הומאוסטזיס חיזור CNS ותפקוד לקוי במחלות ניווניות חלק 2

3.3. טרשת צדדית אמיוטרופית

התפקיד של מתח ER ו-UPR ב-ALS נחקר רבות על ידי שימוש במודלים שונים של מחלות, כגון קווי ALS iPSC ומודלים של בעלי חיים, כמו גם דגימות ALS שלאחר המוות [54]. מעניין לציין כי מחקרים עדכניים הוכיחו כי הצטברות חלבון שגויה מגבירה את רמות ה-PDI, ומעודדת את מפל המוות של התא [72,73].

חלבון הוא מרכיב חשוב בגופנו. זה לא רק מרכיב חשוב ברקמת השריר והאיברים שלנו, אלא גם אחד מהרכיבים התזונתיים הנחוצים לפעילות המוח שלנו. מחקרים שנעשו בשנים האחרונות הראו שגם לחלבון יש תפקיד חשוב בזיכרון שלנו. להלן הקשר בין חלבון לזיכרון.

ראשית, חלבון יכול לקדם התפתחות של נוירונים, ובכך לשפר את הזיכרון. נוירונים הם היחידות הבסיסיות במוח, האחראיות על העברת מידע ושליטה בפעילויות שונות. אם מספר הנוירונים יגדל או שהקשר בין נוירונים קרוב יותר, הזיכרון של אנשים יהיה טוב יותר. חלבון יכול להאיץ את הצמיחה וההתמיינות של נוירונים, ובכך לקדם את התפתחות המוח ולשפר את הזיכרון שלנו.

שנית, חלבון יכול גם להגביר את תכולת הנוירוטרנסמיטורים במוח ולשפר את יכולת החשיבה של אנשים. נוירוטרנסמיטורים הם כימיקלים המשמשים להעברת מידע במוח, אשר משפיע ישירות על החשיבה, הלמידה והזיכרון שלנו. חלבון יכול לקדם סינתזה ושחרור של נוירוטרנסמיטורים, כך שתכולת הנוירוטרנסמיטורים במוח מספיקה יותר, להאיץ את מהירות העברת המידע ולשפר את יכולת החשיבה שלנו.

לבסוף, חלבון יכול גם לשפר את מצב הרוח של אנשים ולקדם את הזיכרון שלהם. מצב הרוח הוא גורם חשוב המשפיע על הזיכרון. אם מצב הרוח ירוד, הזיכרון של אנשים יושפע. חלבון יכול לקדם את הסינתזה של טירוזין בגוף, ובכך לשפר את מצב הרוח של אנשים, להגביר את ההתלהבות והיציבות הרגשית ולשפר את הזיכרון שלנו.

לכן, אנו יכולים לראות כי חלבון ממלא תפקיד חשוב בקידום התפתחות המוח, הגדלת תכולת הנוירוטרנסמיטורים ושיפור מצב הרוח, ובכך מקדם את הזיכרון שלנו. מומלץ לשים לב לצריכת חלבון בתזונה היומית ולבחור במזונות חלבוניים איכותיים כמו עוף, דגים, מוצרי חלב ועוד, כדי לענות על צורכי הגוף ולשפר את הזיכרון. יחד עם זאת, אורח חיים בריא ומצב רוח טוב יכולים להשפיע לטובה על הזיכרון, ולאפשר לנו לחיות חיים בריאים ומאושרים יותר. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון שלנו, ו-Cistanche יכול לשפר משמעותית את הזיכרון, כי Cistanche יכול לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטרים, כמו הגברת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה, החשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם אספקת חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק תזונה ואנרגיה, ובכך לשפר את החיוניות והסיבולת של המוח.

לחץ על Know כדי לשפר את התפקוד הקוגניטיבי

בהתאם לממצאים אלה, המעבדה שלנו הראתה ש-UPR עשוי להוביל להפעלה של NADPHoxidase (NOX) תלוי PDI ובכך לתרום לרעילות עצבית ב-ALS [74]. בנוסף, הוכח שהמחסור בחלבון XBP1(X-box-binder חלבון-1), גורם שעתוק UPR מרכזי המווסת גנים המעורבים בקיפול חלבון ובקרת איכות, מגביר את ההישרדות במודל עכבר ALS [75]. הדגמה את התפקיד הכפול של UPR בניוון עצבי.

3.4. מחלת הנטינגטון

עדויות ניסיוניות מצביעות על כך ששברי חלבון mhtt ציטוסוליים פוגעים ב-ERassociated protein degradation (ERAD) על ידי לכידת חלבוני ERAD [76]. כתוצאה מכך, חלבונים מקופלים שגויים מצטברים בחדר המיון וגורמים ללחץ במיון.

כדי לאזן את ההצטברות הזו, ה-UPR מפעיל את מסלול הפירוק הפרוטאוזום ומגביר את השעתוק של מלוות [77]. מחקרים אחרונים גם הציעו את הקשר בין מתח ER והפעלת UPR, המוביל לתהליכים דלקתיים [55]. מיקרוגליה מופעלת במיוחד וציטוקינים דלקתיים מופרשים עלולים להוביל לנזק אקסונלי ולתרום כך למוות של תאי עצב ב-HD [78,79].

בסך הכל, תחזוקת הומאוסטזיס חלבון חיונית למניעת רעילות הקשורה ל-mhtt, ואפונון של מסלול UPR עם מעכבים או מפעילים ספציפיים עשויה להיות הגישה הטיפולית היעילה ביותר בעתיד.

4. חוסר איזון חיזור וקיפול שגוי של חלבון בנוירודגנרציה

חלק עצום מהחלבונים המתורגמים עוברים דרך ER לצורך שינויים שלישוניים ומבטיחים קיפול נכון. לתאים יש מנגנון וויסות אוטומטי שמזהה ומתקן חלבונים מקופלים או לא מקופלים שנשלחים למיון [80].

בתוך ה-ER, אנזימים וחלבוני מלווה יכולים לעזור לחלבונים מיובאים ER להתקפל בצורה נכונה על ידי ביקוע קשרים תוך מולקולריים שליליים או על ידי סיוע ביצירת קשרים חדשים [80,81]. שינויים אלה מאיצים להפליא את תהליך הקיפול, שבו חלבונים מתקפלים לקונפורמציות המקוריות שלהם.

ל-ER יש גם מנגנון לזהות עלייה בשיעור החלבונים המקופלים בצורה שגויה ב-ER, וכאשר מתגלה עלייה כזו, מושק מסלול איתות במורד הזרם הידוע בשם UPR כדי לפצות על הצורך בחלבוני בקרת איכות רבים יותר כגון צ'פרונים [82] ]. התפקיד הכולל של UPR הוא להקל על תא מלחץ ER וליצור הומאוסטזיס.

שלושה מסלולים עיקריים הופכים להפעלה ב-UPR, המוגדרים על ידי מחלקות שונות של חלבוני איתות טרנסממברניים ER-Resimbrane. שלושת הנתיבים הללו מתווכים על ידי גורם השעתוק המפעיל 6 (ATF6), אנזים 1 הדורש אינוזיטול (IRE1), וה-PKR-דמוי ER kinase (PERK) [53].

חלבונים טרנסממברניים המפעילים UPR נחקרים רבות בביולוגיה תאית בסיסית ובתפקוד ER, והם בולטים בספקטרום של NDs הקשורים לקיפול שגוי של חלבון. רמות החלבונים בתוך התאים נקבעות לא רק על ידי סינתזה אלא גם על ידי קצבי הפירוק, מה שמבטל את ההשלכות של סינתזת חלבון פגומה.

קיימים שני מסלולי פירוק עיקריים - מסלול Ubiquitin-Proteasome (UPP) וליזוזומלפרוטאוליזה. ב-UPP, החלבונים לפירוק מסומנים על ידי התקשרות יוביקוויטין לקבוצת האמינו של השרשרת הצדדית של שארית ליזין [83]. לאחר פירוק חלבונים פוליוביקוויטין בפרוטאוזומים, ניתן לשחרר את יוביקוויטין ולעשות שימוש חוזר למחזור נוסף.

הפינוי של חלבונים מקופלים שגויים ב-NDs מתבצע בעיקר על ידי ה-UPP [84]. המסלול העיקרי השני של פירוק חלבון כולל פירוק בליזוזומים.

החלבונים שמתכלים על ידי מסלול זה הם חלבונים ציטופלסמיים ארוכי חיים אך ניתנים להפרדה. בתנאים פיזיולוגיים, כל שלושת חיישני ה-UPR מווסתים לרעה על ידי ה-ER מלווה חלבון מווסת גלוקוז 78/חלבון אימונוגלובולין מקשר (GRP78/BiP), אשר מדכא את פעילותם על ידי נקשר לקצותיהם המאירים [85]. כאשר תאים עוברים לחץ ER קבוע, BiP מתנתק מחיישני UPR מה שגורם להפעלתם ובכך מקדם קיפול מחדש של חלבונים ופירוק של חלבונים מקופלים/לא מקופלים.

עם זאת, תחת לחץ ER כרוני, חיישני UPR מעבירים את האותות שלהם לכיוון השראת מוות תאי על ידי אפופטוזיס [81]. לכל שלושת החלבונים הטרנסממברניים של ER יש תפקיד בקרה חשוב בגורל התא, שם הם יכולים לעזור לתא לשרוד בתנאים המייצרים לחץ ER או לעורר מסלולים אפופטוטיים כאשר התאים חשים שהלחץ ל-UPR נרחב גבוה מדי [86,87 ].

בעוד ששלושת חלבוני ה-ER הם אולי המולקולות החשובות ביותר לאחר לחץ ER, לתאים יש גם מנגנון נוסף לחוש את מצב הלחץ של ER. מנגנונים אחרים אלה מאוחדים יחד בתגובת הלחץ הלא קנונית של ER, כולל ERAD, אוטופגיה הקשורה ל-ER ותגובת סטרס משולבת (ISR), בהתאמה, אשר נחשבים למלא תפקיד חשוב ב-NDs [88].

במיון, איזון חיזור משולב לקיפול חלבון וכן סידן הומיאוסטזיס תאי. תנודות חריפות ושינויים ממושכים במאזן החיזור עלולים לפגוע ביכולת התא להתמודד עם חלבון מקופל שגוי. חוסר איזון החיזור והקיפול השגוי של החלבון יכולים לשפר זה את זה ולגרום באופן סינרגטי לניוון כרוני הקשור ל-ER הקשור ללחץ [89].

חמצון משמש במיון כדי לעזור ביצירת קשר דיסולפידי בצורה של קיפול חלבון חמצוני. מבני הדיסולפיד במולקולה מסודרים מחדש ברציפות על ידי חלבוני צ'פרון כגון PDI עד שהדיסולפידים בחלבון מתקפל מקבלים מבנה מקורי [90]. חמצון של PDI משולב עם הפחתת Ero1 (איור 1b).

PDI יכול לשמש גם כאיזומראז לגשרים הדיסולפידיים שכבר נמצאים בחלבונים המתקפלים, ולשנות את הקונפורמציה שלהם. מצב החיזור של מוטיב ה-CGHC של מולקולת PDI קובע אם ה-PDI פועל כאוקסידאז או כאיזומראז [74,91]. רמות הגלוטתיון (GSH) מצביעות על האיזון החמצוני של ER או ציטוזול ורמות נמוכות של cytosolicGSH הוכחו במודלים של NDs אנושיים.

The GSH and its oxidized form glutathione disulfide (GSSG) are present in the ER from 1:1 to 1:3 ratio (GSH/GSSG) compared to the >יחס 50:1 הקיים בציטוזול, עקב הסביבה החמצונית ביותר של ER [92,93]. קיפול חלבון שגוי, לחץ ER ומצב חיזור המוביל לניוון עצבי הם בעיות נפוצות במגוון NDs, כולל AD, PD, ALS , ו-HD [94–96]. כפי שנסקר על ידי Hetz and Saxena (2017), אולי המחלה המיוצגת ביותר הכוללת חוסר איזון חיזור וצבירה חלבון היא ALS [96].

4.1. מחלת אלצהיימר

לחץ חמצוני וחוסר איזון חיזור, כפי שמוצג על ידי רמות מוגברות של תוצר סופי של חמצון שומנים 4-הידרוקסי-2-נוןנל (4-HNE), הם אירועים מוקדמים בפתוגנזה של AD [97,98] שקודמים היווצרות רובד עמילואיד [99]. בהתאם לכך, 4-HNE היה מעורב בקידום היווצרותם של פרוטופיברילים A רעילים יותר [99]. ראיה נוספת לתפקיד של עקה חמצונית וקיפול שגוי של חלבון בAD היא הממצא ש-4-HNEor Fe2+ יכול לשפר את הפעילות של -secretase ובכך להגביר את הייצור של A 42 פתולוגי [100].

זה יכול להיות קשור לעובדה ש-A 40/42 יכול להגביר ישירות את ייצור H2O2 על ידי מתמרי מתכת Fe3+ או Cu2+, וליצור לולאת משוב חיובית בנוכחות יוני מתכת [101]. מתכות כגון Zn, Fe ו-Cu נצפו כמועשרות בפלאקים עמילואידים של חולי AD ומשמעותן נסקרה במקומות אחרים [102]. אינטראקציה עם מתכות אינה הדרך היחידה שבה הוכח ש-A גורם ללחץ חמצוני, שכן האוליגומרים המסיסים של A וחלבון עמילואיד-בטא מבשר (APP) יכולים לעכב את ייצור GSH על ידי חסימת ספיגת הציסטאין דרך הקולטן EAAT3 [103,104].

מצד שני, היצירה של 4-HNE עשויה לגרום לתגובה נוגדת חמצון באמצעות הפעלה של מסלול Nrf2/Keap1 [105]. הוכח שמסלול זה מגורה במיוחד על ידי תוספת של חומצה דוקוסהקסאנואית (DHA) [106]. בהתאמה לכך, מספר מחקרים עדכניים מצביעים על כך שפוספוליפידים המכילים חומצות שומן רב בלתי רוויות ארוכות שרשרת מושפעים ב- AD, כאשר דלדול ה-DHA הוא הבולט ביותר [107-109].

במקביל, מחקרים על תרומת מתח ER ל-AD הדגימו צביעה חיסונית נגד סמני UPR כגון pERK, elF2 ו- IRE1 בהיפוקמפוס. כל הסמנים הללו היו בקורלציה עם היפר-פוספורילציה של Tau תוך-תאית בהיפוקמפלריה, אם כי באופן מפתיע לא עם סיבים עמילואידים [110,111].

4.2. מחלת פרקינסון

ב-PD, תאים מפוצלים תוך-תאיים בשם Lewy bodies הם ממצא נפוץ ואולי הגורם המוביל ל-PD, דמנציה של Lewy body ו-systematrophy מרובה. בתוך גופי ה-Lewy, החלבון הנפוץ ביותר הוא אגרגט-Syn, אשר ניתן למצוא במאגר הטרוזיגוטי של סיבים בגדלים שונים, מיני ביניים ומונומרים מקומיים. ה-Syn הוא חלבון קטן (14.5 kDa) עם מסוף C משתנה וממברנה שומנית באינטראקציה בין החלק האמצעי וה-N-טרמינל. במבחן אסוציאציה של חלבון טיטרציה, הוכח כי PDI קושר מונומרי -Syn לאחר 48 שעות דגירה ועם קבועי דיסוציאציה נמוכים עם נקודות זמן מוקדמות יותר [112]. באותו מחקר, הוכח כי PDI גם מעכב את הפיבריליזציה של מונומרים -Syn. מחקרים נוספים הראו ששאריות N-terminus V3-S9 ו-L38-V40, ושאריות ב-C-terminus 123-127 ו-135-137 של מונומר Wildtype -Syn מקיימים אינטראקציה עם PDI [113]. הם גם אישרו פיבריליזציה מעוכבת על ידי PDI. מאוחר יותר, הוכח גם ש-PDI יכול לפרק -Synfibrils בהתהוות, אך לא פיברילים בוגרים [114]. מאזן החיזור ב-ER משפיע על מצב S-nitrosylation של PDI [115]. תוצאות מעניינות הצביעו על החשיבות של s-nitrosylation של PDI (SNO-PDI) לקראת צבירה של -Syn ויצירת גוף Lewy.

בקו התאים PC12, טיפול בחומצה אלגית נוגדת חמצון חזקה מנע SNO-PDI ובכך מנע הצטברות של חומרים מרוכבים -Syn, synphilin-1 ו-Syn-synphilin-1, שאופיינו גם כנויריטים דמויי Lewy [116]. תוצאות דומות אישרו את החשיבות של SNO-PDI לצבירה של -Syn [117]. המחקר הסובב סביב ויסות קיפול חלבון, PDI ו-NDs הוא חי ומדגיש את החשיבות של מצב חמצון עבור מולקולות מלווה כאלה בעלות פעילות כפולה. למרות שהפעילות של PDI נחשבה למועילה מכיוון שהיא מגנה מפני הצטברות שגויה של חלבון, הפעילות העודפת של PDI יכולה גם להיות מזיקה.

חלבון צמוד למצב חיזור PDI, Ero1a, יכול לקחת אלקטרון מחמצן, וכתוצאה מכך להיווצרות של H2O2, מפיק חימצון חשוב ב-ER. Ero1a יכול לתרום את האלקטרון יחד ל-PDI, וכתוצאה מכך נוצרת צורה מואצת של PDI. מצד שני, Ero1a יכול לקבל את האלקטרון מ-PDI ו-formoxygen [118]. המחקר שלנו הראה שעיכוב PDI או מווסת החיזור שלו Ero1 הפגינו תכונות נוירו-פרוקטטיביות בתרבית תאים ומודלים של רעילות של C. elegans MPP+-[72]. העיכוב של PDI או Ero1 על ידי bacitracin או EN460, בהתאמה, מנע MPP+-רעילות והצטברות -Syn בלומן ER. יתר על כן, זה גרם לפינוי של -Syn מצטבר על ידי אוטופגיה. באופן דומה, טיפול בנוירונים מ-iPSC-dopaminergic הנושאים את וריאנט הסיכון GBA-N370S PD עם tasquinimod, מעכב אנלוסטרי של HDAC4 או cantharidin, מעכב חלבון פוספטאז-2, הפחית את שחרור -Syn, קידם אוטופגיה ו[119ER] שיפור ].

כמו ב- AD, נוכחות של מתכות נקשרה לקיפול שגוי של חלבון ו- Redoximbalance גם ב-PD. המנגנון שבאמצעותו גורמים אוליגומרים של -Syn ליצירת ROS קשור ליוני מתכת חיזור וניתן לדכא אותו על ידי קלציה של ברזל חופשי או נחושת [120]. יתרה מכך, ידוע שמתכות גורמות גם לצבירה של -Syn [121].

נותרו שאלות האם אינטראקציה-Syn עם מתכות גורמת לפרפור ואז מייצרת מתח חמצוני או ש-Syn יחד עם chelators של מתכות מייצרת תחילה סטרס חמצוני שמקדם פרפור מאחר שקיימת אפשרות ש-Syn פרפור הוא מנגנון הגנה לצורות אוליגומריות מסיסות רעילות של -Syn. ידוע כי כל הצורות של פיברילים של -Syn מקיימים אינטראקציה עם תצורות שומנים שונות ומולקולות תוך-תאיות. בהיקף של ממצאי מתח חמצוני, שבהם הוכח ש-Syn מקיים אינטראקציה עם SOD1 ומקדם את האוליגומריזציה שלו, הוא מקשר עוד יותר את ה-Syn לחוסר איזון חמצוני הקיים ב-PD וב-ALS [122].

4.3. טרשת צדדית אמיוטרופית

במחקרי ALS, הוכח שה-SOD1 שעבר מוטציה מגביר את הביטוי של PDI ב-ER ומווסת את מסלול ה-ERAD, מה שמעיד על לחץ ER המושרה על ידי חלבון שגוי [123]. בנוסף, וויסות עלייה של PDI יכול להאט את הצטברות SOD1 וחוסר תפקוד של PDI, ובכך להשפיע על התקדמות המחלה. מקרי ALS אינספורדיים ומשפחתיים, צביעה חיסונית של PDI הייתה בקורלציה עם הנוירונים המושפעים [124]. יתר על כן, הוכחה הפעלה של UPR הן בצורות ספורדיות והן בצורות משפחתיות של ALS [123,125]. לכן אין זה מפתיע שניסויים קליניים של תרכובת המעכבת דה-פוספורילציה של eIF2 לטיפול ב-ALS נמשכים [126,127]. elF2 הוא גורם ייזום תרגום חשוב ומווסת של תגובת הלחץ המשולבת.

4.4. מחלת הנטינגטון

בעוד שלחץ חמצוני אינו מוביל בהכרח לקיפול שגוי של חלבון או עלבונות פתולוגיים אחרים ב-HD מאחר שהמחלה נגרמת על ידי גנטיקה, הפרוטאין האנטינגטין הפתולוגי מעורב בחוסר איזון של ויסות חמצון ואיתות חיזור. למרות שהמנגנון המדויק עדיין חמקמק, שיבוש במנגנון ההגנה נוגד החמצון נקשר לפתופיזיולוגיה של HD [128]. בעכברים, טיפול בנוגדי חמצון ממוקדי מיטוכונדריה MitoQ הפחית סמנים של נזק חמצוני בשריר ושיפר באופן משמעותי את השליטה המוטורית העדינה של עכברי R6/2 התומכים בהשערות שסיגנל חיזור חריג בשריר תורם לשינוי פרוטאוסטזיס ופגיעה מוטורית ב-HD [129].

5. פרופטוזיס

פרופטוזיס הוא מנגנון מוות תאים תלוי ברזל שהתגלה לאחרונה, המאופיין על ידי חמצון פוספוליפידים (איור 1c). זהו מסלול מווסת, לא אפופטוטי, תוך-תאי של תאים [130,131]. פרופטוזיס תלויה בנוכחות של ברזל חופשי תוך תאי (Fe2+) ופעילות תלוית GSH של פעילות פוספוליפיד הידרופרוקסיד גלוטתיון פרוקסידאז 4 (GPX4), אשר עם פעילותו המופחתת גורמת להצטברות של שומנים פרוקסידים ולהתחלת מוות תאי פרופטוטי (איור 1ג).

הסימנים המורפולוגיים התוך-תאיים של פרופטוזיס כוללים את הצטמקות המיטוכונדריה, צפיפות מוגברת של הממברנה המיטוכונדריאלית או קרע של הממברנה החיצונית, כמו גם מספר מופחת של קריסטלים מיטוכונדריאליים. בנוסף, הוא משלים על ידי קריעת קרום פלזמה, עיגול התא עקב התנפחות ציטופלזמית ואובדן נפח תאים [132]. בתנאים פיזיולוגיים, ברזל נקלט על ידי המיטוכונדריה ונקשר על ידי צבירי המיינטו FeS או פריטין, חלבון שאוגר ברזל תוך תאי. [133].

אף על פי כן, קטבוליזם ההם מספק גם ברזל חופשי (ברזל, Fe2+) לתגובת פנטון. ברזל תוך תאי חופשי וקשור באופן רופף, הממלא תפקיד מרכזי בפרופטוזיס, אמור להיכנס לתגובות הכימיות של פנטון, שבהן H2O2 מתפרק להידרוקסילרדיקלים מזיקים. כימיה של פנטון היא תגובת שרשרת מתפשטת המורכבת מתגובת הבר-וייס ותגובת פנטון עצמה. בתגובת פנטון, Fe2+ המגיב עם H2O2 מניב ברזל ברזל (Fe3+) ורדיקל הידרוקסיל (HO•). לאחר מכן, רדיקל הידרוקסיל מגיב עם H2O2 כדי לייצר סופראוקסיד (O2−). בתגובת הבר-וייס הבאה, סופר-חמצן מגיב עם H2O2 לייצור HO• ואניון הידרוקסיל (-OH).

זה מזורז על ידי ההפחתה של Fe3+ ל-Fe2+, שבתורה נכנסת לתגובת הפנטון. ה-HO המיוצרים הם יוזמים חזקים של חמצון שומנים [134-136]. ניתן לכבות את התגובות הללו אם נוצרים מספיק רדיקלים כדי שיוכלו להגיב זה עם זה על ידי יצירת קשר והפחתת הרדיקלים. דרך נוספת לעצור את תגובת השרשרת היא באמצעות מולקולות נוגדות חמצון [130,137]. למנגנונים לעיל יש רלוונטיות גבוהה עבור NDs כגון AD ו-PD, כאשר הצטברות של ברזל ולחץ חמצוני קשורים לפתולוגיה ניוונית [138].

מלבד התרומה של כימיה של פנטון לחמצן שומנים, ROS/מיני תגובת חנקן (RNS) מפריעים לחלבונים המווסתים הומאוסטזיס של ברזל באמצעות אחסון/שחרור של ברזל, ובכך מגדילים את עומס Fe2+. Fe2+ מפריע עוד יותר ליצירת GSH אנדוגני [134,135], ומכאן פעילות GPX4. האחרון ממלא תפקיד מרכזי בהגנה על שומני הממברנה מפני חמצון והוא האיזופורם ה-GPX המובהק ביותר במוח [109,139]. על ידי שחבור חלופי, מיוצרים איזואנזימים ציטופלסמיים, גרעיניים ומיטוכונדריאליים של GPX4 [139,140]. ל-DHA תפקיד חשוב בוויסות שעתוק GPX4, והוכח שהוא משרה ביטוי GPX4, במיוחד הצורה הציטופלזמית, בתאי מוח [106,141]. ביחד, פרופטוזיס נגרמת בעיקר על ידי הצטברות של Fe2+, דלדול של GSH , ועיכוב פעילות GPX4 [142].

במוח, עומס ברזל עלול לגרום ל-lipidperoxidation בנוירונים ובתאי גליה, כמו גם למחסור ב-GPX4, שכן עומס ברזל מקושר לניוון של נוירונים מוטוריים [143,144]. הרלוונטיות של מוות תאי פרופטוטי מודגשת עוד יותר על ידי תרומתו ל-toneuroinflammation. קיים קשר רב-גוני בין פרופטוזיס, מטבוליזם של ארכידוניקאציד (AA) ומתווכים פרו-דלקתיים [145].

הדלקת לאחר פרופטוזיס מופעלת על ידי שחרור של מתווכים פרו-דלקתיים ופולריזציה פרו-דלקתית של מיקרוגליה/מקרופאגים, שחרור של דפוסים מולקולריים הקשורים לנזק (DAMPs) ומטבוליטים שומנים אימונוגניים [146-148]. מספר גורמים מעודדי דלקת המשתחררים, כגון גורם נמק-אלפא של הגידול (TNF-) ואינטרלוקין-1 (IL-1), עשויים לספק משוב חיובי לפררופטוזיס על ידי תיווך ספיגת ברזל נוירונלית ולאחריה ויסות מטה מתמשך של פעילות GPX4 [149,150]. בהתאמה לכך, הוכח כי עיכוב offerroptosis מפחית את ההפעלה של מיקרוגליה ומדכא את שחרור IL-6, IL-1 ו-TNF- [145].

לאחרונה, פרופטוזיס זכה לתשומת לב רבה כמנגנון מאחורי מחלות מוח, כולל NDs. חשוב לציין, ב-NDs, נראה כי פרופטוזיס מונעת על ידי איזון רדוקסימי [151,152], והמסלולים התוך-תאיים המעורבים בפררופטוזיס מאפשרים לנו להבחין במטרות שונות שניתן לסמים [153].

5.1. מחלת אלצהיימר

למרות סימני ההיכר הפתולוגיים האופייניים של AD, כולל רובד A וסבכים נוירו-פיברילריים, מנגנון הניוון העצבי נותר מעורפל במידה רבה. מכיוון שחמצון פוספוליפיד ניכר בדגימות מוח של חולי AD, עדויות הולך וגובר מצביע על מעורבותם של מנגנונים פרופטוטיים בפתוגנזה של AD [154]. ריכוז ברזל מוגבר נמצא בבדיקות קליניות-פתולוגיות של מקרי AD לפני עשרות שנים והתמקדות בברזל הייתה מוצע כטיפול משנה מחלה עבור AD [155]. מצד שני, היו מחקרים שהדגימו את קשירת הברזל ל-A ולטאו תוך קידום צבירה שלהם [156]. מאז, מטה-אנליזה של 300 מקרי AD מ-19 מחקרים הצביעו על התפלגות הטרוגנית של רמות ברזל גבוהות באזורי קליפת המוח של AD, במיוחד בפוטמן ובאמיגדלה [157].

יתרה מכך, סימני היכר של פרופטוזיס בסופו של דבר כמו דלדול GSH, חמצון שומנים וקרבונילים חלבונים נמצאו בדגימות מוח AD לאחר המוות [158,159]. עד כה, הוצעו מספר מנגנונים לקישור ברזל עם פתופיזיולוגיה של AD. ראשית, העיבוד העמילואידגני של APP עלול לערער את היציבות של פרופורטין, חלבון שאחראי על פליטת ברזל, ובכך להוביל לעומס ברזל נוירוני מוגבר [160]. לאחר מכן, אינטראקציה פתולוגית בין A לברזל עשויה לגרום לכימיה חריגה של חיזור ברזל, מה שמוביל ללחץ חמצוני ולחסרים קוגניטיביים ב- AD [156]. במקביל, ברזל יכול לקדם היפר-פוספורילציה על ידי אינדוקציה של גליקוגן סינתאז קינאז 3 בטא (GSK3) וקינאז תלוי ציקלין 5 (Cdk5) [161]. לבסוף, הוכח מתאם בין פעילות רשת מוגברת של מצב neuronaldefault בנשאי אפוליפופרוטאין E4 (APOE4) לבין עומס ברזל בקליפת המוח, מה שמצביע על כך שהאינטראקציה בין APOE4 לברזל עלולה לגרום לתפקודי מוח מושפעים [162].

5.2. מחלת פרקינסון

ב-PD, מספר סימני היכר פתולוגיים עולים בקנה אחד עם פרופטוזיס [163]. ביניהם, ירידה בוויסות ההיפר-מתילציה של ציסטין-גלוטמט אנטיפורטר SLC7A11gene [164], עלייה במוצרי חמצון שומנים [165], עלייה בריכוזי ברזל והפחתה בפעילות GPX4 ב-substantia nigra [166,167], ו-DJ{10} הגורם לדלדול נוירונים. ל-ferroptosis [168] ניכרים במודלים של PD וקשורים ל-PDpathogenesis. חשוב לציין, קלציית ברזל מתונה הראתה השפעות טיפוליות מבטיחות בחולי PD [169]. קשר פונקציונלי בין פרופטוזיס ל-PD עשוי להיות קשור לפרוטאוסטזיס -Syn מופרע, הקשור למטבוליזם של ברזל ושומנים [163].

5.3. טרשת צדדית אמיוטרופית

סמנים ללחץ חמצוני ולפרוקסידציה של שומנים, כגון מלונדאלדהיד, 4-HNE, חלבון קרבונילים ופוספוליפידים של קרום מחומצן, נמצאו במודלים של בעלי חיים ובדגימות ממקרי ALS משפחתיים וספורדיים [170,171]. חשוב לציין, מחסור בדיכוי פרופטוזיס GPX4 בנוירונים גורם לניוון ושיתוק של נוירונים מוטוריים [143]. לעומת זאת, ביטוי יתר של GPX4 בעכברים מוטנטיים SOD1G93A ALSmodel מאט את התקדמות המחלה [172]. יתרה מכך, מחקרים על מעכבי ferroptosis, כגון CuII(atsm), הראו לאחרונה תוצאות חיוביות עבור מחקרי שלב 1 בחולי ALS [173].

5.4. מחלת הנטינגטון

ישנן עדויות מתעוררות לגבי התרומה של פרופטוזיס לפתולוגיה של HD [174]. והכי חשוב, הדמיית MRI של חולי HD גילתה עלייה בהפצצת ברזל במספר אזורים במוח [175], ומעכבי פרופטוזיס, כגון ferrostatin-1, מפעילים השפעות חיוביות על מודלים של בעלי חיים של HD [176]. המנגנון של האופן שבו הביטוי של זה קשור להשראת פרופטוזיס עשוי לכלול אינטראקציות עם הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה והפרעות של הומאוסטזיס של סידן [177], פיצול מיטוכונדריאלי מוגבר [178], וייבוא ​​מופרע של חלבונים מיטוכונדריה [179]. בנוסף, שעלול להפריע לאנדוציטוזיס של ברזל, ובכך להוביל להצטברות מוגברת שלו [180].

6. מסקנות

חוסר איזון חיזור CNS שמקורו במקורות מיטוכונדריה ו/או ER משפיע על תפקוד תאים עצביים, הן מבחינת כדאיות והן מבחינת תגובתיות פרו-דלקתית. כתוצאה מכך, זה עלול לעורר מוות נמק של תאים. מאז שהוכרה כבעלת רלוונטיות גבוהה עבור מספר NDs, פרופטוזיס משכה עניין רב כהזדמנות לפתח טיפולים עבור NDs חשוכי מרפא, כגון AD, PD ALS ו-HD. כבר נעשו מאמצים ניכרים לפתח מעכבי פרופטוזיס בעלי מולקולה קטנה, המתאימים במיוחד ל-ALS, PD ו-AD [137,173,181].

תרומות מחבר: JK ו-GG תיארו את הסקירה; ג.ג. ריכז את הכתיבה, כתב את המבוא והסיכום ואת חלק ה-AD וערך את הגרסה הראשונה שלו וצייר את האיור;VH and Š.L. כתב את הגרסה הראשונה על מחלת פרקינסון, MJ על ALS ו-MHK על פרופטוזיס; JK ערך את הגרסה הראשונה והאחרונה של כתב היד. כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: מחקר זה מומן על ידי האקדמיה של פינלנד, מענק מספר 334525 (JK), קרן SigridJusélius (Š.L.), וקרן Jane and Aatos Erkko (Š.L.).

תודות: מימון בגישה פתוחה מסופק על ידי אוניברסיטת הלסינקי.

ניגודי עניינים: המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

1. קוך, RE; ביוקנן, KL; Casagrande, S.; קרינו, או.; דאולינג, DK; Hill, GE; הוד, WR; מקנזי, מ.; Mariette, MM; Noble, DW; et al. שילוב מטבוליזם אירובי מיטוכונדריאלי באקולוגיה ואבולוציה. טרנדים אקול. Evol. 2021, 36, 321–332. [CrossRef] [PubMed]

2. גולדשטיין, ג.; Keksa-Goldsteine, V.; אחטונאמי, ט.; ירון, מ.; ארנס, ע.; אקרמן, ק.; צ'אן, PH; Koistinaho, J. DeleteriousRole of Superoxide Dismutase בחלל הבין-ממברנה המיטוכונדריאלי. ג'יי ביול. Chem. 2008, 283, 8446–8452. [CrossRef][PubMed]

3. Pereverzev, MO; ויגודינה, טלוויזיה; קונסטנטינוב, א.א.; Skulachev, VP Cytochrome c, נוגד חמצון אידיאלי. Biochem. Soc. Trans.2003, 31, 1312–1315. [CrossRef] [PubMed]

4. קגן, VE; באייר, HA; Belikova, NA; קפרלוב, או.; טירינה, YY; טירין, וירג'יניה; Jiang, J.; סטויאנובסקי, DA; ויפף, פ.; Kochanek,PM; et al. יחסי ציטוכרום c/קרדיוליפין במיטוכונדריה: נשיקת מוות. רדיק חופשי. ביול. Med. 2009, 46, 1439–1453. [CrossRef]

5. Finkel, T. העברת אותות על ידי מיני חמצן תגובתיים. J. Cell Biol. 2011, 194, 7–15. [CrossRef]

6. Jia, Q.; Sieburth, D. מיטוכונדריאלי מי חמצן מווסת באופן חיובי את הפרשת הנוירופפטידים במהלך הפעלה הנגרמת על ידי דיאטה של ​​תגובת הלחץ החמצוני. נאט. Commun. 2021, 12, 2304. [CrossRef]

7. ג'ונג, E.-S.; באגאי, ג'; אתה, I.-S.; רחמן, ח.; פדריקלה, א.; שארמה, ש.; קוון, ה.-ו.; לי, ש.-י.; קים, סי-ש; לי, K.-J. השפעות טיפוליות של שאיפת גז מימן על נוירוטוקסיות הנגרמת על ידי טרימתילטין והפרעה קוגניטיבית במודל העכברים C57BL/6. Int. י.מול. Sci. 2021, 22, 13313. [CrossRef]

8. גנדי, ש.; אברמוב, AY מנגנון של עקה חמצונית בניוון עצבי. חמצן. Med. תָא. Longev. 2012, 2012, 428010.[CrossRef]

9. קאסלי, CS; Canevari, L.; ארץ, ג'מ; קלארק, JB; Sharpe, MA -עמילואיד מעכב נשימה מיטוכונדריאלית משולבת ופעילויות מפתח אנזים. J. Neurochem. 2002, 80, 91–100. [CrossRef]

10. סוחורוקוב, ו'; וורונקוב, ד.; ברניך, ט.; מודז'ירי, נ.; מגנאיבה, א.; Illarioshkin, S. Impaired Mitophagy in Neurons and Glial Cells during Age והפרעות הקשורות לגיל. Int. י.מול. Sci. 2021, 22, 10251. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com