מחקר Cistanche: פגיעה חריפה בכליות הקשורה לסמגלוטייד

פגיעה חריפה בכליות הקשורה לסמגלוטייד

איש קשר: ali.ma@wecistanche.com

מילות מפתח: חַדכִּליָהפציעה, מחלת כליות כרונית,semaglutide, כליה

רקע כללי

דיווחי מקרים שלחַדכִּליָהפציעהבחולים הנוטלים את הקולטן של פפטיד 1 (GLP-1) דמויי גלוקגון דווחו אגוניסטים exenatide ו-liraglutide. אנו מדווחים על 2 חולים עםכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָהעקב סוכרתכִּליָהמחלה שחוו החמרה מהירה שלכִּליָהתפקוד ופרוטאינוריה מוגברת לאחר שנרשם ל-GLP-1 אגוניסט לקולטן semaglutide. במטופל אחד,כִּליָהביופסיה הראתה גלומרולוסקלרוזיס מפוזרת ונודולרית מתקדמת המלווה בהסתננות לימפופלסמטית אינטרסטיציאלית ואאוזינופילית ועדות לפגיעה חריפה בצינורית. בשלב זה, התוצאות ארוכות הטווח של חולים שחוויםחַדכִּליָהפציעהלא ידועים הקשורים לאגוניסטים לקולטן GLP-1. אנו ממליצים לנקוט במשנה זהירות עם חומרים אלה בחולים עם בינוני עד חמורכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָהעקב מוגבלכִּליָהמילואים במקרה של שליליכִּליָהמִקרֶה. כי הכי שליליכִּליָההתרחשו אירועים בחולים שחווים תסמינים שליליים במערכת העיכול, חולים כאלה צריכים לעבור בדיקות מעבדה ולהפסיק את הטיפול התרופתי אם יש החמרה חריפה שלכִּליָהפוּנקצִיָה.

מבוא

בשנים האחרונות, 2 סוגים חדשים של תרופות לטיפול בסוכרת מסוג 2 (DM) הוכנסו לרפואה הקלינית: אגוניסטים לרצפטור של גלוקגון דמוי פפטיד 1 (GLP-1) ומעכבי סודיום-גלוקוז קוטרנספורטר 2 (SGLT2) . במחקר שנערך לאחרונה בחולים עם סוג 2 DM וכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה; קצב סינון גלומרולרי משוער [eGFR], 30-<90 ml/min/1.73="" m="" 2="" and="" urinary="" albumin-creatinine="" ratio="" >="" 300="" mg/g="" creatinine),="" the="" sglt2="" inhibitor="" canagliflozin="" was="" shown="" to="" improve="">כִּליָהותוצאות קרדיווסקולריות. 1 אגוניסטים לקולטן GLP-1 הוכחו גם כבעלי השפעות מגן על הלב והוצעו להם גם השפעות מגן מחדש, 2 אם כי יש מעט נתונים שפורסמו בחולים עםכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה.

היו כמה דיווחים לאחר שיווקחַדכִּליָהפציעהומחמירכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָהבחולים הנוטלים את האגוניסט לקולטן GLP-1 semaglutide. 3 פרטים קליניים של חולים אלה לא פורסמו. אנו מדווחים על 2 חולים עםכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָהעקב סוכרתכִּליָהמחלה שחוו החמרה מהירה שלכִּליָהלתפקד לאחר שנקבע לו האגוניסט לקולטן GLP-1 semaglutide (Ozempic, Novo Nordisk, Inc., Bagsværd, דנמרק).

Cistancheיכול להשתפרכִּליָהמתפקד ולהימנעחַדכִּליָהפציעהוכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה.

Click to Cistanche שימושים למחלת כליות

דיווחי מקרה

תיק 1

אישה בתחילת שנות ה-80 לחייה עם DM, יתר לחץ דם וכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָהנראה בכִּליָהמרפאה להגברת בצקת ברגליים. התרופות כללו אמלודיפין, אינסולין, מטופרולול ו-ואלסרטן/הידרוכלורותיאזיד. חמישה חודשים לפני ההצגה, נרשמו לה זריקות סמגלוטייד שבועיות. באותו זמן, רמת הקריאטינין שלה בסרום הייתה 1.59 מ"ג/ד"ל (eGFR, 30 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר) ורמת האלבומין בסרום הייתה 3.3 גרם/ד"ל. יחס קריאטינין חלבון בשתן (UPCR) היה<1 g/g.="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" for="" the="" previous="" 6="" years="" had="" been="" 1.5="" ml/min/="" 1.73="" m="" 2="" per="" year.="" the="" patient="" began="" weekly="" 0.25-mg="" injections="" in="" the="" 4="" months="" before="" presentation.="" after="" increasing="" the="" dose="" to="" 0.5="" mg,="" she="" experienced="" nausea="" and="" vomiting="" the="" day="" after="" the="" injection,="" so="" she="" was="" advised="" to="" stay="" on="" the="" 0.25-mg="" weekly="" dose="" and="" get="" laboratory="" studies="" (complete="" blood="" cell="" count="" and="" serum="" electrolytes,="" urea="" nitrogen,="" creatinine,="" glucose,="" amylase,="" and="" lipase).="" the="" patient="" did="" not="" have="" the="" laboratory="" studies="" done.="" a="" month="" before="" presentation,="" an="" increase="" in="" dose="" to="" 0.5="" mg="" was="" again="" attempted="" by="" the="" patient="" but="" resulted="" again="" in="" nausea="" and="" vomiting,="" so="" she="" stopped="" the="" injections="" a="" few="" weeks="">

בכִּליָהבביקור במרפאה, המטופלת הצהירה שהיא מרגישה טוב מלבד הנפיחות ברגל. היא לא סבלה ממחלות או אשפוזים ולא היו לה תרופות חדשות שנרשמו (מלבד semaglutide) או התאמות במינון התרופות ב-5 החודשים הקודמים. היא דיווחה שאין שימוש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs). הבדיקה גילתה שלחץ הדם שלה היה 162/82 מ"מ כספית והייתה בצקת היקפית (3 פלוס). רמת הקריאטינין בסרום הייתה 3.50 מ"ג/ד"ל (eGFR, 11 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר), רמת האלבומין בסרום הייתה 2.9 גרם/ד"ל, וה-UPCR היה 4.9 גרם/גרם. הירידה הפתאומית ב-eGFR לאחר הירידה האיטית הקודמת ב-eGFR מוצגת באיור 1. בדיקת שתן גילתה חלבון (3 פלוס), גלוקוז (2 פלוס), 8 תאי דם לבנים ותא דם אדום אחד לכל שדה בעל עוצמה גבוהה. תרבות השתן הייתה שלילית. מחקרים סרולוגיים למניעת גלומרולונפריטיס ושרשראות קלות ללא סרום הביאו לתוצאות תקינות.

עקב חוסר שיפור בכִּליָהתפקוד לאחר הפסקת טיפול בסמגלוטייד, אכִּליָהביופסיה בוצעה 5 שבועות לאחר ההצגה, שחשפה גלומרולוסקלרוזיס מתקדמת מפוזרת ונודולרית; 23 מתוך 36 גלומרולים היו טרשתיים גלובליים, כאשר 13 הגלומרולים הנותרים הראו התרחבות מסנגיאלית סגמנטלית. הייתה חדירת לימפופלסמאצית אינטרסטיציאלית ואאוזינופילית ועדות לפגיעה חריפה בצינורית. לא היו מתחמי חיסון או הגבלת שרשרת קלה (איור 2). לא הייתה התאוששות שלכִּליָהתפקוד או ירידה בפרוטאינוריה מאז הופסק הטיפול בסמגלוטיד.

מקרה 2

גבר בשנות ה-60 לחייו עם DM, יתר לחץ דם וכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָהנראתה בתחילה לפני 8 שנים עבורכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָההַנהָלָה. לחץ הדם נשלט היטב וה-eGFR היה יציב ב-

30- עד 35-מ"ל/דקה/1.73 מ"ר טווח, עם UPCR של 400 עד 500 מ"ג/ג' במשך 7 השנים האחרונות. בדיקת שתן הראתה חלבון (2 פלוס) אבל חוץ מזה לא היה ראוי לציון. תרופות

כלל ליסינופריל/הידרוכלורותיאזיד, קרוודילול ואמלודיפין. הוא דיווח שאין שימוש ב-NSAIDs. ב-4 החודשים שלפני המצגת, הוא התחיל בטיפול

עם זריקות semaglutide שבועיות. הוא נטל {{0}}.25 מ"ג למשך שבועיים, ולאחר מכן הוגדל המינון ל-0.5 מ"ג. הוא לקח מנה אחת של 0.75 מ"ג אבל חזר ל-0.5- מ"ג

מָנָה. בעת ההצגה, eGFR ירד ל-24 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, והטיפול ב-lisinopril/הידרוכלורותיאזיד הופסק. שבוע לאחר מכן, eGFR

היה 22 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר מלווה בעלייה ב-UPCR ל-1,333 מ"ג/גרם. המטופל לא דיווח על תסמינים במערכת העיכול אך תיאר ירידה בתיאבון ו

עייפות וירידה של 15-קילוגרם במשקל. הטיפול ב-Semaglutide הופסק, עם פתרון התסמינים ועלייה במשקל הגוף. עם זאת, לא חל שיפור בכִּליָהתפקוד או פרוטאינוריה.

דִיוּן

בחולים המתוארים, הירידה המהירה בכִּליָההתפקוד היה קשור באופן זמני למתן semaglutide בהיעדר סיבה אחרת כגון

התייבשות, יתר לחץ דם או שימוש ב-NSAIDs או תרופות נפרוטוקסיות אחרות. במקרה 1, אכִּליָהביופסיה הראתה עדות לחולי סוכרתכִּליָהמחלה עם מעל

דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית ופגיעה חריפה בצינורית. מקרה 2 חווה ירידה משמעותית במשקל (השפעה ידועה של semaglutide), שאולי תרמה לירידה

בכִּליָהפוּנקצִיָה. על פי סולם Naranjo, ל-4 שני החולים הייתה סבירות לתגובה שלילית לתרופה. בשני החולים,חַדכִּליָהפציעההיה קשור לעלייה בפרוטאינוריה. לא פרוטאינוריה ולאכִּליָההתפקוד השתפר אצל כל אחד מהמטופלים לאחר הפסקת התרופה.

בניסויים בשלב 3b עם semaglutide, היו שיעורים גבוהים יותר שלחַדכִּליָהפציעהדווח עם semaglutide מאשר עם משווים (8 אירועים עם semaglutide לעומת 1 עם dulaglutide ואף אחד עם פלצבו או canagliflozin). 5-7 מתפרסמים דיווחי מקרה שלחַדכִּליָהפציעהבחולים הנוטלים exenatide או liraglutide; של אלה שעברוכִּליָהביופסיה, הן פציעה חריפה בצינורית והן דלקת כליות אינטרסטיציאלית. 8 חולים שנפגעו סבלו בדרך כלל מתסמינים במערכת העיכול (בחילות, הקאות ומדי פעם שלשולים). רק למיעוט היה בסיסכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה. לשני המטופלים שלנו היה בסיסכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָהותופעות לוואי במערכת העיכול, אם כי רק במקרה 1 היו בחילה והקאות.

הן מעכבי SGLT2 והן אגוניסטים לקולטן GLP-1 הומלצו כסוכני קו שני לאחר מטפורמין ושינויים באורח החיים בחולים עם DM מסוג 2 הנמצאים בסיכון קרדיווסקולרי מוגבר. 9 בחולים עםכְּרוֹנִיכִּליָה מַחֲלָה, מוצעים אגוניסטים לקולטן GLP-1 לחולים שבהם מעכבי SGLT2 אינם נסבלים, בהם אין התווית או שה-eGFR פחות מספק. 9,10 עם זאת, יש מיעוט של עדויות להשפעות ההגנה מחדש של אגוניסטים לקולטן GLP-1. בניסוי להערכת תוצאות קרדיווסקולריות ואחרות ארוכות טווח עם סמגלוטייד בנבדקים עם סוכרת מסוג 2 (SUSTAIN-6), למרות שלסמגלוטיד היה יתרון ניכר בחומר המרוכבכִּליָהתוצאה הכוללת מיקרואלבומינוריה, לא הייתה תועלת בהחמרה שלכִּליָהפוּנקצִיָה. 11 מטה-אנליזה עדכנית של ניסויים גדולים בתוצאות קרדיווסקולריות עם אגוניסטים לקולטן GLP-1 הראתה שיפור הן במחלות לב וכלי דםכִּליָהתוצאות, אבל הכִּליָההיתרונות נבעו בעיקר מהפחתה בהפרשת אלבומין בשתן. החמרה בתפקוד הכליות הייתה רק מעט ולא מופחתת באופן משמעותי. 2 זאת בניגוד להפחתה גדולה ומשמעותית בהרבה של 45 אחוז בהתקדמות מחלת הכליות בניתוח מאוחד של 3 הניסויים הגדולים הכוללים את התוצאה הקרדיווסקולרית של מעכבי SGLT2. 12 אירועים שליליים בכליות לא נדונו במטא-אנליזות אלו עם אגוניסטים לקולטן GLP-1 או מעכבי SGLT2. 2,12 עם זאת, בניסוי Canagliflozin ואירועי כליות בסוכרת עם הערכה קלינית של נפרופתיה מבוססת (CREDENCE), הסיכון עבורחַדכִּליָהפציעהלא הוגבר על ידי מעכב SGLT2 canagliflozin.

הניסוי הקליני היחיד עם אגוניסטים לקולטן GLP-1 במיוחד ב-DM מסוג 2 עםכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָההוא ה-Dulaglutide לעומת אינסולין גלרג'ין בחולים עם סוכרת מסוג 2 ובינונית עד חמורהכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָהניסיון (AWARD-7). 13 בניסוי רב-מרכזי פתוח זה, חולים עם DM מסוג 2 ושלב 34כְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָהחולקו באופן אקראי לטיפול ב-dulaglutide או באינסולין glargine. תוצאות משניות כללו eGFR ויחס אלבומין-קריאטינין בשתן. השינוי מקו הבסיס ב-eGFR היה גדול משמעותית באינסולין מאשר בקבוצות ה-dulaglutide בחולים עם מאקרו-אלבומינוריה. נשפטכִּליָהאירועים (עלייה בקריאטינין בסרום מקו הבסיס של מעל או שווה ל-30 אחוזים) לא היו שונים בין dulaglutide לאינסולין. חשבו שהאירועים הללו נובעים ממשהו מהותיכִּליָההסיבה, התרחשה ב-2 אחוזים מקבוצות ה-dulaglutide ו-1 אחוז מקבוצת האינסולין. שיעורים גבוהים יותר של בחילות ושלשולים נראו עם dulaglutide.

בהיעדר מידע מהספרות, עשינו חיפוש של Evidex (Advera Health) מחפשחַדכִּליָהפציעההקשורים לשימוש ב-semaglutide ובאגוניסטים אחרים לקולטן GLP-1. 3 כפי שמוצג בטבלה 1, semaglutide קשור ליחס סיכויי דיווח גבוה יותר (ROR) ורכיב מידע (IC) עבורחַדכִּליָהפציעהמאשר קולטני GLP-1אחרים.

עם זאת, מכיוון ש-ROR ו-ICs ​​מחושבים ממידע שדווח באופן ספונטני שלא אומת מדעית או אחרת לגבי סיבה ותוצאה

לא ניתן להשתמש בהם כדי להעריך שכיחות או סיכון יחסי. גם השוואות בין תרופות, אפילו בתוך אותה מחלקה, לא יכולה להתבצע מנתונים אלו. לכן, איננו יכולים לקבוע אם סמגלוטייד מקושר יותר עםחַדכִּליָהפציעהבהשוואה לאגוניסטים אחרים לקולטן GLP-1. עם זאת, יש סיבה לדאגה מכיוון שיותר ממדד זיהוי אות אחד מצביע על שיעור דיווח גבוה מהממוצע עבורחַדכִּליָהפציעהעם semaglutide (מרווח ROR > 1 וה-IC חיובי).

העמותה שלחַדכִּליָהפציעהעם אגוניסטים לקולטן GLP-1 ובמיוחד סמגלוטייד אינו בהכרח סיבתי. עם זאת, זה נוגע לכךחַדכִּליָהפציעהאירועים הקשורים ל-GLP-1

לאגוניסטים עשויים להיות תוצאות שליליות חמורות, כולל במקרים מסוימים הצורך בהמודיאליזה. 15 התוצאות ארוכות הטווח של חולים שחוויםחַדכִּליָהפציעהקשור ל

גם אגוניסטים לקולטן GLP-1 אינם ידועים. אנו ממליצים לנקוט במשנה זהירות עם חומרים אלה בחולים עם בינוני עד חמורכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָהעקב מוגבלכִּליָהמילואים במקרה של שליליכִּליָהמִקרֶה. כי רוב המקרים שלחַדכִּליָהפציעההתרחשו בחולים שחווים תסמינים שליליים במערכת העיכול, חולים כאלה צריכים לעבור בדיקות מעבדה ולהפסיק את הטיפול התרופתי אם יש החמרה חריפה שלכִּליָהפוּנקצִיָה.