דיבור צולב בין מסלולי תיקון DNA שונים תורם למחלות ניווניות של עצבים חלק 2

3.2. מחלת פרקינסון

מחלת פרקינסון (PD) היא ההפרעה הנוירודגנרטיבית השנייה בשכיחותה, המשפיעה על 1% מהאוכלוסייה מעל גיל 60 ברחבי העולם. המחלה מאופיינת בברדיקינזיה א-סימטרית, נוקשות, רעד במנוחה וחוסר יציבות ביציבה.

מחלת פרקינסון היא מחלה נוירולוגית שכיחה המאופיינת בהפרעות תנועה ורעידות. עם זאת, ככל שהמחלה מתקדמת, היכולות הקוגניטיביות והזיכרון של החולים עלולים להיפגע גם הם. למרות שבעיות אלו עשויות להקשות על המטופלים, גישה חיובית וטיפול נכון יכולים להקל על המצב ולשפר את איכות חייהם של המטופלים.

למרות שמחלת פרקינסון משפיעה על הזיכרון ויכולת הלמידה של החולים, אין זה אומר שהם לא יכולים לשמור ולשפר את הזיכרון שלהם. מחקרים הראו שאנשים עם מחלת פרקינסון יכולים לשפר את הזיכרון שלהם באמצעות כמה טכניקות ושיטות מועילות.

לדוגמה, מטופלים יכולים לשפר את הזיכרון שלהם באמצעות אימון מכוון. זה כולל שמירה על לוח זמנים קבוע, אימון זיכרון ותקשורת עם אחרים כדי להגדיל את הרשתות החברתיות. בנוסף, מטופלים יכולים גם להשתמש בכמה עזרי זיכרון כגון לוחות שנה, תזכירים או שעונים מעוררים כדי לעזור להם לזכור דברים חשובים.

בנוסף לשיטות אלו, כמה הרגלי חיים בריאים יכולים לעזור למטופלים לשפר את היכולות הקוגניטיביות והזיכרון שלהם. לדוגמה, שינה מספקת, אכילת תזונה בריאה, פעילות גופנית מתונה והימנעות משימוש מופרז במכשירים אלקטרוניים.

והכי חשוב, אנשים עם מחלת פרקינסון חייבים לשמור על גישה אופטימית. הם צריכים לחפש עזרה ותמיכה, כולל משפחה, חברים ואנשי מקצוע רפואיים. עם גישה חיובית וגישה נכונה, אנשים עם פרקינסון יכולים להמשיך להישאר חיוביים ולחיות חיים מספקים יותר. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון של-Cistanche יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת תגובות חמצון ודלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות המוח. מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לסייע בשיפור הזיכרון, יכולת הלמידה ומהירות החשיבה, ויכולות גם למנוע את התרחשותם של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על דע דרכים לשיפור תפקוד המוח

המאפיינים הקרדינל-פתולוגיים של PD כוללים אובדן מתקדם של נוירונים דופמינרגיים ב-pars compacta של substantia nigra (SN), צבירה של -synuclein (-SYN) והיווצרות גוף של Lewy באזור אמצע המוח. כמו AD, PD היא מחלה רב-גורמית הנגרמת על ידי גורמים סביבתיים וגנטיים כאחד. PD משפחתי קשור למוטציות ב-LRRK2,PARK7, PINK1 או SNCA [81,82].

מאחר שלחץ חמצוני וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי הם מאפיינים בולטים ב-PD, יש התמקדות בחקר התכונות הנוירו-פרוטקטיביות של תיקון DNA המיטוכונדריאלי.

ואכן, נתונים גנטיים עדכניים העלו כי ברמת המסלול, וריאנטים בגנים המעורבים בתחזוקת mtDNA עשויים להיות מועשרים בחולי PD [83]. תפקידו של תיקון DNA גרעיני פחות מבוסס, אך רמות גבוהות של 8-oxoG, SSBs ו-DSBs נמצאו הן במוחות אנושיים שלאחר המוות של PD והן במודלים של PD של חולדות [84–86].

עכברים הטרוזיגוטים למחיקה בגן NER Ercc1, שמתפקד רק בתיקון DNA גרעיני, היו בעלי רמות מוגברות של מוקדי פוספורילציה -SYN, H2AX בסטריאטום, ופיתחו פתולוגיה חמורה דמוית PD בעקבות מתן MPTP [87].

ממצאים אלה תומכים בכך שמנגנון תיקון ה-DNA הגרעיני ממלא תפקיד בפתולוגיה של PD, אך המנגנונים המעורבים נותרים חמקמקים. ה-BER DNA glycosylases OGG1, MTH,1 ו-MUTY1 מתבטאים מאוד בנוירונים דופמינרגיים הקשורים ל-SN במוחות PD [88-90]. באופן עקבי, עכברי נוק-אאוט של Ogg1 הראו פגמים התנהגותיים ורמות גבוהות של 8-oxoG [90,91].

צימוד ישיר ופונקציונלי בין גנים של רגישות ל-PD ו-BER מוצע מהתצפית ש- Parkinubiquitinates Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) תחת לחץ. יתר על כן, מוטציות ב- PRKN מבטלות את Ubiquitination של APE1, וכתוצאה מכך הפעלת יתר של APE1 וכתוצאה מכך היווצרות SSBs [92]. רמות גבוהות של אתרי AP נמצאו בנוירונים דופמינרגיים mtDNAin nigra l מחולי PD [93].

פולימורפיזמים ב-APE1 ו-OGG1 הוצעו כמגבירים את הסיכון ל-PD [94,95], אך לא נמצא באופן עקבי קשר בין פולימורפיזם יחיד-נוקלאוטיד בודד (SNP) בגנים של BER לסיכון ל-PD בין קבוצות [96,97].

עם זאת, רמות גבוהות של -SYN פתולוגיות נמצאו בקורלציה עם רמות PARP1 מוגברות ו-PARylation במוח ובנוזל השדרה של חולי PD, התומכות בהפעלה של תגובות תאי ל-SSBs.

מעניין לציין ש-SYN גרעיני עשוי לקשור DNA וחלבוני DDR [98], והוכח כי PARylation מוגברת מעודדת אגרגטים פתולוגיים של -SYN [99].

ביחד, מתעוררות עדויות לצימוד פונקציונלי ישיר בין DDR ל-SYN, מה שמצביע על תפקיד פוטנציאלי ל-DDR גרעיני בפרוטאוטוקסיות ב-PD.

3.3. טרשת צדדית אמיוטרופית

טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) היא מחלה ניוונית מוטורית של מבוגרים, המשפיעה על הקורטקס המוטורי, גזע המוח וחוט השדרה, מה שמוביל לשיתוק מתקדם ובסופו של דבר למוות [100].

ALS נחשבת, בעיקר, למחלה ספורדית, אך כ-10% ממקרי ה-ALS הם משפחתיים [101]. יותר מ-40 גנים מקושרים כיום ל-ALS, ורוב המקרים, הן משפחתיות (fALS) והן ALS ספורדיות (sALS), נגרמים על ידי מוטציות בארבעה גנים: C9ORF72, SOD1, TARDBP ו-FUS/TLS [102,103].

לפני למעלה מ-30 שנה, הועלתה השערה המציעה הצטברות של DNA חריג כחריגה העיקרית ב-ALS [104]. זה הוכח מאוחר יותר על ידי מחקרים רבים שהראו אתרי AP, DNA SSBs ו-8-oxoG הצטברות בנוירונים מוטוריים אנושיים חולים [105,106], התומכים עוד יותר בכך ש-DDR פגום מעורב ב-ALS.

פגמים ב-SOD1, הגן הראשון שזוהה ל-ALS, הפועל כסורק נגד רדיקלים חופשיים, קושרים נזק חמצוני עם ALS [107]. ההפעלה של מספר חלבוני מפתח המתפקדים בחישת נזק ל-DNA, למשל, ATM, הוכחה בנוירונים מוטוריים של ALS אנושיים עם מוטציות SOD1, דבר המצביע על הצטברות נזק ל-DNA בנוירונים חסרי SOD1 [105].

ריצוף שלם של אקזומים חשף קינאז 1 (NEK1) הקשור ל-NIMA כגן נוסף הקשור ל-ALS. NEK1 מתפקד בבקרת נקודות ביקורת במחזור התא [108] ותורם ל-DDR ללא תלות ב-ATM ו-ATR [109]. תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים על ידי אדם (iPSCs) ונוירונים מוטוריים מובחנים הנושאים מוטציות NEK1 מראים חוסר ויסות של מנגנון DDR ונזק מוגבר ל-DNA [110].

APE1 ו-OGG1 מווסתים במוחות ALS [111] ובעכברים מהונדסים SOD1 מוטוריים של חוט השדרה, בהתאמה, מה שמצביע על נזק מוגבר לבסיס החמצוני של DNA [112].

היפומתילציה של אזורי מקדם APE1 ו- OGG1 תוארה לאחרונה ב-ALS [105]. הכותבים שיערו כי היפו-מתילציה עשויה לייצג וויסות-על מפצה של גנים אלו של BER בנוירוני ALS הפגיעים להתמודדות עם מתח חמצוני. מעניין ששני חלבונים קושרים ל-RNA/DNA המקודדים על ידי גנים פתוגניים של ALS, TARDBP ו-FUS/TLS, מתפקדים בתגובת נזק ל-DNA.

מיטרה וחב'. הראה הצטברות DSB וגיוס מופחת של קומפלקס XRCC4-XLFDNA ligase 4 (LIG4) באתרי DSB, ובכך הצביע על NHEJ מוחלש ב-TDP-43(מקודד על ידי TARDBP) נוירונים מוטוריים מדוללים.

יתרה מכך, המחברים הוכיחו ש-TDP-43 פועל כפיגום, ומקל על הגיוס של מתחמי XRCC4/LIG4 ל-DSBs [113]. מחקרים אחרונים גילו כי FUS מגויס ל-DSBs ומקיים אינטראקציה ישירה עם PARP1 [114,115].

יתר על כן, האינטראקציה בין FUS והיסטון דאצטילאז1 (HDAC1) מקדמת NHEJ [116,117]. מנגנון תרגום לא קנוני מוביל לייצור של חמישה חלבוני דיפפטיד חוזרים (DPRs) מהגן C9ORF72 המורחבת חוזרת של הקסנוקלאוטידים.

מחקר שנערך לאחרונה הצביע על כך שבין חמשת ה-DPRs, פרולין ארגינין (PR), גליצין-ארגינין (GR) וגליצין-אלנין (GA) הם הנוירוטוקסיים ביותר ומפחיתים את היעילות של NHEJ, חישול חד-גדילי וחיבור קצה מתווך מיקרוהומולוגיה. (MMEJ) [118].

באופן עקבי, רמות מוגברות של מספר סמני DDR (H2AX, ATM phosphorylated, PARP1 מפוצל ו-53BP1) נצפו בנוירונים מוטוריים בחוט השדרה של חולי C9ORF72 ALS [119].

יחד, מחקרים אלה מצביעים על כך שמספר מסלולי תיקון DNA מעורבים בפתוגנזה של NDD; עם זאת, המנגנונים המולקולריים המדויקים שבאמצעותם התגובה ללחץ הגנומי תורמים לניוון עצבי עדיין לא ברורים.

4. דיבור צולב בין DDR ומחלות נוירודגנרטיביות הקשורות לגיל

מהאמור לעיל, ברור ש-DDR לקוי עשוי לתרום במישרין או בעקיפין ל-NDD שונים. יתר על כן, חלבוני DDR בודדים עשויים להיות מעורבים ביותר מ-NDD אחד (איור 2). חוסר ויסות, חוסר תפקוד או השבתה של ATM מדווחים ב-AD ו-PD.

באמצעות מודל זבוב, Petersen et al. הראה שאפילו הפחתה קלה בפעילות ה-ATM קינאז גרמה לתכונות נוירודגנרטיביות [120]. רמות מופחתות של ATM ופעילות הוכחו בנוירונים של ההיפוקמפוס והקורטקס הקדמי במוחות AD וכן בעכברים טרנסגניים AD [72].

חוסר הוויסות של איתות ATM דווח גם ב-HD שבו, בניגוד ל-AD או AT, הפעלה מוגברת או מתמשכת של איתות ATM קשורה להתקדמות המחלה [121,122].

במודל PD של מכרסמים, -synucleinopathy הובילה לוויסות העל של H2AX, 53BP1 ולזרחון של ATM בנוירונים [87,123], מה שמרמז ש-DSB עשוי לתרום לניוון עצבי DA במוח מזדקן.

חלבון התיקון DSB BRCA1 השפיע על התפקוד הקוגניטיבי בעכברי AD (hAPP) AD, כאשר פגיעה בתיווך RNA עם סיכת שיער קטנה הייתה מלווה בהפחתה בזיכרון וביכולת הלמידה [73].

ב-ADbrains שלאחר המוות, היפו-מתילציה של אזור מקדם BRCA1 לוותה בוויסות-על של הביטוי וב-cytosolization שגוי של BRCA1 [124].

בAD, הביטוי של BRCA1 גדל, אולי כתוצאה מנזק ל-DNA חמצוני שהצטבר עקב היווצרות ROS המושרה על ידי A [125]. עם זאת, במקרה זה, הרגולציה העליונה של BRCA1 לא תורגמה לקיבולת DDR מוגברת מכיוון ש-BRCA1 נותר לא מתפקד ומצטבר יחד עם TAU בצורה מאוד לא מסיסה, מה שהופך אותו לא זמין לתיקון DNA [124,126-128].

לפיכך, ביטוי מוגבר לא תמיד מוביל לעלייה ביכולת התיקון, אך מוצע ש-BRCA1 יכול לתפקד על ידי מנגנון כפול ב-AD: בעוד שהוא יכול לגרום לאוביקוויטינציה לא תקינה ולהפצה תת-תאית של פרסנילין 1 (PS1) ובכך להשפיע על עיבוד A, יכול גם לגרום לאיתות פרו-אפופטוטי [128].

לפיכך, גם ב- AD, העדויות המתעוררות מצביעות על צימוד פונקציונלי ישיר בין DDR לרכיבים פתוגניים מרכזיים. עדיין יש לקבוע אם זה המקרה גם ב-ALS, אך פרופילי תעתיק מראה ש-BRCA1 מתבטא מאוד ב-themicroglia של חולי ALS אנושיים [129].

עכברים הסובלים ממחסור באנזימי תיקון NHEJ LIG4 ו-XRCC4 יחד עם Ku70 ו-Ku80 מראים אפופטוזיס של נוירונים פוסט-מיטוטיים [130].

ביטוי חריג של DNA-PK דווח בAD. פעילות NHEJ מופחתת בנוירונים בקליפת המוח ובתמציות קליפת המוח ממוחות AD יוחסה לרמות חלבון נמוכות יותר של DNA-PK ויחידת הרגולטורית שלו Ku80 [131,132]. אגרגטים מעכבים את פעילות ה-DNA-PK בתאי PC12 מובחנים בגורם גדילה עצבי על ידי הפחתת הביטוי של DNA-PKcs באופן תלוי ROS [133].

A יכול להיכנס לגרעין של תאי PC12 ולהוריד את הביטוי של DNA-PKcs באמצעות מנגנון בלתי תלוי בעקה חמצונית, ובכך מצביע על כך ש-A עצמו עשוי להחליש את פעילות ה-DNA-PKcs ולפיכך להפחית את יכולת ה-NHEJ.

כפי שהוזכר לעיל, מחסור ב-DNA-PK מוביל גם ל-SMA [55]. PARP1 מופעל על ידי SSB כדי לסנתז פולימרים פולי-ADP ריבוז (PAR) באתר הפגוע [134-139].

הפעלה מכוננת של PARP1 יכולה לרוקן את רמות ה-NAD התוך-תאי, מה שיכול להשפיע על הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי, ייצור ROS, תיקון DNA ומוות תאי [140-142]. מתאם בין הפעלת PARP1 ל-AD הוכח במוחות AD-אנושיים ומודלים של עכברי AD [143-146]. בנוסף, הוכח כי עכברים שטופלו ב-MPTP מציגים הפעלת PARP1 [147].

קשר מכניסטי בין הפעלת PARP1 לניוון עצבי נתמך על ידי עכברי Parp1-/- עמידים להשפעות הרעילות של MPTP [147]. בחולי ALS, דווח על מוות תאי מתוכנת1-מתוכנת ללא תלות ב-PARP של נוירונים מוטוריים דרך parthanatos בחוט השדרה [148-150]. לפיכך, PARP1 מתגלה כאחד מחלבוני ה-DDR המרכזיים המעורבים ברוב התרופות NDDs (איור 2).

הראיות הזמינות מצביעות על כך שפתולוגיות AD ו-PD המתווכות ב-PARP יכולות לנבוע ממספר מסלולים תאיים: (i) מחסור ביו-אנרגטי באמצעות דלדול NAD+; (ii) הפעלה של אפופטוזיס באמצעות אינטראקציה עם מדכא גידולים ואפופטוטיים כגון TP53 ו-BCL2 ; (iii) אינדוקציה של parthanatos; ו-(iv) חיווט מחדש של תעתוק באמצעות אפנון של גורמי תעתיק [145].

תפקיד סיבתי להפעלת PARP1 בפתוגנזה של NDD מוכח עוד יותר על ידי מחקרים שבהם עיכוב PARP1 והגדלת +-NAD מנעו ניוון נוירונים במודלים של PD של בעלי חיים [99,151]. על בסיס זה, תוסף ניקוטינמיד ריבוזיד הוצע כהתערבות טיפולית אפשרית עבור NDDs [151].

5. דיבור צולב בין DDR ותהליכים סלולריים אחרים הידועים כמופרעים ב-NDD

מהאמור לעיל, ברור שפגמים בחלבוני תיקון DNA עשויים לתרום להתחלה והתקדמות של יותר מ-NDD אחד. בסעיף זה, נתאר כמה מהמנגנונים המאחדים שנצפו ב-NDDs שונים ונספק ראיות להצלבה שלהם עם מכונות ה-DDR (איור 3).

איור 3. דיבור צולב בין מנגנונים תאיים שונים המעורבים ב-NDD שונים. האיור מייצג הצלבה בין DDR ותהליכים סלולריים אחרים הידועים כמופרעים ב-NDD שונים. נוצר על ידי Ellen Tenstad @ScienceShaped.

For more information:195477648nn@gmail.com