התקדמות מחקרית על מנגנוני הפעולה של תמציות Cistanche Deserticola MA במניעת אוסטאופורוזיס ⅱ
Mar 14, 2025
2. מסלולי איתות קלאסיים המעורבים במטבוליזם של עצם באוסטאופורוזיס
אוסטאופורוזיס מאופיין בעיקר באובדן עצם ובהידרדרות של מיקרו -ארכיטקטורה של העצם. אוסטאוקלסטים, התאים העיקריים האחראים להשפלת מטריצת העצם, ממלאים תפקיד מכריע בהתקדמות הדרגתית של אוסטאופורוזיס כאשר תפקודם הופך לא תקין. רקמת העצם שומרת על כוחו המכני ויכולת התיקון העצמי שלה באמצעות תהליך שיפוץ רציף, בו אוסטאוקלסטים מחזירים עצם ישנה, ואחריהם אוסטאובלסטים היוצרים עצם חדשה שתחליף אותה. ספיגת עצם בדרך כלל נמשכת בערך4–6 שבועותאמנם היווצרות עצם דורשת בערך4–6 חודשיםו בתנאים בריאים, האיזון בין ספיגת עצם ליצירת עצם מוסדר היטב וקריטי לשמירה על צפיפות עצם תקינה והומאוסטזיס מינרלי [49-50]. עם זאת, באוסטאופורוזיס, איזון זה מופרע, וכתוצאה מכך תפקוד אוסטאובלסט מוחלש ולשיפור את פעילות האוסטאוקלסט. כתוצאה מכך, היווצרות העצם אינה יכולה לעמוד בקצב ספיגת העצם, מה שמוביל להפחתת מסת העצם ולגדיל את שבריריות השלד [51]. התפתחות של אוסטאופורוזיס קשורה קשר הדוק לחוסר איזון במטבוליזם של העצם והיא כוללת מסלולי איתות קלאסיים מרובים, כולל אוסטאופרוטגרן (OPG)/מפעיל קולטן של גורם גרעיני קאפה-B (רירג) של דק-דקאפלה (RARKL), Wnt/-catenin, חלבון מורפנגי-דקאפלה, שקט של התנוגאפלה, שקט של התפשטות, מסלולי איתות קיפודים, חריץ וכימוקין.
תוספי צמחי צמחים לקידום ספיגת עצם
2.1 OPG/RANK/RANKL מסלול איתות
מסלול האיתות OPG/RANK/RANKL הוא אחד המסלולים שנחקרו בהרחבה בהומאוסטזיס של עצם ומקדם ביעילות את ההבחנה והפעילות של אוסטאוקלסטים [52-53]. לאחר שהופרשה על ידי אוסטאוציטים, RANKL נקשרת לקולטן הספציפי שלו, RANK, על אוסטאוקלסטים, ומשפרת את הבידול וההפעלה שלהם [54]. OPG, קולטן פיתוי המיוצר בעיקר על ידי אוסטאובלסטים, מתחרה בדרגה לוויסות שלילי של בידול אוסטאוקלסט [55]. לאחר הכריכה, RANKL ו- RANK יוצרים טרימר המגייס גורם 6 (TRAF {5}}). TRAF -6 מווסת את התבגרות, בידול או אפופטוזיס אוסטאוקלסטית על ידי הפעלת גורם גרעיני קפה-אור-שרשרת-ענרה של תאי B מופעלים (NF-BB) באמצעות קינאזים מעכבים-BB ו- NF-κB המציגים קינאז [56]. TRAF -6 יכול גם להפעיל SRC סלולרי (C-SRC), המגרה פוספטידילינוזיטול 3- קינאז (PI3K). PI3K מפעיל חלבון קינאז B (Akt Serine/Threonine Kinase), אשר לאחר מכן מווסת את בידול האוסטאוקלסט [57].
יתר על כן, האינטראקציה RANKL/RANK מפעילה את מסלול האיתות של חלבון קינאז (MAPK) המופעל על ידי מיטוגן דרך קינאזות מווסתות אות תאי 1 ו -2 (ERK1/2), קינאז C-JUN N-terminal (JNK), או P38MAPK [58-59]. מסלול ה- MAPK מפעיל גורמי שעתוק כמו C-Fos, חלבון מפעיל 1 (AP -1) וגורם גרעיני של ציטופלסמה 1 (NFATC1), אשר בתורו מווסתים את הביטוי של מטריקס מטלופרוטאינאזים (MMPs) כדי לעורר את ההבחנה של OSTEOCLASTSOCLAST. מחקרים אחרונים הראו כי חלבון פוספטאז 2A מקדם ביטוי RANKL [61]. בנוסף, הקולטן 4 (LGR4) העשיר בלוצין חוזר על ידי Leucine, זוהה כקולטן נוסף עבור RANKL, כשהוא מחייב באופן תחרותי ל- RANKL ומעכב את מסלול האיתות RANKL/RANK הקלאסי במהלך בידול אוסטאוקלסט [62].
2.2 מסלול איתות Wnt/ -Catenin
מסלול האיתות Wnt כולל מסלולי קנוניים וגם לא קנוניים, ביניהם מסלול האיתות הקנוני של Wnt הוכח כממלא תפקיד חשוב במיוחד בשיפוץ עצמות על ידי אוסטאובלסטים [63]. באוסטיאובלסטים, חלבוני Wnt נקשרים לחלבון הקשור לקולטן ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה 5/6 (LRP5/6) וקולטנים מקורבים על הממברנה האוסטאובלסטית, ומקדמים את ייצוב הקטנין התאי [64]. לאחר מכן יכול קטנין לתרגם לגרעין, שם הוא מווסת את הביטוי של גורם שעתוק 2 הקשור Runt (Runx2), גורם שעתוק ספציפי לאוסטאובלסט, ובכך להשפיע על פעילות אוסטאובלסט [65]. יתר על כן, מסלול האיתות Wnt/ -Catenin מקדם את הבידול של תאי גזע מזנכימליים (MSCs) לאוסטאובלסטים ומונע את הבידול שלהם לאדיפוציטים או לאוסטאוקלסטים [66]. הצטברות -קטנין מאפשרת גם את ההבחנה האוסטוגנית של MSCs [67]. ככאלה, מסלול האיתות Wnt/ -Catenin עשוי לשמש יעד טיפולי קריטי לאוסטאופורוזיס.
2.3 מסלול איתות BMP-SMAD
חלבונים מורפוגנטיים של עצם (BMPs) הם חברים חשובים בגורם הגדילה-בטה-בטא המשך (TGF-) סופרפמילי, כאשר BMP2, 4, 7 ו- 9 משחקים תפקידים מכריעים בבידול אוסטאובלסט [68]. BMPs נקשרים לקולטנים ספציפיים על קרום התא, מה שמוביל לזרחן של חלבוני SMAD במורד הזרם, המפעילים לאחר מכן גורמי שעתוק כמו Runx2 ו- Osterix. מסלול איתות TGF משפר את היווצרות העצם הנגרמת על ידי BMP על ידי הגברת הביטוי BMP. ספיגת עצם גורמת לגיוס Osteoblast בהשפעה של שיפוע ריכוז TGF {10}} [69]. מסלול האיתות BMP -2 מקדם בעיקר את התפשטות ה- MSCs ואת הבידול המתמחה שלהם לאוסטאובלסטים, ובכך מבטיח תיקון רקמות עצם [70].
2.4 מסלול איתות קיפודים
מסלול איתות הקיפוד מורכב מליגנדי קיפוד (IHH, SHH, DHH), קולטנים (טלאים, SMO (מחליק)) ומולקולות איתות תוך -תאיות (למשל, גלי אונקוגנים) [71]. מסלול הקיפוד מקדם את הבידול של MSCs לאוסטאובלסטים ומונע את הבידול שלהם לאדיפוציטים על ידי ויסות ביטוי Runx2, ובכך מקלה על ירידות הקשורות לגיל במספרים של אוסטאובלסט ואובדן עצם [72]. מסלול זה משפר גם את הביטוי של Osterix (OSX), גורם שעתוק החיוני להתבגרות אוסטאובלסטית [73].
2.5 מסלול איתות חריץ
תפקידו של מסלול האיתות של Notch במטבוליזם של העצם נותר שנוי במחלוקת. מחקרים הראו כי ליגנדים חריצים משוננים ודמויי דלתא יכולים להיקשר לקולטני Notch ולקדם את הטרנסלוקציה של התחום התוך-תאי לחריץ לגרעין, ובכך מקלים על בידול אוסטאובלסט במבחנה [74]. עם זאת, מחקרים מסוימים מצביעים על כך שהומולוג 1 של Notch (Notch1) מעכב את האוסטאוקלסטוגנזה, ואילו Notch2 משפר את ההתמיינות של אוסטאוקלסט [75]. לפיכך, תפקיד מסלול האיתות של Notch בשיפוץ עצמות דורש הבהרה נוספת.
2.6 מסלול איתות MAPK
מסלול האיתות של חלבון קינאז (MAPK) המופעל על ידי מיטוגן נשמר מאוד לאורך ההתפתחות הביולוגית ומעורב באופן נרחב בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים שונים [76]. בתאים אוקריוטיים, קיימים מסלולי MAPK מרובים לוויסות פעילויות חיים כמו ביטוי גנים, מוות תאים מתוכנת והבחנה בתאים [77]. בין אלה, p38, ERK1/2 ו- JNKs הם מסלולי ה- MAPK שנחקרו בהרחבה. הם מעבירים אותות במורד הזרם ל- RANKL, הנקשר לקולטן הדירוג להפעלת גורם התמלול AP -1, ומפיכים עוד יותר את מסלול האיתות [78].
2.7 קשרי גומלין בין מסלולי איתות הקשורים לחילוף חומרים עצם
מסלולי איתות אלה מווסתים בשיתוף פעולה את האיזון בין היווצרות עצם לספיגה מחדש. קשרי הגומלין שלהם מאוירים באיור 1, והפרעה שלהם היא מנגנון מפתח העומד בבסיס אוסטאופורוזיס. פיתוח תרופות ואסטרטגיות רגולטוריות הממוקדות למסלולים אלה הופכים להוראות חשובות לטיפול באוסטאופורוזיס.
3. מנגנונים שלCistanche Deserticolaבהשפעות אנטי-אוסטאופורוזיס
מחקרים הראו זאתCistanche Deserticolaלתמצית (CDE) השפעות טיפוליות על אוסטאופורוזיס, בעיקר על ידי השפעה על פעילותם של אוסטאובלסטים ואוסטאוקלסטים, ובכך הקלה על תסמיני אוסטאופורוזיס [79].Cistanche Deserticolaומרכיביו הפעילים מדגימים פוטנציאל למניעה וטיפול באוסטאופורוזיס באמצעות מנגנונים שונים, כולל חיקוי אסטרוגן כדי לאט את אובדן העצם לאחר גיל המעבר, קידום פעילות אוסטאובלסטית ושיפור התצהיר המינרלי, מספקים הגנה נוגדת חמצון, כדי להפחית נזק לחץ חמצוני לתאי עצם, וניתוח מפתח המסתכלים על ידי חמצון עצם, כמטבוליזם עצם, Wnt/ -Catenin, ו- MAPK [80-82]. השפעות משולבות אלה לא רק מעכבות את היווצרותם ופעילותם של אוסטאוקלסטים, אלא גם מקדמים היווצרות עצם חדשה, ומשפרים את מיקרו -ארכיטקטורה עצם וכוח. המנגנונים מסוכמים בטבלה 3. לפיכך, CDE נחשב לתרכובת טבעית מבטיחה לטיפול אנטי-אוסטאופורוזיס.
עם זאת, במחקר הנוכחי על ההשפעות האנטי-אוסטאופורוזיס של CDE חסרים נתוני ניסוי קליניים מספיקים בגלל מספר אתגרים. ראשית, מחקר עלCistanche Deserticolaבאופן מסורתי התמקד בתכונותיו של ניצנות הכליות והחיזוק של יאנג ברפואה סינית מסורתית, כאשר מחקר רפואי מודרני על תפקידה באוסטאופורוזיס החל מאוחר יחסית, והותיר מחקרים יסודיים לא מפותחים. שנית, העלות הגבוהה של ניסויים קליניים, בשילוב עם תשואות נמוכות יחסית משוק הרפואה הצמחית, מגבילה את התמיכה הכספית במחקר. בנוסף, ניסויים קליניים לרפואה סינית מסורתית חייבים לדבוק בסטנדרטים הרפואיים המודרניים, אך המורכבות של ניסוחים צמחיים, יחד עם תקנות ותקנים לא שלמים, מציגה חסמים משמעותיים. היעדר שיתוף פעולה בינלאומי מגביל עוד יותר את משאבי המחקר ותמיכה טכנית.
יתר על כן, הקליטה, ההפצה, חילוף החומרים והפרשה (ADME) של CDE עדיין לא מובנים לחלוטין. מחקרים קיימים מראים כי הגליקוזידים הפנילטנואידים והפוליסכרידים שלה נספגים בעיקר במעי, המופצים לאיברים כמו הכבד, הכליות והעצמות, המטבוליזציה בכבד ובמעי, ובסופו של דבר מופרשים באמצעות שתן וצינים [83-85}]. יש צורך במחקר עתידי בכדי להבהיר עוד יותר את תהליך ADME ואת הקשר שלו להשפעות פרמקולוגיות.
