; Van Der Woude, FJ השפעת השתלת גופת כליה על הישרדות באי ספיקת כליות סופנית: עדות לסיכון מופחת לתמותה בהשוואה להמודיאליזה במהלך מעקב ארוך טווח. ריבה. Soc. נפרול. 1998, 9, 2135–2141.

3. יאנג, פ.; ליאו, מ.; וואנג, פ.; יאנג, ז.; Liu, Y. העלות-תועלת של שיטות טיפול חלופי כליות: סקירה שיטתית של הערכות כלכליות מלאות. יישום כלכלה בריאות. מדיניות בריאות 2020, 19, 163–180.

4. Voora, S.; Adey, DB ניהול מקבלי השתלות כליה על ידי נפרולוגים כלליים: תכנית הליבה 2019. Am. J. Kidney Dis. 2019, 73, 866–879.

5. Kasiske, BL; סניידר, ג'יי ג'יי; גילברטסון, ד.; Matas, AJ סוכרת לאחר השתלת כליה בארצות הברית. אמ. J. Transpl. 2003, 3, 178–185.

6. טבר, תקליטן; Meadows, HB; פילך, נ"א; Chavin, KD; Baliga, PK; Egede, LE סוכרת קיימת מגבירה באופן משמעותי את הסיכון לאי ספיקת השתלים ולתמותה לאחר השתלת כליה. קלינ. Transpl. 2013, 27, 274–282.

7. מונטורי, VM; באסו, א.; ארווין, PJ; Velosa, JA; גבריאל, SE; Kudva, YC סוכרת לאחר ההשתלה: סקירה שיטתית של הספרות. Diabetes Care 2002, 25, 583–592. [CrossRef]

8. Bergrem, HA; Valderhaug, TG; הרטמן, א.; הילמסאת', י. לייבסטאד, ט.; ברגרם, ה.; Jenssen, T. סוכרת לא מאובחנת אצל מועמדים להשתלת כליה: אסטרטגיה למציאת מקרה. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2010, 5, 616–622.

9. נג, ג'מ; קוק, מ.; בנדארי, ש.; Atkin, SL; Kilpatrick, ES השפעת הטיפול בברזל ואריתרופויאטין על A1C של חולים עם סוכרת ומחלת כליות כרונית. טיפול בסוכרת 2010, 33, 2310–2313.

10. צ'אקרה, ה.א.; Weil, EJ; קסטרו, י. היילמן, RL; רדי, ק"ש; מזור, MJ; חמאווי, ק.; מוליגן, DC; מוס, א.א.; מקיל, ק"ל; et al. היפרגליקמיה בתקופה המיידית לאחר השתלת כליה. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2009, 4, 853–859.

11. הכנסות, ו.ק.; Jardine, AG; Kingsmore, DB; ז'אק, לפני הספירה; המילטון, DH; Jindal, RM השפעת סוכרת על הישרדות המטופל והשתל אצל מקבלי השתלת כליה. קלינ. Transpl. 2001, 15, 89–94.

12. Cosio, FG; קודבה, י. ואן דר ולדה, מ.; לרסון, TS; Textor, SC; גריפין, MD; Stegall, MD היפרגליקמיה חדשה וסוכרת קשורים לסיכון קרדיווסקולרי מוגבר לאחר השתלת כליה. כליות אינט. 2005, 67, 2415–2421.

13. Ducloux, D.; קאזורי, א.; Chalopin, JM לאחר השתלת סוכרת ואירועים טרשת עורקים אצל מושתלי כליה: מחקר פרוספקטיבי. השתלה 2005, 79, 438–443.

14. לנטין, ק"ל; ברנן, DC; שניצלר, MA שכיחות ומנבאים של אוטם שריר הלב לאחר השתלת כליה. ריבה. Soc. נפרול. 2005, 16, 496–506.

15. Kuo, HT; Sampaio, MS; Vincenti, F.; Bunnapradist, S. אסוציאציות של סוכרת לפני ההשתלה, סוכרת חדשה לאחר ההשתלה ודחייה חריפה עם תוצאות השתלה: ניתוח של מסד הנתונים של רשת רכש והשתלות איברים / רשת מאוחדת לשיתוף איברים (OPTN/UNOS). אמ. J. Kidney Dis. 2010, 56, 1127–1139.

16. Crutchlow, MF; Bloom, RD היפרגליקמיה הקשורה להשתלה: מבט חדש על בעיה ישנה. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2007, 2, 343–355.

17. Aouad, LJ; קלייטון, פ.; Wyburn, KR; גרייסי, DM; Chadban, SJ אבולוציה של בקרת גליקמית ושונות לאחר השתלת כליה. השתלה 2018, 102, 1563–1568.

18. ורזובה, י. פאצ'יני, ג'; הקינג, מ.; פידלר, סי; היידינגר, מ.; בראת', ה'; תומאס, א.; סימן, MD; Tura, A. השוואה של בקרת גליקמית ושונות בחולים עם סוכרת מסוג 2 ואחרי השתלה. J. Diabetes Complicat. 2015, 29, 1211–1216.

19. הקינג, מ.; קינץ, א.; Werzowa, J.; היידינגר, מ.; דולר, ד.; טורא, א; קראבויאס, א.; הורל, WH; וולץ, מ.; שריף, א.; et al. מטבוליזם של גלוקוז לאחר השתלת כליה. טיפול בסוכרת 2013, 36, 2763–2771.

20. האלדן, ת"א; Egeland, EJ; אסברג, א.; הרטמן, א.; מידבדט, ק.; חיאבאני, ה"ז; Holst, JJ; קנופ, FK; הורנום, מ.; פלדט-רסמוסן, ב.; et al. GLP-1 משחזרת הפרשת אינסולין וגלוקגון בסוכרת לאחר ההשתלה. טיפול בסוכרת 2016, 39, 617–624.