גורמים נפוצים של מחלת אלצהיימר ודלקת מפרקים שגרונית - פתומניזם וטיפול חלק 2

סמנים ביולוגיים מתאימים מופיעים בסרום בחולי RA, כגון rheumatoidfactor (RF), פפטיד אנטי-ציקלי ציטרולינאט (אנטי-CCP), חלבון C-reactive (CRP), חלבון עמילואידA וקלגרנולין [76].

בשנים האחרונות, יותר ויותר מחקרים הראו שגורם שגרוני (RF) קשור לזיכרון במידה מסוימת. RF הוא סמן של תגובה אוטואימונית והוא משמש לעתים קרובות לאבחון מחלות ראומטיות כגון דלקת מפרקים שגרונית. עם זאת, מחקרים מצאו שרמות גבוהות של RF יכולות להשפיע על תפקוד הזיכרון של האדם, והשפעה זו אינה שלילית לחלוטין.

ראשית, כמה מחקרים הראו שאנשים עם רמות RF גבוהות שומרים וזוכרים זיכרונות של חוויות רגשיות טוב יותר מאחרים. ייתכן שהסיבה לכך היא ש-RF קשור לוויסות רגשי, וחוויה רגשית היא לרוב מרכיב חשוב בזיכרון. לכן, גם אם רמות ה-RF גבוהות, זיכרונות רגשיים עשויים להתחזק.

שנית, מחקר אחר מצא שאנשים עם רמות RF גבוהות מתפקדים טוב יותר כאשר מבצעים כמה משימות זיכרון. הסיבה לכך היא ש-RF יכול לקדם את הצמיחה והנדידה של נוירונים, ובכך לשפר את היווצרות ואחסון של זיכרונות. בדרך זו, גם אם RF משפיע על היווצרות והכרה של זיכרונות אחרים, זה יגרום לאנשים לבצע ביצועים טובים יותר בכמה תחומים או משימות ספציפיות.

בקיצור, יש קשר מסוים בין RF לזיכרון, אבל הקשר הזה הוא לא לגמרי שלילי. במקרים מסוימים, רמות גבוהות של RF עשויות אפילו לשפר את יכולת הזיכרון ולהביא ליתרונות בלתי צפויים. לכן, יש להתייחס ברצינות לתוצאות הבדיקה של RF, אך אין צורך להיות מודאגים וחרדים מדי. עלינו להתמודד באופן פעיל עם האתגרים השונים בחיים ולגלות ולנצל את ההזדמנויות שיש בהם. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון. Cistanche יכול לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון שיש לו השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לסייע בשיפור הזיכרון, יכולת הלמידה ומהירות החשיבה, ויכולות גם למנוע את התרחשותם של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על דע דרכים לשיפור תפקוד המוח

נוכחותם של מבנים עמילואידים היא בעלת עניין מיוחד שכן העמילואידוזיס של השרשראות הקלות של טרנסטירטין ואימונוגלובולינים תורמת לתצהיר עמילואיד ברקמות רכות. תהליך ההצטברות הוא, למעשה, גורם ישיר למחלות אורטופדיות [77].

אחד המחקרים הצביע על נוכחות של משקעי עמילואיד שהתגלו במהלך פרוצדורות אורטופדיות, במיוחד אצל אנשים מעל גיל 70 [78]. יתרה מכך, מחקר של Donelly et al. [79] מצביע על כך של-10% מהגברים מעל גיל 50 ונשים מעל גיל 60 לאחר ביופסיה יש סמנים חיוביים לגיד של רקמת עמילואיד [79].

חלבון עמילואיד A (SAA, סרום עמילואיד A), המיוצר על ידי תאי כבד, ראוי לתשומת לב נוספת. הפטוציטים המוגרים על ידי נוכחות של ציטוקינים פרו-דלקתיים (כולל TNF-, IL-1 ו-IL-6) מייצרים SAA בכמויות מוגברות. מחקר אחד קבע שייצור יתר של SAA יכול להתרחש במספר מחלות הקשורות לפתולוגיה דלקתית.

מחלות כאלה כוללות דלקת ארוכת טווח, לרבות זיהומים כרוניים, כגון שחפת, אוסטאומיאליטיס, דלקת מפרקים שגרונית, מחלות מעי דלקתיות, מחלות תורשתיות וניאופלזמות המטולוגיות ומוצקות [80].

ראוי לציין שייצור יתר של ציטוקינים פרו-דלקתיים מקדם אנגיוגנזה מוגברת, תהליכי הפירוק של קושרי רקמות חיבור ב-RA, והגברת פעילות העמילואידית, המאפיינת ציטוקינים כמתווכים פליאוטרופיים [81].

3. הפעילות של מערכת החיסון בAD ו-RA

דלקת היקפית מערכתית כרונית משפיעה על התהליכים הנוירודגנרטיביים האופייניים ל-AD.

הפעילות של ציטוקינים דלקתיים כגון TNF-, IL-6,IL-1, גורם גדילה מתמר בטא (TGF-), IL-12 ו-IL-18 ניכרת ב-AD חולים בהשוואה לביקורות בריאים [82]. הציטוקינים שהוזכרו לעיל והשפעתם נחקרים הן בפתוגנזה של AD והן ב-RA מכיוון שתגובתיות היתר של מערכת החיסון היא תכונה שכיחה של הפרעות אלו.

בעת קביעת המתאם החיובי בין AD ו-RA, יש לציין כי השכיחות של AD גבוהה בהרבה בחולי RA מאשר באנשים בריאים [83]. במחקר נפרד, נצפתה ירידה קוגניטיבית בשלב מאוחר יותר בחיים אצל אנשים הנאבקים במחלות מפרקים, במיוחד RA [84].

עבודה על ההשפעות של דלקת מערכתית נחקרה באמצעות פעילותן של תרופות אנטי דלקתיות. Methotrexate ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs), שהן תרופות נפוצות בשימוש ב-RA, מפחיתות את הסיכון לדמנציה הקשורה ל-AD, במיוחד כאשר תרופות אלו ניתנות ביוקר במחלה [85,86].

ידוע שפעילות יתר של מערכת החיסון היא הגשר בין מחלות אלו; עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע את המתאם המדויק בין RA ל-AD. מאפיין נפוץ בין RA ל-AD הוא חוסר ויסות של גנים לדיכוי מחזור התא, אשר בתורו תורם לשכיחות של דלקת מערכתית.

מחקרים מראים ששינויים דלקתיים משפיעים על הופעת שינויים פתולוגיים בשתי ההפרעות ושינויים במחזור התא מווסתים באופן משמעותי את הגיל [87].

בהקשר של מחלת אלצהיימר, טוענים כי דלקת מערכתית משפיעה על הופעת שינויים נוירודגנרטיביים [82]. הפעלת מערכת החיסון תורמת להתפתחות חוסר תפקוד במערכת העצבים המרכזית. בדיקות הדמיה מראות נפח מופחת מופחת ושינויים פתולוגיים בחומר הלבן [88].

דלקת מערכתית משפיעה גם על פיזור מוגבל של הדם בכלי הדם, מה שתורם לחוסר תפקוד מוחי עקב אספקת חמצן מוגבלת. לכן, ניתן להניח ששינויים בזרימת הדם במחזור מגבירים את הסיכון לפתח דמנציה [89].

נצפו מאושפזים עם דיכאון ו-AD, רמות מוגברות של ציטוקינים פרו-דלקתיים, חלבונים חריפים (APPs), אינטרפרון-גמא (IFN-), אינטרלוקין 1 (IL-1), IL-6 ו-TNF- [90]. בהתבסס על הספרות, מוצע כי NSAIDs (תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות) מעכבות היווצרות של סיבי A על ידי גירוי -secretase.

כתוצאה מפעילות כזו, APP משתנה על ידי נתיב לא עמילואידגני, מה שמוביל להפחתה ביצירת צורות עמילואידוגניות [91]. הלגיטימיות של השימוש ב-NSAIDs בAD נקבעה במספר מחקרים. בוצעה מטה-אנליזה, שכללה 16 מחקרי עוקבה, שנערכו בין השנים 1995 ו-2016 וכללו 236,022 משתתפים [92].

זה הראה שהשימוש הנוכחי או הקודם ב-NSAIDs היה קשור באופן מובהק לסיכון מופחת ל-AD בהשוואה לאלה שלא השתמשו ב-NSAIDs. המחקר מראה גם קורלציות הקשורות למקום מגורי החולים (שמונה מחקרים בדקו אוכלוסיות מצפון אמריקה, שישה מחקרים היו ממדינות אירופה, ושני מחקרים התמקדו באוכלוסיות אסיה).

ראוי לציין, במחקר זה, החוקרים חקרו את השפעת הגורם הסביבתי. המחברים הראו שחשיפה ל-NSAID קשורה לסיכון מופחת ל-AD במחקרים מבוססי אוכלוסייה. מתאמים כאלה לא צוינו במחקר על חשיבותם של גורמים סביבתיים. המחקר הצביע על השפעה משמעותית של חשיפה ל-NSAID באירופה.

ההשפעה הגבולית של חשיפה ל-NSAID נצפתה במחקרים שנערכו בצפון אמריקה, וחשיפה ל-NSAID לא הייתה קשורה להפחתת הסיכון ל-AD במחקרים שנערכו באסיה.

עדויות עדכניות מצביעות על השפעה של NSAIDs על סיכון מופחת ל-AD, במיוחד במחקרים עוקבים מבוססי אוכלוסייה גדולה. המחברים מציעים שיש צורך במחקר גדול בהרבה כדי להצדיק את מינון התרופה ואת משך החשיפה ל-NSAID [92]. בין המטא-אנליזות הדומות שצוינו על ידי מחברי המחקר היא מטה-אנליזה שבוצעה על ידי Etminan וחב'.

מחברי מחקר זה מדווחים על מתאם חיובי בין השימוש ב-NSAIDs לבין הופעת AD. למרות שהוא כולל תשעה מחקרים תצפיתיים, יש צורך להצביע על כמה מגבלות הקשורות, בין היתר, לשימוש ב-NSAID ספציפי ולהפחתת הסיכון ל-AD [93].

מחקר אחד העריך את הבטיחות והיעילות של מינונים נמוכים של נפרוקסן במניעת התקדמות של AD טרום-אסימפטומטית בקרב אנשים בסיכון עם ליקוי קוגניטיבי. במחקר זה, שנמשך שנתיים, השתתפו 195 קשישים (גיל ממוצע 63 שנים) עם היסטוריה משפחתית חיובית של מוֹדָעָה. המטופלים עברו בדיקת הדמיה כדי לשלול ליקוי קוגניטיבי.

החוקרים חילקו את משתתפי המחקר לשתי קבוצות. אחד מהם קיבל פלצבו, ואילו הקבוצה השנייה קיבלה נפרוקנסודיום במינון של 220 מ"ג פעמיים ביום.

הדמיה רב-מודאלית, נוירו-חושית, קוגניטיבית והערכה של סמנים ביולוגיים של נוזל מוחי בוצעו בתחילת המחקר, 3, 12 ו-24 חודשים. אנשים שנטלו נפרוקסן נתרן חוו תופעות לוואי.

Naproxendid אינו מפחית את התקדמות AD. יתר על כן, ניתוחים משניים לא הראו שום השפעה משמעותית של הטיפול על אינדיקטורים של סמנים ביולוגיים בודדים של נוזל מוחי, או הפרה-סימפטומטית פרוגרסיבית קוגניטיבית או נוירו-סנסורית [94].

היעילות של NSAIDs בAD נחקרה בדוגמה של נפרוקסן וסלקוקסיב. זה היה ניסוי קליני רב-שנתי אקראי מבוקר פלצבו. החוקרים הגיעו למסקנה כי לא כל תרופה יכולה לעכב את הופעת AD במבוגרים עם היסטוריה משפחתית של דמנציה [95]. יישום הטיפול המתאים למטופל תלוי לעיתים קרובות במצב הכלכלי שלהם.

ראוי לציון במיוחד המחקר שנערך על ידי Moilna et al [96]. מטרת המחקר הייתה לקבוע את הקשר בין מצב סוציו-אקונומי (SES) לבין עיכובים בטיפול בתרופות אנטי-ראומטיות שמשנות מחלה (DMARDs) בחולי RA.

סך של 1209 חולי RA גויסו למחקר, מתוכם 1159 קיבלו טיפול DMARD. חוקרים העריכו SES על סמך השכלה, עיסוק והכנסה. לאחר ניתוח ראשוני, הם חילקו את החולים לטרצילים.

החוקרים העריכו את חומרת המחלה, שנקבעה לפי שיעור פעילות המחלה ב-28 מפרקים. הם קבעו נזק למפרקים בהתבסס על צילומי רנטגן ידניים על פי סולם Sharp ומוגבלות פיזית על סמך שאלון בריאותי שונה (M-HAQ).

החוקרים מסכמים כי חולים עם SES נמוך חווים עיכובים ארוכים יותר בהתחלת טיפול ב-DMARD. בנוסף, חולים שחווים עיכוב גדול יותר בהתחלת טיפול ב-DMARD אכן חווים עלייה משמעותית מבחינה קלינית בנזק למפרקים [96].

הקשר בין AD ו-RA נחקר על ידי Chou et al. [97]. מחברי המחקר ניתחו טענות רפואיות ותרופות. הניתוח לקח בחשבון נתונים של מבוגרים שהיו מבוטחים מסחרית בין השנים 2000 ו-2007. לאחר ניתוח הנתונים, 325 אנשים הראו תסמינים של AD ואובחנו עם RA.

המחקר לקח בחשבון נוכחות של מחלות נלוות בחולים כגון מחלת עורקים כליליים, סוכרת, יתר שומנים בדם, יתר לחץ דם ומחלות כלי דם היקפיות. נקבע כי השכיחות הכוללת של AD בקרב אנשים עם RA הייתה {{0}}.79%, בעוד שהשכיחות של AD בקרב אלה ללא RA הייתה 0.11%.

בנוסף, הוכח שמצבים כרוניים כגון מחלת עורקים כליליים, סוכרת ומחלות כלי דם העלו באופן משמעותי את הסיכון היחסי ל-AD בקרב חולים עם RA. מחברי המחקר ניתחו בנוסף חולים הסובלים מ-RA. לשם כך נקבעה השכיחות של AD בקרב חולים עם RA לאחר חשיפה לטיפולי RA שונים.

התרופות ששימשו ל-RA היו מתוטרקסט, פרדניזון, סולפסאלזין, שלוש תרופות אנטי-TNF (adalimumab, etanercept ו-infliximab), ותרופה נגד CD20 (rituximab). החוקרים הגיעו למסקנה שטיפול אנטי-TNF ב-RA הוריד את הסיכון ל-AD בקרב חולים אלה.

למרות שהחוקרים הראו שדלקת כנראה חשובה בפתולוגיה של AD, יש לבצע מחקר נוסף בכיוון זה [97].Ungprasert et al. [98] הסיק מסקנות דומות והצביע על סיכון מוגבר לחולי דמנציה הסובלים מ-RA [98]. מחברי המחקר מציעים שיש לקשור את המתאם בין AD ו-RA למחלת כלי דם.

במונוגרפיה לעיל, המחברים מציינים כי טרשת עורקים הנגרמת על ידי RA היא הסבר אפשרי להתאמה כזו. מחלה קרדיווסקולרית טרשתית היא גורם סיכון ידוע לדמנציה [99].

בנוסף, הנטייה להתרחשות של טרשת עורקים בחולים עם RA נובעת מהשפעה השלילית של ציטוקינים המקיימים אינטראקציה על תאי אנדותל כלי דם [100]. ראוי לציין כי התרחשותן של מחלות לב וכלי דם שכיחה יותר בקרב חולים עם מחלות דלקתיות אוטואימוניות [101] .

מחקרים אקראיים מבוקרים של מנדל העריכו את הקשר הפוטנציאלי בין AD ו-RA מעניינים במיוחד.

מחברי המחקר השתמשו באוספים זמינים לציבור של מחקרים המורכבים ממטא-אנליזות של מחקר טרנס-אתני, אירופאי ספציפי ואסייתי ספציפי (GWAS), אשר העריכו 10 מיליוני פולימורפיזמים נוקלאוטידים בודדים (SNPs) ב-29,880 מקרי RA. ו-73,758 בקרות הוקצו כחשיפות.

החוקרים השתמשו באקראיות מנדלית (MR), המשתמשת בווריאציות גנטיות כמשתנים אינסטרומנטליים. השימוש בו מעריך את הקשר בין החשיפה לגורמי הסיכון והאם התוצאה תואמת את ההשפעה הסיבתית. הניתוח מוקדש למחקרים בהם קשה למדוד חשיפה ותוצאה באותה קבוצת אנשים.

מטרת המחקר הייתה לקבוע אם RA קשורה סיבתית ל-AD באמצעות ניתוח MR של שני ניסויים. במחקר זה, Bae and Lee [102] הצביעו על קשר סיבתי משמעותי בין RA לבין AD. החוקרים מציעים שלמחקר יש מגבלות מסוימות.

קודם כל, לגרסאות גנטיות יש השפעה מועטה על RA, ויש צורך בניסוי על אוכלוסיה גדולה של אנשים. בנוסף, העבודה בוצעה על האוכלוסייה האירופית. זוהי עובדה לא מדויקת, מכיוון שהקשר בין AD ל-RA עשוי להיות קשור למוצא אתני. לכן, הכותבים מציעים שיש צורך לבצע לימוד על קבוצת מחקר מגוונת. [102].

חוקרים אחרים ציינו שטיפול תרופתי בתרופות אנטי-ראומטיות מפחית את הסיכון לדמנציה [103]. חוקרים הבחינו בסיכון מופחת לדמנציה אצל משתמשי cDMARD בהשוואה לאלו שאינם נוטלים תרופות כאלה. בנוסף, לאחר השימוש בתרופות, חלה הפחתה בסיכון לדמנציה אצל אלה המשתמשים ב-cDMARD. האפקט החזק ביותר הושג עם השימוש ב-MTX (מתוטרקסט).

הסיכון לדמנציה היה {{0}}.5% בהשוואה ל-1.6% לאחר 5 שנים ו-1.5% ב-3.0% לאחר 15 שנים. התוצאות שהתקבלו על ידי החוקרים עולות בקנה אחד עם ההיארעות המשוערת של דמנציה בבריטניה ב-2013, שהייתה 1.3%.

למרות התוצאות, מחברי המחקר מצביעים על כמה מגבלות. במחקר השתתפו אנשים שסבלו ממחלות נלוות, לרבות מחלות לב וכלי דם, אוטם שריר הלב, אי ספיקת לב קרושה, מחלות כלי דם היקפיות, מחלת ריאות אינטרסטיציאלית, אנמיה ואוסטאופורוזיס. לפני תחילת הטיפול ב-RA, החולים נטלו תרופות להורדת לחץ דם, משככי כאבים, סטטינים או מעכבי משאבת פרוטון. [103].

אחד המחקרים החדשים ביותר שבוצעו בשנת 2020 מאשר את הממצאים הנ"ל ומצביע בנוסף על ההשפעה המגנה הפוטנציאלית של תרופות אנטי-TNF בחולים עם RA [104]. מחקר זה נערך על 56 מיליון מבוגרים בארצות הברית והראה מתאם חיובי בין AD ו-RA וסיכון נמוך יותר ל-AD בחולים הנוטלים etanercept, adalimumab או infliximab.

מחברי המחקר מצביעים על כך שלתרופות הביולוגיות הנ"ל יש תפוצה לקויה למוח, ועל ידי פעולה מערכתית הן מונעות כניסת TNF- למוח ובכך מונעות את הסיכון לדמנציה.

הודות למחקר זה, ההערכה היא שטיפול ב-RA עם מעכבי TNF יכול לסייע במניעת כ-4.0% ממקרי AD (0.21 מיליון) [104]. המתאמים בין AD ו-RA היו נחקר על ידי McGeer ואחרים [105].

17 מחקרים אפידמיולוגיים מתשע מדינות שימשו לסקירה. כל המחקרים הללו הגיעו למסקנה שדלקת מפרקים היא גורם נטייה להופעת AD.

הניתוח כלל גם מחקרים שהסיקו לגבי החשיבות החיובית של טיפול תרופתי אנטי דלקתי בAD. באמצעות שיטות מטה-אנליזה סטטיסטית, החוקרים העריכו את הסיכון לפתח AD בחולי RA ונוגדי דלקת בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.

שבעה מחקרי מקרה-ביקורת עם דלקת פרקים כגורם סיכון הניבו יחס סיכויים כולל של 0.556 (p < 0001), בעוד שארבעה מחקרי מקרה-ביקורת עם סטרואידים הניבו את יחס הסיכויים של 0.656 (עמ'=0.049). שלושה מחקרי מקרה-ביקורת עם NSAIDs נתנו יחס סיכויים של 0.496 (p=0.0002).

כאשר NSAIDs וסטרואידים שולבו לקטגוריה אחת של תרופות אנטי דלקתיות, יחס הסיכויים היה 0.556 (p < 0.0001). לכן, המחקר אישר את תקפות ההשערה של ההשפעה המגנה של תרופות אנטי דלקתיות ב-AD. ובכל זאת, החוקרים מציעים שיש צורך בניסויים קליניים כדי לאמת השערה זו באופן יסודי [105].

For more information:1950477648nn@gmail.com