דיבור צולב בין מסלולי תיקון DNA שונים תורם למחלות ניווניות של עצבים חלק 1

סיכום פשוט:

חשיפה מתמדת לגורמים אנדוגניים וסביבתיים גורמת ללחץ חמצוני ולנזק ל-DNA. הפרעות מוח נדירות הנגרמות על ידי פגמים בתיקון DNA ובאותת תגובת נזק ל-DNA (DDR) קובעות כי אי עיבוד נזק ל-DNA עלול להוביל לניוון עצבי.

הקשר בין נזקי DNA לזיכרון הוא נושא שמשך תשומת לב רבה מצד חוקרים. ככל שתוחלת החיים של האדם גדלה וסביבת החיים משתנה, ההשפעה של נזקי DNA גוברת. עם זאת, אנו יכולים להבין טוב יותר את היווצרותו ותחזוקת הזיכרון האנושי על ידי חקר הקשר בין נזקי DNA לזיכרון, ובכך לשפר את איכות חיינו.

על פי מחקרים, התרחשות נזק ל-DNA קשורה לגורמים כמו הזדקנות, קרינה אולטרה סגולה וחשיפה לכימיקלים. גורמים אלו יכולים לגרום לשינויים בבסיסים ב-DNA, ובכך להשפיע על ביטוי גנים וסינתזת חלבון, ובכך להשפיע על תפקוד תקין של הגוף. בתחום המחקר הזה, מדענים מצאו שנזק ל-DNA יכול להשפיע על הזיכרון האנושי. המחקר הניסיוני הראשוני אישר את הקשר בין נזק ל-DNA לזיכרון האנושי. מחקר נוסף מצא שהגוף שלנו יכול לתקן את עצמו, כלומר תיקון DNA. אם ה-DNA ניזוק, הגוף יתאים אוטומטית את ביטוי הגנים כדי לתקן אותו ולמנוע אובדן זיכרון. ממצא זה מראה שגם ליכולת התיקון העצמית של הגוף יש השפעה ניכרת על הזיכרון שלנו.

בנוסף, גורמים כמו תזונה בריאה, פעילות גופנית מתונה והרפיה יכולים גם הם לסייע בהפחתת התרחשות של נזק ל-DNA. לכן, אנו יכולים להפחית את ההשפעה של נזקי DNA על הזיכרון על ידי ביצוע כמה התאמות באורח החיים. שמירה על הרגלי חיים טובים יכולה לסייע ליכולת התיקון העצמי של הגוף ולמנוע אובדן זיכרון.

לסיכום, אכן יש קשר בין נזקי DNA לזיכרון אנושי, אבל בחיים המודרניים, אולי לא נוכל להימנע לחלוטין מנזק של DNA. לכן, עלינו לשמור על גישה חיובית ולנקוט כמה צעדים כדי להפחית את ההשפעה של נזקי DNA. רק כך נוכל להגן טוב יותר על הזיכרון שלנו וליהנות מחיים מאושרים ובריאים יותר. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון שלנו, וסיסטאנצ'ה יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche היא רפואה סינית מסורתית עם השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche מגיעה מהמרכיבים הפעילים השונים שהוא מכיל, לרבות חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים ועוד, שיכולים לקדם את בריאות המוח בדרכים רבות.

לחץ על דע זיכרון לטווח קצר כיצד לשפר

בסקירה זו, אנו מציגים מנגנונים המקשרים DDR עם ניוון עצבי בהפרעות אלו ודנים ברלוונטיות שלהם למחלות נוירודגנרטיביות נפוצות הקשורות לגיל (NDDs).

יתר על כן, אנו מדגישים תובנה עדכנית לגבי ההצלבה בין ה-DDR לבין תהליכים סלולריים אחרים הידועים כמופרעים במהלך NDDs.

תַקצִיר:

שלמות גנומית נשמרת על ידי תיקון DNA ותגובת נזק ל-DNA (DDR). פגמים בגנים מסוימים של תיקון DNA גורמים למחלות נוירודגנרטיביות פרוגרסיביות (NDDs) נדירות רבות, כגון אטקסיה מוטורית עינית, מחלת הנטינגטון (HD), ואטקסיות ספינו-מוחיות ( SCA).

חוסר ויסות או חוסר תפקוד של DDR מוצע גם לתרום למחלות NDD שכיחות יותר, כגון מחלת פרקינסון (PD), מחלת אלצהיימר (AD) וטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS).

כאן, אנו מציגים מנגנונים המקשרים DDR עם ניוון עצבי במחלות NDD נדירות הנגרמות על ידי פגמים ב-DDR ודנים ברלוונטיות למחלות ניווניות עצביות נפוצות יותר הקשורות לגיל.

יתר על כן, אנו מדגישים תובנה עדכנית לגבי ההצלבה בין ה-DDR לתהליכים סלולריים אחרים הידועים כמופרעים במהלך NDDs.

אנו משווים את החוזקות והמגבלות של מערכות מודל מבוססות למודלים של NDDs אנושיים, החל מדגמי C. elegans ועכבר ועד מודלים מתקדמים מבוססי תאי גזע תלת מימדיים.

מילות מפתח: ניוון עצבי; תגובת נזק ל-DNA; מתח חמצוני; PARP; ALS; אלצהיימר; פרקינסון; cGAS-STING; דלקת עצבית.

1. הקדמה

היחידה הבסיסית של הגוף שלנו, התא, נתקלת כל הזמן במתח בצורות שונות. למרות שהמוח מוגן בדרך כלל מגורמים סביבתיים רבים, חלק מתנאי הלחץ החיצוניים והאנדוגניים פוגעים בחומר הגנטי (DNA).

חומרים מזיקים DNA אנדוגניים הם תוצרי לוואי של חילוף חומרים תאי תקין. כתוצאה מקצב גבוה של צריכת חמצן ופעילות מטבולית, תאי המוח מקיימים עומס גבוה של מיני חמצן תגובתיים (ROS) שתוקפים את ה-DNA על ידי חמצון הבסיסים ועמוד השדרה שלו.

בעל פוטנציאל החמצון הנמוך ביותר, בסיס ה-DNA גואנין רגיש מאוד לחמצון [1]. לפיכך, תוצר חמצון ה-DNA העיקרי והנחקר ביותר 8-oxo-7,8-dihydro20-deoxyguanosine (8-oxoG) הוא בין הנפוצים ביותר השתמשו בסמנים ביולוגיים ללחץ חמצוני [2].

דמינציה הידרוליטית היא מקור נוסף לנזק ל-DNA בתנאים פיזיולוגיים, המוביל לאובדן בסיסי DNA ושינויי בסיס [3,4]. יתרה מכך, גורמים סביבתיים רבים הקשורים לרעילות עצבית ולהתפתחות של מחלות ניווניות (NDDs) [5], כגון: מתכות כבדות (Pb, Cd, As, Hg, Cu, Zn ו-Fe) וחומרי הדברה (1-מתיל-4-פניל-1,2,3,6-טטרה-הידרופירידין ( MPTP), paraquat, dieldrin, rotenone), גורמים נזק ל-DNA באמצעות היווצרות ROS. רוטנון ו-MPTP, למשל, מנתקים את שרשרת העברת האלקטרונים המיטוכונדריאלית על ידי עיכוב מיטוכונדריאלי קומפלקס I [6].

ישנן שתי אסטרטגיות עיקריות להגנה על DNA: הגנה נוגדת חמצון ותיקון DNA. ישנן עדויות רבות לכך שהראשון חיוני לבריאות הנוירונים, ומספר ניסויים קליניים מכוונים להגביר או לעורר את יכולת נוגדי החמצון.

הזדקנות היא אחד מגורמי הסיכון העיקריים לרוב המחלות הנוירודגנרטיביות, כולל מחלת אלצהיימר (AD) ומחלת פרקינסון (PD) [7,8]. סימני ההיכר של ההזדקנות כוללים חוסר יציבות גנומית, שחיקה של טלומרים, שינויים אפיגנטיים, אובדן פרוטאוסטזיס, חוסר וויסות של חישת רכיבים תזונתיים, הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי, הזדקנות תאית, תשישות תאי גזע ושינוי בתקשורת בין תאית [9].

רוב התהליכים הביולוגיים הללו עשויים לתרום באופן ישיר או עקיף ל-NDD. לדוגמה, נזק מתקדם ל-DNA גרעיני וגם ל-DNA המיטוכונדריאלי (mtDNA) קשור להזדקנות. DNA גרעיני פגום יכול גם להוביל להפעלה של איתות גרעין למיטוכונדריה (NM). איתות NM קשור גם ללחץ חמצוני (דרך יצירת ROS והצטברות), אשר עשוי בסופו של דבר לתרום ל-NDD [10].

למרות שמניחים כי נזק ל-DNA חמצוני מקדם את תהליך ההזדקנות ותורם לפתוגנזה של מספר NDDs [11], התפקוד הנוירו-הגן של תיקון DNA פחות ברור. הוכחה לתפיסה שתיקון DNA חשוב לבריאות המוח מסופקת על ידי קיומם של מספר NDD נדירים הנגרמים על ידי פגמים באיתות תיקון DNA או תגובת נזק ל-DNA (DDR), למשל, אפרקסיה מוטורית עיניים, מחלת הנטינגטון (HD) ואטקסיות מסוימות של המוח הקטן והשדרה. SCA) [12].

באופן כללי, איתות DDR מופעל בתגובה לנזק ל-DNA. אנזימים מרכזיים המתאמים איתות DDR במורד הזרם כוללים את Ataxia Telangiectasia mutated (ATM), Ataxia Telangiectasia mutated ו-Rad3-קשורה (ATR), וחלבון קינאז תלוי-DNA (DNA-PK).

ה-DDR מורכב מאוד ומקושר ביניהם, והמסלולים המדויקים המופעלים תלויים בסוג הנזק ל-DNA, סוג התא ושלב מחזור התא. באופן כללי, מטרת ה-DDR היא משולשת: (i) לזהות ולתקן נזק ל-DNA, (ii) לתאם את תגובות התאים לנזקי DNA באמצעות הפעלת מפל תאי מורכב, ו-(iii) לגרום להפסקת מחזור התא או אפופטוזיס אם נדרש (אנו מתייחסים לסקירות האחרונות [13]).

תזמור זה מושג על ידי חיישן נזק ל-DNA, שאחרי ההפעלה משרה מפל העברת אותות עם מטרות ישירות המקדמים מספר מרכיבים של התגובה התאית לנזק ל-DNA, למשל, ATM מזרחן את היסטון מסוג H2A.X (gH2AX) שחשוב לחיווט מחדש של שעתוק גיוס חלבוני תיקון טוכרומטין.

מבין יעדי הכספומט הרבים, p53 הוא מווסת מאסטר של מחזור התא, אשר, כאשר הוא פוספוריל, מוביל לעצירת G1 [14] והפעלה שעתוק של חלבונים פרו-אפופטוטיים [15].

כאן אנו נותנים סקירה כללית של הרפרטואר של מסלולי תיקון DNA המעורבים בNDDs. נדון גם בשיח ההצלבה בין מסלולי תיקון DNA שונים ותפקידם בתהליכים תאיים אחרים הידועים כמשפיעים על התקדמותם של כמה NDDs נפוצים.

לבסוף, אנו דנים במערכות מודל שניתן להשתמש בהן כדי לקרב אותנו להבנת התפקיד המכניסטי והפוטנציאל הטיפולי האפשרי של תיקון DNA ב-NDD הקשורים לגיל.

2. מנגנוני תגובה ותיקון נזקי DNA

תאי יונקים מצוידים בתוכנית DDR משוכללת המתאמת את התגובה התאית לנזק ב-DNA [16]. שישה מנגנוני תיקון DNA עיקריים הם חלק בלתי נפרד מה-DDR (איור 1).

מתוכם, היפוך ישיר (DR), תיקון כריתת נוקלאוטידים (NER), תיקון כריתת בסיס (BER) ותיקון אי התאמה (MMR) מסירים בסיסים פגומים ובלתי מתאימים. מסלולי תיקון שבירה כפולה (DSBR) כוללים צירוף קצה לא הומולוגי (NHEJ) ורקומבינציה הומולוגית (HR) [17].

NER הוא אחד ממסלולי תיקון ה-DNA המגוונים ביותר והוא יכול להתמודד עם מגוון רחב של נגעים כמו תוספות DNA מגושמות שנוצרו מחשיפה לחומרים גנוטוקסיים סביבתיים [18]. BER מתקן בעיקר בסיסי DNA פגומים שאינם יוצרים עיוותים מבניים גדולים ב-DNA [19]. חלבוני BER חשובים גם לתיקון של הפסקות חד-גדיליות (SSB).

MMR מתקן לולאות הכנסה/מחיקה קטנות או נוקלאוטידים שגויים [20]. BER נחשב למנגנון העיקרי למניעת נזק ל-DNA המיטוכונדריאלי [21].

מסלולי ה-NER, MMR וDSBR הקנוניים אינם פועלים במיטוכונדריה מכיוון שאנזימי מפתח רבים אינם ממוקמים במיטוכונדריה. עם זאת, חלבונים בודדים נמצאים במיטוכונדריה, כגון חלבוני ה-NER תסמונת Cockayne group B (CSB) וחלבון Xeroderma PigmentosumGroup D (XPD) [22,23].

נותר להוכיח אם מסלולי תיקון DNA אחרים מלבד BER מתפקדים במיטוכונדריה, או אסטרטגיות אחרות משמשים כדי להבטיח תחזוקה של DNA המיטוכונדריאלי [24]. HR מתקן הפסקות גדילים כפולים (DSBs) והצלבות DNA בין גדילים. מכיוון ש-HR דורש כרומטיד אחות כתבנית לתיקון, הוא מוגבל לשלבי S ו-G2 של מחזור התא, ולכן נחשב ל"מסלול נאמן לתיקון DNA".

NHEJ, לעומת זאת, אינו דורש הומולוגיה ויכול לאטום ישירות הפסקות קהות. לפיכך, NHEJ פעיל לאורך כל מחזור התא [25,26]. מכיוון ש-NHEJ אינו משתמש בתבנית לתיקון ועשויה לכלול חיתוך קצה כדי להכין קצוות להדחה [27], קיים סיכון להופעת מוטציות. לכן מתייחסים ל-NHEJ כ"נוטה לטעויות" [28].

בדומה ל-DNA גרעיני, ה-DNA המיטוכונדריאלי חשוף גם לחומרים אנדוגניים ואקסוגניים. בנוסף לתיקון DNA, DDR כרוך בהפעלה של מסלולי איתות שמתאמים את התגובות התאיות לנזק ב-DNA (ראה [29] או [30] לסקירה עדכנית) . ATM,ATR ו-DNA-PK מתזמרים את מסלולי האיתות של ה-DDR במורד הזרם על ידי זרחון של מאות אנזימים [13].

שתי יחידות המשנה קטליטיות של ATM ו-DNA-PK (DNA-PKcs) מופעלות בתגובה להפסקות כפולות של DNA (DSB) [13] באמצעות קומפלקסים שונים של חיישני DNA-damage.

לאחר הפעלה על ידי קומפלקס MRE11-RAD50-NBS1 (MRN), ATM מזרחן מספר חלבוני DDR במורד הזרם, כמתואר לעיל [31–35]. עם זאת, ATM גם מפעיל מספר חלבונים שמתפקדים במסלולים תאיים אחרים. לדוגמה, ATM הוא גם מווסת של מיטופאגיה, תגובות עקה חמצונית ואיתות אינסולין [36,37]. DNA-PKcs מופעל על ידי קומפלקס ה-DNA Ku70/Ku80- ונדרש עבור NHEJ [13,38].

באמצעות השתתפותו ב-NHEJ, DNA-PKcs ממלא תפקיד בהתמיינות לימפוציטים ונוירונים וכן מתפקד בתיקון DNA לאחר אינטגרציה במקרה של זיהום בנגיף -1 (HIV-1) [38–40] .

במהלך התפתחות לימפוציטים, DSBs נוצרים בלוקוסים של קולטני אימונוגלובולין ו-T ליצירת מגוון קולטני חיסון על ידי V(D)J ו-class-switch רקומבינציה. NHEJ מתווך ב-DNA-PK נדרש לתיקון DSBs אלה לצורך הצטרפות של תוצרי ביניים של רקומבינציה של V(D)J [39].

גורמי NHEJ (כולל DNA-PK) ממלאים גם תפקידים חשובים בתיקון DSBs שנוצרו תוך התמיינות של תאי אבות עצביים. מוטציות ספציפיות ב-DNA-PKcs משפיעות על תיקון NHEJ ולכן עלולות להוביל לפגמים נוירולוגיים עמוקים [40,41].

ATR קשור קשר הדוק ל-ATM ול-DNA-PKcs [13]. ATR מופעל על ידי רצועות ארוכות של DNA חד-גדילי המצופה על ידי Replication Protein A (RPA) וסוגים רבים של מתח גנומי, כולל מזלג שכפול תקוע ותעתוק.

לפיכך, בנוסף לתפקידו בהפעלת נקודות ביקורת של פגיעה ב-DNA, ATR מתפקד גם בשכפול DNA בלתי מופרע [42].

3. NDDs הקשורים למנגנוני תיקון ה-DNA הפגומים

פגמים בחלבוני תיקון DNA גורמים למספר מחלות נדירות עם ניוון עצבי כחלק מהפנוטיפ הקליני. הפרעות נדירות אלו מבססות את התפיסה הכללית כי ניוון עצבי עשוי לנבוע מפגמים בתיקון DNA. לדוגמה, מוטציות ב-APTX, PNKP או XRCC1 (כל הגנים של תיקון שבירה חד-גדילית (SSBR)) מקושרות לאפרקסיה עינית [12], בעוד שפגמים ב-TDP1 (גן SSBR) יכולים להוביל ל-SCA עם אקסונאלנוירופתיה [44].

באופן דומה, מוטציות בגנים DSBR MRE11 ובחלבוני החיישן העיקריים של DNA-damage, ATM ו-ATR, עלולות להוביל לאטקסיה מוחית [13,45]. יתרה מכך, תיקון DNA מעורב בוויסות אורך החזרות של CAG בהפרעות חוזרות של sometrinucleotide, כגון HD ו-SCAs מסוימים [46].

מחקרים הקשורים ל-Genome-wide Association (GWAS) ב-4000 חולי HD הראו מספר וריאנטים בגנים של DDR, במיוחד בגנים של MMR [47]. נותר להבהיר הרבה בנוגע למנגנונים המעורבים, אך החלבונים MMR ו-BER הוצעו ליצור את תוצר הביניים ה-DNA המשמש כתבנית להרחבה [48,49].

זה נתמך על ידי הרחבת CAGrepeat שבוטלה בדגמי עכבר פגומים ב-MMR (למשל, Msh2, Msh3, Mlh1 או Mlh3knockout) או פגומים ב-BER (למשל, Ogg1 או Neil1 נוקאאוט).

הנחתה של התרחבות סומטית או חוזרת של קו הנבט לוותה בשיפור של הפנוטיפים דמויי HD במקרים מסוימים [50], מה שתומך עוד יותר בתפקיד ישיר של אנזימי תיקון DNA בוויסות יציבות CAG-חזרה, לעומת זאת, הוצע כי CAG- חלבונים המכילים חוזרים, שבהם התפשטות חוזרת גורמת להפרעות נוירולוגיות, פועלות בתיקון DNA: דוגמאות כוללות חלבון Huntingtin (HTT), תוצר של גן האנטינגטין שעבר מוטציה ב-HD, אשר מגויס על ידי AT לאתרים של נזק ל-DNA [51]בדומה, ATXN3, הגורם לאטקסיה spinocerebellar 3 (SCA3), מקיים אינטראקציה עם RAD2ЗA/B שהם שחקנים חשובים ב-NER [51].

כמו כן, נמצא כי מוטנט ATXN3 רודף PNKP מחוץ לגרעין ובכך פוגע ביכולתו לקחת חלק בתיקון DNA [52]. לאחרונה, קשר עקיף נוסף בין תיקון DNA ל-NDDs הוצג במחלת SpinalMotor Atrophy (SMA), הנגרמת על ידי מחיקה או מוטציה בהישרדות הגן המוטורי neuron1 ($MN1) [53].

המחלה מתרחשת בילדות המוקדמת, וגורמת לניוון נוירון מוטורי המוביל לניוון שרירים, שיתוק גפיים א-סימטרי ומוות [53] בחולי SMA פיברובלסטים ראשוניים ונוירוני SMA שאינם מתחלקים, רמה נמוכה מובילה למחסור ב-DNA-PKes, הפוגע ב-NHE ] וגורם להצטברות של לולאות R, נזק ל-DNA וניוון עצבי [54].

לעומת זאת, ביטוי גנטי מוגבר של הישרדות של נוירון מוטורי 2 (SMN2, עותק שני של SMN1) [54,55] וביטוי חוץ רחמי של SMN1 מפחיתים לולאות R, משחזרים רמות DNA-PKcs ומשפרים תיקון DNA בתיווך NHE עם ניוון עצבי מופחת [ 54,55].

דיווחים אלה ודומיהם קובעים שמסלולי תיקון DNA עשויים לתרום במישרין או בעקיפין ל-NDD.

תפקיד סיבתי אפשרי לנזק ל-DNA ולתיקון DNA בפתוגנזה של NDDs שכיחים יותר מאוחרים יותר מבוסס פחות, אם כי פגמים מופיעים כאשמים אפשריים במחלות כמו AD, PD וטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) (איור 2).

איור 2. חלבונים נפוצים בתגובת נזק ל-DNA (DDR) מעורבים ב-NDD שונים. ה-Venndiagram מייצג חלבוני DDR המקושרים עם NDDs שונים. חלבונים המעורבים באלצהיימראיור 2.

חלבוני תגובת נזק לדנ"א נפוצים (DDR) מעורבים ב-NDD שונים. ה-Venndiagram מייצג חלבוני DDR המקושרים עם NDDs שונים. חלבונים המעורבים במחלת אלצהיימר (AD) מתוארים בעיגול הכחול, מחלת פרקינסון (PD) בכתום, אמיוטרופית lateralsclerosis (ALS) בירוק, מחלת הנטינגטון (HD) בוורוד ואטקסיה טלנגיאקטזיה (AT) בסגול.

APE1, OGG1 ו-POL מעורבים הן ב-AD והן ב-PD. פתולוגיה הקשורה לחלבון TDP-43 הקשור ל-ALS נראית גם ב-AD וגם ב-PD. BRCA1 מעורב ב-ALS ו-AD. Ataxia Telangiectasiamutated (ATM) אינו מווסת ב-AD, PD, HD ו-AT.

פולי [ADP-ribose] פולימראז 1 (PARP1) מופיע כמעורב בדרך כלל ב-AD, PD, ALS, HD ו-AT. הדמות נוצרה באמצעות תוכנת metachart.

3.1. מחלת אלצהיימר

מחלת אלצהיימר (AD) היא המחלה הנוירודגנרטיבית הנפוצה ביותר הקשורה לגיל, האחראית ל-60-70% ממקרי הדמנציה ברחבי העולם [56]. AD מאופיינת בפגיעה מתקדמת בתפקוד הקוגניטיבי, פגיעה ביכולת קבלת החלטות, הפרעות התנהגות ואובדן זיכרון הדרגתי המוביל לדמנציה [57].

המחלה מציגה שני סימני היכר נוירופתולוגיים עיקריים - A חוץ-תאי, המופקד כפלקים עצביים או עמילואידים, וסבכים נוירו-פיברילריים (NFT), הכוללים TAU היפר-פוספורילציה מצטבר מאוד [57].

AD נחשבת למחלה רב-גורמית הכוללת אינטראקציות מורכבות בין גורמים פנימיים (הזדקנות, גנטיקה) וגורמים חיצוניים (אורח חיים, תזונה, סביבה) [58-60]. AD יכולה להיות משפחתית, עם מוטציות בגנים APP, APOE, PSEN1 ו-PSEN2 [61-63], או ספורדית, המהווה יותר מ-90% מהמקרים. SporadicAD היא מחלה פוליגנית [64] עם תרומה חזקה ל-APOE [65,66].

מספר סוגים של נזק ל-DNA, למשל, DSB, SSB ו-8-oxoG, מתגלים ב-ADbrains [67–71]. הביטוי והפעילות המופחתים של חלבוני DDR רבים (ATM, BRCA1 ו-DNA-PK) נקשרו לפתולוגיה של AD [72-74].

באופן דומה, הביטוי של גנים BER, כגון OGG1 ו-NEIL1, מופחת ב- AD [75-77]. גן BER אחר, DNAPolymerase (POL), שביטויו מופחת במהלך הזדקנות והזדקנות [78,79], מוצע גם הוא למלא תפקיד מסוים ב-AD, כהפחתה בפעילות מילוי פערי DNA בהפרעות קוגניטיביות קלות (MCI) ו-AD המוח היה מלווה בירידה בביטוי של POL [76].

באופן עקבי, עכברי AD טרנסגניים עם ויסות מטה גנטי של Pol (Pol +/-) הראו פגיעה בזיכרון ובפלסטיות סינפטית, מוות עצבי מוגבר והצטברות נזקי DNA [80]. כל המחקרים הללו מצביעים על כך שיש מתאם בין AD לתיקון DNA לא יעיל; עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים כדי לבסס קשר סיבתי ישיר בין השניים.

For more information:1950477648nn@gmail.com