פעולה מונעת כימותרפיה של רזברטרול: דיכוי של P53 - גישת מיקוד מולקולרית חלק 1

אנא צור קשרoscar.xiao@wecistanche.comלמידע נוסף

תַקצִיר:עדויות ניסיוניות, קליניות ואפידמיולוגיות נרחבות הסבירו והוכיחו כי למוצרים ממקור טבעי יש חשיבות משמעותית במניעה ו/או בשיפור הפרעות שונות, לרבות סוגים שונים של סרטן שהחוקרים מתמקדים בהם מאוד. בין מחקרים אלו על חומרים פעילים טבעיים, ניתן להבחין בדגש על רזברטרול ותכונותיו, במיוחד התפקיד האנטי סרטני הפוטנציאלי. רזברטרול הוא מוצר טבעי שהוכח בפעילותו הטיפולית, בעל תכונות אנטי דלקתיות יוצאות דופן. כמו כן דווחו יתרונות/פעולות שונות אחרות, כמו הגנה על הלב, אנטי אייג'ינג, נוגד חמצון וכו', וגם העיכול/ספיגה המהיר שלו. סקירה זו נועדה לאסוף ולהציג את המחקרים האחרונים שפורסמו על רזברטרול והשפעתו על מניעת סרטן, אותות מולקולריים (במיוחד השתתפות בחלבון p53), והסיכויים הטיפוליים שלו. המידע העדכני ביותר לגבי פעולת הריפוי של רזברטרול מוצג ומרוכז ליצירת מסד נתונים מעודכן המתמקד בנושא זה המוצג לעיל.

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

מילות מפתח:רזברטרול; תרכובת טבעית; פוליפנול; יין אדום; p53; מניעת סרטן; הגנה על קרדיו; אותות מולקולריים; ניסויים קליניים

1. הקדמה

עדויות חדשות מדווחות בביקוש עם שימוש בתרכובות טבעיות (כגון פוליפנולים) לטיפול והפחתה של הפרעות שונות כולל סרטן, מחלה הכרוכה בשגשוג לא נורמלי של תאי הגוף שאחרי השתנו, עלולים לנדוד למקומות אחרים. איברים מאשר זה שהושפע בתחילה. הפרעה זו היא גורם גדול ועולה למוות עולמי, עם עלייה מוערכת של 19.3 מיליון מקרים חדשים של סרטן בשנה בשנת 2025, ועם יותר ממאה סוגים שונים של סרטן ידועים[1].

טיפולים בסרטן כוללים ניתוח, הקרנות והליכים קליניים הכוללים כימותרפיה ציטוטוקסית, טיפול הורמונלי, טיפול בנוגדנים ועוד רבים אחרים [2].חלקים טבעיים או סוכנים למניעת סרטן בבני אדם הופכים נפוצים יותר. רוב הסטטיסטיקות האפידמיולוגיות מצביעות על כך שצריכה של סוגי מזון "לא בריאים" (כלומר, משקאות ממותקים; לחם לבן; מזון מטוגן, צלוי או צלוי; מאפים, עוגיות ועוגות; מזון זבל; מוצרי חלב דלי שומן; בשר מעובד גבינה וכו') והשכיחות של מספר צורות של סרטן קשורות קשר הדוק.הארכת חיי cistancheהמגמה הגוברת של סרטן משנה לשנה ברחבי העולם נובעת בהחלט מאורח החיים המודרני הכולל הרגלי אכילה לא בריאים - זהו אחד הגורמים העיקריים שגורמים לא רק לסרטן אלא גם להפרעות אחרות [3-5].מהתקופות הקדומות ביותר, היו צמחים רבים ששימשו את האנושות כתרופות טבעיות בניסיון לרפא ו/או לרפא מחלות מסוימות [6]. עם הזמן הועשר הידע על צמחים, שכן מדענים התמקדו יותר ויותר בגוף האדם, בבריאותו ובשיטות השמירה עליו (כולל בתזונה). בנוסף, הם הגבירו את תשומת לבם לתרכובות הביולוגיות שניתן לנצל ולהתייחס לתועלת אנושית, חומרים מסוג זה הוכחו כיעילים יותר ויותר בשנים האחרונות. ישנן תוצאות מעודדות מאוד לגבי ההשפעות והתפקיד של תרכובות טבעיות המופקות מצמחים בניהול טוב יותר של מחלות רבות, כולל סרטן. דוחות ניסויים, קליניים, אפידמיולוגיים, וכו' שפורסמו, ציינו את התכונות האנטי-סרטניות של כמה חומרים שמקורם בצמחים המשמשים בתזונה האנושית. מיקרו-רכיבים המצויים באופן טבעי במזונות מהצומח הללו מספקים יתרונות שעדיין לא מכוממים מספיק לבריאות האדם, רזברטרול הוא תרכובת כזו - פוליפנול טבעי, הוא מציע אפשרויות רפואיות רבות, אתגרים ויתרונות, כולל עיכול מהיר, נוגד חמצון מאפיינים, הגנה על קרדיו, תפקיד אנטי-סוכרתי ואנטי-אייג'ינג, מניעת סרטן ועוד רבים אחרים [7-11].

Cistanche יכול אנטי אייג'ינג

Resveratrol מוכר כימית כ-34',5-trihydroxy-trans-stilbene ויש לו את מספר הרישום של Chemical Abstract Service (CAS) 501-36-0. ניתן למצוא תרכובת זו בריכוז השיא שלה ביותר מ-70 מיני צמחים, במיוחד בפירות (למשל, בוטנים, פירות יער - אוכמניות, תות עץ, חמוציות ופטל, ענבים וכו')[7].cistanche nzהמיצוי היעילה של הרזברטרול מענבים במהלך תהליך ייצור היין ידועה, יין אדום הוכח במיוחד כאחד המקורות התזונתיים החשובים ביותר למרכיב פעיל זה [8,11]. בהקשר זה ראוי להזכיר מחקר מעניין שפורסם לפני כמעט שני עשורים, המכונה הפרדוקס הצרפתי, על צריכה מתונה של יין אדום שמובילה להורדת התפתחות מחלות הלב וכלי הדם [9].

מאז גילויו ב-1997, רזברטרול ניתן בתחילה באופן מקומי לעכברים לסרטן העור, ותוצאות ניסויים כאלה פורסמו במהלך השנים במספר מאמרים. כמו כן, נמצא שמינונים נוספים של רזברטרול שניתנו לבעלי חיים מגנים עליהם מפני כל ההשפעות המזיקות של דיאטות נטולות שומן ומספקות יתרונות תזונתיים[10-14]. כתרכובת טבעית, הוא נבדק עבור הפרעות מרובות, כולל מניעה וטיפול בסרטן, שזוהה כגורם טיפולי אפשרי[15].

בהתחשב בעובדה ש-resveratrol הוא phytoalexin, עם הסינתזה המוגברת בתגובה לזיהום פיטופתוגני (עם חיידקים או פטריות), החוקרים גילו עניין גם בחקר וניצול הפעילות האנטי-מיקרוביאלית שלו [16,17]. יתרה מכך, רזברטרול זכה להתייחסות, בהכרה בתפקידו ובפעילויות ביולוגיות רבות (כולל קרצינוגנזה) באמצעות שליטה במסלולי הולכת אותות שונים.

לפיכך, בהתחשב בכל האמור לעיל, המציאות, הפוטנציאל וההשפעה של הנושא הנוכחי ברורים. סקירה זו שואפת לאסוף ולהציג הן את הספרות הרלוונטית והעדכנית ביותר על רזברטרול, כמו גם את השפעתה על מניעת סרטן, אותות מולקולריים (במיוחד השתתפות בחלבון p53), ונקודות מבט טיפוליות שניתן לחקור. המידע המסכם הוא מסד נתונים מוצק ואינפורמטיבי ביותר עבור המתעניינים בתחום זה הקשור לשימוש ברזברטרול כסוכן פוטנציאלי נגד סרטן.

2. מתודולוגיה

לצורך ביצוע סקירה זו, המחברים היו מעורבים במחקר מקיף של הספרות שפורסמה בנושא זה, בבחירת המאמרים המדעיים העוסקים ברזברטרול כחומר כימי, השלכות רזברטרול בסרטן, מסלולי פעולה, ניסויים קליניים וכו', תוך הדגשה גם ההיבטים הרלוונטיים והמעניינים ביותר. מרווח הפרסום של המאמרים שנבחרו היה בלתי מוגבל, בהתחשב באותה מידה, כולל המאמרים שפורסמו השנה (עד תאריך הגשת המחקר הנוכחי). נגשו למאגרי המידע הרפואיים והביולוגיה הידועים ביותר (PubMed, Cochrane Library, Web of Science וכו') על מנת לקבל מידע מדויק ומלא. רק כדי לתת מושג ראשון לגבי מורכבות העבודה שבוצעה, כאשר בוצע חיפוש ב-PubMed על הכותרת "resveratrol" ו"סרטן", נמצאו 3975 תוצאות חיפוש ביולי 2021.

הקריטריונים שבהם נעשה שימוש נוסף לבחירת הביבליוגרפיה המתאימה מסוכמים באיור 1 (תרשים זרימה של PRISMA), המדגיש את כל התהליך בצורה גלויה וברורה ביותר, בהתאם להמלצות של Page וחב'[18,19]. מילות המפתח הרשומות כחשובות ביותר בתחילת מאמר זה (רזברטרול; תרכובת טבעית; p53; הגנה על לב; מניעת סרטן; אותות מולקולריים; פוליפנול טבעי; ניסויים קליניים; ואחרים) והמונחים של כותרת הנושא הרפואי (MeSH) היו הוחל על מנת לחפש את הנתונים המתפרסמים ביותר. המאמרים הפוטנציאליים שנחשבו כמתאימים נבחרו תחילה לפי הכותרת, מילות המפתח והתקציר שלהם; לאחר מכן, ניתוח התוכן שלהם היה מכריע, תהליך זה מקל על ידי טכניקות סינון (כלומר, שאילתות קליניות).גודל הפין cistancheחולצו התוצאות והנתונים האינפורמטיביים והרלוונטיים ביותר, והמקור שימש כאסמכתא.

3. כיצד רסברטרול מווסת מסלולי איתות תאים בסרטן

הוכח כי רזברטרול מעורב בסילוק רעלים מסרטנים ובמסלול איתות של פרוקרצינוגנים. נמצא כמפחית סטרס חמצוני, דלקת ואפופטוזיס הנגרמים באמצעות הפעלה של מסלולים פנימיים וחיצוניים, זה גם מבטא את האפקט האנטי סרטני [10]. רזברטרול מדווח כמעכב גידול גידול פעיל במודלים ניסויים שונים. בנוסף, הוא מוכר ביכולת המוגברת שלו לייצר השפעות אנטי-אנגיוגנטיות, ובכך יש לו פוטנציאל גרורתי חזק על תאי סרטן[10].

הנתונים שנאספו מצביעים על כך שמתווכים שונים הצליחו לווסת את ההתחלה, הקידום וההתקדמות של סרטן, כפי ש-Jang et al. דיווח לראשונה על פעילות אנטי-גידולית in vivo של רזברטרול [10]. בעקבות זאת הוצעו דרכים רבות למנוע, להפריע או לעכב את צמיחת הגידול [20-22]. האנזימים של ציטוכרום P450 הקיימים עם דיווחים על שלב I ו-I (הן במבחנה והן ב-vivo) הוערכו לגבי הקונפורמציה של מדכא הפעלת הגידול [23-25]. גנים כמו Cyp1A1, CYP1B ו-CYP1A2 חוסמים את ההפעלה של CDP תעתיק, ובכך מונעים את הפיכתם של חומרים מסרטנים למסרטנים פוטנציאליים (כלומר, שעתוק של אנזימים קסנוביוטיים שלב D) [25,26]. בנוסף, לאנזימי Phase Il, ההתפתחות או התפקוד (כגון במקרה של גלוטתיון פרוקסידאז, גלוטתיון s-טרנספראז, אורידין 5'-דיפוספט-גלוקורוניל טרנספראז (UGT), ניטריט רדוקטאז (NAD(P)H) וכו' .), הוערכה גם על תפקידה [27].

יתרה מכך, רזברטרול שולט בחלק מהמנגנונים ומערוצי האיתות, כולל אלה של הפעלה ביולוגית של פרוקרצינוגן וגמילה מסרטן, מזעור מתח חמצוני ודלקת, והשראת אפופטוזיס על ידי גירוי מנגנונים חיצוניים ועדינים הגורמים לסרטן [28-33].אבקת cistancheרזברטרול משפיע על שלושת השלבים של הקרצינוגנזה (התפתחות גידול, התקדמות והתקדמות) ומונע את שלבי הקרצינוגנזה הסופיים, כגון אנגיוגנזה וגרורות [34]. זה משפיע גם על תפקודי המיטוכונדריה, כולל דרכי הנשימה של חלבון מדכא גידול, אונקופרוטאינים, ביטוי גנים וכו', הקשורים ספציפית ל-p53 [35].

בנוסף, בסוגי סרטן שונים נחשב רזברטרול לדומה לגורם רגיש כימי שמפחית את סף ההפעלה של מוות תאי, בהיותו סוכן אנטי פטרייתי מסורתי ומווסת עמידות כימית של תאי גידול [36,37]. בשל התכונה האסטרוגנית, לרזברטרול יש השפעות מסוימות עקב קווי הדמיון המהותיים עם האסטרוגן הסינתטי דיאתילסטילבסטרול. הוא יכול להיקשר, לפעול כאגוניסט, או כנוגדן קולטן-גמא הקשור לאסטרוגן (מכוון לריכוזי קולטני אסטרוגן, תחרות וביטוי), ולפעמים לגרום לתגובות הפוכות כאשר רזברטרול יכול לפעול כסופראגוניסט (כלומר, ב-MCF אנושי. -7 תאים) [38].

מחקרים רבים חשפו את תפקידו של רזברטרול במצב החיזור התוך תאי. רכיב מיקרו זה, כמו כל שאר הפוליפנולים, פועל כנוגד חמצון תאי מרכזי על ידי הגדרת ריכוז וצורת התא. עם זאת, רזברטרול הוצע כפרואוקסידנט, כדי לייצר את ההשפעות האנטי-שפעת של גידולים בריאות. רזברטרול גם מפחית את היכולת של הממברנה המיטוכונדריאלית ומגביר את ייצור החמצן התגובתי (ROS), ובכך מעורר אפופטוזיס [39,40]. במודלים שונים של בעלי חיים, רזברטרול ידוע כמעכב חשוב של התפתחות הגידול. ניסויים קודמים הראו שסרטן משפיע על מגוון תאים מעובדים, כגון מעי גס, שד, ריאות ולוקמיה[41-48]. רזברטרול פועל בצורה יעילה יותר בשורות תאי המלנומה MDA-MB-435, מעכב את ירידת חלקי התאים בשלב G1, ואת ההצטברות הקשורה לתא בשלב S. בנוסף, מספר נתונים שפורסמו אחרים תיעדו את פעולת הרזברטרול על תאים אנושיים שונים, בעצירת ריכוז מיקרומולארי ב-G1/S, שלב S או G2/M[49,50].

למרות שניסויים מסוימים הראו כי רסברטרול גורם למחזורי תאים באמצעות מנגנון הפיך ואינו גורם לאפופטוזיס, מספר ממצאים אחרים העלו כי מוות תאים אפופטוטי יכול להיחשב כשיטת מעקב [51]. עם זאת, לרזברטרול תכונות אנטי-אנגיוגניות משמעותיות, המסייעות להפחית את היכולת הגרורתית של תאי הגידול.תמצית סלסה cistancheהמסלולים הבאים כוללים עיכוב של המטריצה ​​החוץ-תאית של ביטוי הגן metalloproteinase של גידול המעורב באופן פולשני של מטריקס metalloproteinases (MMP-2 ו-MMP-9), עיכוב התפתחות של פקטור l הניתן להיפוקסיה (HIF{{ 3}}), וגורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF), כל הגורמים הנ"ל קשורים קשר הדוק להיווצרות של כלי דם חדש [50]. בעוד שהפעלה של קולטנים תאיים כבר הוכיחה שהשפעות מסוימות לא מסרטנות של רסברטרול מופעלות, יש כמה דיווחים עדותיים לפיהם יש צורך בהפנמה מבוססת תאים כדי להפעיל מטרות תוך תאיות כאלה. מיקרוסקופיה מולטיפוטונים הראתה כי רזברטרול יעיל על תאי נוירובלסטומה באמצעות מטבוליטים של גלוקוז, המאפשרים למולקולה להיות בעל השפעות אנטי-גידוליות, בניגוד למטבוליטים אחרים [52,53]. מחקרים במבחנה ותרביות תאים מצאו שלרסברטרול פוטנציאל פרו-אפופטוטי, מחקר מודל של הקסנוגרפט חושף שתרכובת זו עשויה לעכב את צמיחת הגידול אם היא ניתנת דרך הפה [52,53].

עיכוב צמיחת הגידול עשוי להסביר מנגנונים אחרים שאין להם אפקט פרו-אפופטוטי, כולל שגשוג ופעילות אנטי-אנגיוגנית של רסברטרול [54]. מחקרים המבוססים על ההשפעה של רזברטרול על מודל הקרצינוגנזה הספונטני in vivo הם גם מינימליים ומנוגדים. התוספים עם רזברטרול הראו השפעות חיוביות, ניטרליות ושליליות במחקרים ניסיוניים אלה, בהתבסס על מסלול הניהול, המינון, גודל הגידול, המינים והתכונות המולקולריות של סוג התא הסרטני [55,56]. הודות לתוצאות הפליוטרופיות הללו, מדענים מוצאים את רזברטרול כתרופה פוטנציאלית נגד סרטן ומיקדו את מאמציהם בהבנה מפורטת של מנגנוני הפעולה שלו.

4. דיכוי רזברטרול ו-p53

ידוע כחלבון חשוב המדכא גידולים, p53 ממלא גם תפקיד מרכזי במניעת סרטן. סוג פראי p53 מונע התפתחות של גידולים באמצעות עיכוב מחזור תאים ו/או אפופטוזיס, ל-p53 יש את היכולת לשלוט בתעתיק ובעצירה הגוברת, חלוקת תאים ו/או מוות של גני מטרה ספציפיים המעורבים בתהליכים אלה (כגון נזק לחומצה הדאוקסיריבונוקלאית (DNA), התחלה אונקוגנטית, היפוקסיה ונזק לטלומרים)[57-59]. יתר על כן, p53 מווסת מסלולי מוות של תאים באמצעות תהליכים הפועלים על גורם השעתוק של פעילותם או על אלו שאינם תלויים בהם. השעתוק של גן מטרה זה משמש לאפופטוזיס מתווכת p53-, בעוד ש-p53-אפופטוזיס עצמאי מקושר בעיקר עם האנטי-אפופטוטי של חלבונים פרואפופטוטיים. מספר מחקרים הדגימו את הפעולה של p53 עם מסלולים אפופטוטיים עם פגיעה פנימית וחיצונית בביטוי חלבון [60]. בתגובה ל-p53, חלבונים מיטוכונדריאליים (כגון Noxa, PUMA ו-p53AIP1) הראו ביטוי מוגבר. כמו כן, p53 משרה שעתוק של משפחת הגנים הפרו-אפופטוטיים Bd-2 (כגון BAX ו-BAK), משחרר ציטוכרום-c לציטופלזמה, ומתאם את הקשר שלו לגורם ההפעלה של פרוטאז אפופטוטי (Apaf{{ 16}}). הרשת מתאימה לקספאז 9 (גן CASP9); כתוצאה מכך, ה-caspase לנהגים מושבת.

p53 יכול גם לקדם אפופטוזיס על ידי קולטני מוות פעילים (כגון Fas, DR4 ו-DR5)[61]. המסלול p53 פגיע במיוחד לנזק קטן ב-DNA, שהוא חיוני לאבחון מוקדם של פגיעה גנטית בגידול [62]. בתגובה להפרעה זו, הפעילות של חלבונים אחרים האחראים על הפעלת p53 (כגון המחסום קינאז 2 (Chk2)) מוגברת במקום זאת. Chk2 הוא קינאז זרחון סרין/תרונין שניתן להפעיל עם שייר הסרין 20 המעכב ניוון בתיווך p53 של הומלוג עכבר כפול דקה 2 (MDM2), ובכך מאפשר לייצב את שייר הסרין 20 באמצעות זרחון [63]. ייצוב של p53 עוזר להפעיל את Cip1, גן יעד מרכזי (מעכב חלבון p21 של קינאז הקשור לרכיבה על אופניים (CDK) המשמש בתהליך מחזור G1). ה-CDKs מאפשרים את הטרנספורמציה מ-G1 ל-S ו-G2 ל-M, ומקלים על הסינתזה והשכפול של DNA ותא מחולקים. העיכוב מתממש על ידי עצירת מספר חלבונים דלקתיים ועל ידי מניעת התקדמות מחזור התא [64]. צוינו השיפור של p53 על ידי רזברטרול המושרה על ידי קינאזות חלבון מופעל על ידי מיטוגן (MAP) ותהליך האפופטוזיס. בפעם הראשונה, חוקרים הוכיחו כי רזברטרול יכול להעלות רמות אנדוגניות של p53 בתאי JB6 אפידרמיס, במיוחד בתנאים של זרחון, המייצגים מודל תרבות תאים מפותח לחקר התפתחות הגידול.

מעניין לציין שלפי הנוכחות של רזברטרול, הרמות של קינאזות חלבון מזורחות (ERK, p38 ו-JNK) גדלות עם הזמן [65,66]. מחקרים שהתמקדו בתאי MCF-7 הציעו מנגנון שממריץ רזברטרול על ידי קינאזות מווסתות אותות חוץ-תאיים (ERKs), מפעיל בתורו פוספורילאט חלבון p53, ומקושר לשלמות קרום הפלזמה [53]. עדויות הראו כי רזברטרול יכול להוביל למוות על בסיס p53-]6/-69] בשורות תאים רבות. מחקרים קודמים הראו שרכיב מיקרו זה תומך בתאים המבטאים קצבי p53 על ידי גרימת שינויים שלאחר התרגום, כולל זרחון ואצטילציה, כדי להפעיל ולייצב את תרבית תאי הגידול [67-69].

השינויים שהוזכרו לעיל נחוצים כדי להפעיל גנים תואמי p53-תעתוק [70]. למרבה האירוניה, רזברטרול ותרכובות פוליפנוליות אחרות, ללא קשר למצב התא p53, עשויים גם הם לגרום לאפופטוזיס. מחקרים אחרונים זיהו שימוש בגישות חלופיות כולל p73, ap53-כמו מדכא גידול [71]. מחקר נוסף הראה שבתאי השד עם אפופטוזיס המושרה על ידי רזברטרול, מסלולים עצמאיים, תלויים, יכולים לגרום למוות תאי בתאים מסוג p{10}}בראי, אך לא בתאים המבטאים חלבון-מוטנציה [72]. הוכח כי פעילויות רזברטרול אנטי-פרוליפרטיביות ופרו-אפופטוטיות מווסתות ל-p53 בתאי סרטן שמקורם בריאה (A5,49), מהכבד (HepG2), בלוטת התריס (FTC 236 ו-FTC 238), ואוסטאוסרקומה (SYSA1) וכו' [{ {22}}]. רזברטרול הגביר את הביטוי של p53-p(ser15) ו/או p53-ac(lys 382) וחלבון p53 מוגבר ללא שינוי ב-p53 mRNA בתאי סרטן הערמונית. תרכובת זו נקשרה גם למעבר של מיטוכונדריה p53 ולשינוי במחזור התא [76-79]. כמו כן, נחשף שמוטנטים של נקודה חמה קלים יותר לשילוב מאשר p53 מסוג פראי. מקור העמילואיד של אגרגטים בטכניקות שונות הוצג גם ב-[76-79].

ההחדרה של p53 מסוג פראי, צורות פריון, הוכחה כהסבר לאוליגומרים ופיברילים מוטנטים של p53 R248Q. בשורות של סרטן השד, נמצא המיקום המשותף של p53 ושל אגרגטים. תאי MDA-MB231 מראים עלייה משמעותית בגרעין התא של מוטציות R280Kp53 עם אגרגטים של p53 [80]. מוטנט p53 הוכר גם כצירוף של חלבונים אחרים ויכול לתרום לרווח של פנוטיפ תפקוד. יתר על כן, נראה כי מוטנטים p53, p63 ו-p73 נמצאים עם הפרלוגים שלהם [81,82]. אגרגט עמילואיד p53 נמצא גם בסוגים רבים של גידולים ממאירים, כולל סרטן העור והשחלות [83,84]. ההתנהגות הביולוגית החשובה של מוטנטים p53 הוצגה, ונקבעו אסטרטגיות חדשות לשבש היווצרות מצטבר [85-87]. נמצא כי רזברטרול מונע הצטברות עמילואיד על ידי קשר עם חלבוני עמילואיד שונים כולל טרנסטירטין, פוליפפטיד עמילואיד באי (IAPP) ואלפא-סינוקלאין [88-93]. נתונים שפורסמו בחנו את הקשר בין רזברטרול ל-p53 והעריכו את השפעתם על עמילואיד p53 [94,95]. התוצאות הראו ש-resveratrol יכול לעזור לעכב חלק מהצטברות הגידול p53. ממצאים כאלה מצביעים על כך שמסלולי p53 מעורבים בהשפעות של רזברטרול בתאי סרטן, כפי שמוצג באיור 2.

5. רזברטרול והזמינות הביולוגית שלו

זמינות ביולוגית נמוכה ומטבוליזם גבוה של רזברטרול הן הבעיות הטיפוליות העיקריות הנמשכות בזמן ההתמודדות עם הריכוז במבחנה, והן חיוניות גם למחקרים רבים שבוצעו במבחנה [96].

הזמינות הביולוגית של בליעה ומינונים תוך ורידי של רזברטרול אינה יכולה לעלות על ריכוז פלזמה פעיל תרופתית בשל חילוף החומרים המהיר שלהם בשלב II בכבד ובמעיים, אך מחזור חוזר בין הכבד יכול להוביל לעיכוב בהסרת הגוף ולהשפעה ממושכת. לרזברטרול יש השפעה ממושכת גם על ידי קשירה לחלבוני פלזמה [37,97]. קינטיקה הנוכחית של ספיגת הפלזמה והעורק תלויה מאוד בתרכובות תזונתיות מסוימות. לאחר השגת רזברטרול טהור בריכוז גבוה ביין או בתזונה עשירה בתרכובת זו, נצפתה עלייה בזמינות הביולוגית שלו לאחר מתן [98]. צמיחת הפלזמה הממוצעת במהלך מתן 300 מ"ל יין אדום ליום נקבעה למשך 15 ימים על ידי Pignatelli וחב'. [99]. עם זאת, במחקרים אלו לא נקבעה רמת הפלזמה המדויקת של רזברטרול, אך התברר כי הרמה הממוצעת של רזברטרול ביין האדום בשימוש ניסיוני הייתה בעלת ערך של 8.2 מיקרומטר 【100】. כמו כן, כאשר חלק מתמצית הענבים מורכב מרסברטרול (כחלק מהפרופיל המטבולי של היין האדום ותמצית הענבים), הספיגה והארכה במעיים פחתו והתארכו [101]. כ-25 מ"ג של רזברטרול מביאים לריכוזי פלזמה חופשית של 1 עד 5 ננוגרם/מ"ל, מינונים גבוהים יותר של רסברטרול יצרו רמות חופשיות עד או מעט מעל 2 מיקרומטר של כ-500 ננוגרם/מ"ל 【102,103】.

היבט מבלבל נוסף של רמות רזברטרול ומטבוליטים בגוף הוא חילוף החומרים של המיקרוביוטה ברזברטרול אנושי. כאשר נעשה שימוש במיקרוביומי צואה אנושיים, זוהה פרופיל מטבוליטים שונה, ולכן חילוף החומרים של מיקרוביוטה במערכת העיכול חשוב גם הוא. נתונים שפורסמו סיפקו תובנות חשובות לגבי המערכת המולקולרית, והראיות שלהם תומכות בהנחה שההשפעות הביולוגיות של רסברטרול יכולות להיות מועברות על ידי מטבוליטים למרות האחריות הביולוגית הנמוכה יותר שלהם [104,105]. כאשר חקרו נוגדי חמצון כמו גם ההשפעות הציטוסטטיות הפוטנציאליות שלהם, רזברטרול שולב עם סטילבנים ספציפיים והוכיח סינרגיזם (עם פטרוסטילבן ופולידאטין)[106,107]. במגוון מודלים חוץ גופיים, כורכומין ורזברטרול נחקרו ונוגדי חמצון, ציטוסטטים ואפופטוזיס. גם אינדוקציה הוערכה [108].

חלק מהפלבנואידים, כולל כריסין, קוורצטין, קטצ'ין וג'ניסטין, כמו גם כמה שילובים אחרים של פלבנואידים, הוערכו גם הם בשילוב עם רזברטרול. התוצאות הוכיחו את התלות בזמינות ובווריאציות של התרכובות שנחקרו. מחקרים הראו בדרך כלל שאותן תוצאות התקבלו לאחר שימוש בתערובות של תרכובות אך בריכוזים נמוכים יותר[109]. לאתנול יש גם השפעה משמעותית על מסיסות הפוליפנולים ועל נזילות ספיגת התאים, בעוד שרמה גבוהה של אתנול מנוגדת לפרופיל הפרמקולוגי של פוליפנולים [110]. מחקרים שונים זיהו פוליפנולים אחרים ביין אדום כסוכני בקרה כימיים (כלומר, קוורצטין, קטצ'ין וחומצה גאלית) [111-113]. יתרה מכך, התגלה כי שילובים סינרגטיים של תמציות פוליפנול מענבים (בצורת, אך לא רק יין) מראים פעילות מוגברת נגד התפשטות עבור תאי סרטן המעי הגס[114].

תרופות כימותרפיות נמצאות בשימוש נרחב לקישור DNA עם תאים המתפתחים במהירות כמו ציספלטין, קרבופלטין ואוקסליפלטין. ברוב המחקרים, נצפתה השפעה סינרגטית על כדאיות התא (בהתייחס לקווי תאים סרטניים שונים), בזמן שיצרה אפקט תוסף [115,116]. השפעות מיוחדות של fluorouracil, fludarabine, cladribine, gemcitabine, clofarabine וכו' תועדו על ידי חומרי DNA משולבים, כולל doxorubicin ו- docetaxel, מעכבי טופואיזומראז ונוקלאוטידים אנלוגיים [117-119]. בשילוב השפעת התרופה לבדה, תרכובות רזברטרול ותרכובות אלקיטות DNA (ציקלופוספמיד, טמוזולומיד, מלפאלן וקרמוסטין) תרמו לתוצאות פוטנציאליות [120]. רזברטרול גם הדגים השפעות מופחתות או מנוגדות, בהתאם למהלך הטיפול, בשילוב עם מעכבי מיקרוטובולה (vinblastine ו-paclitaxel) [120].

ייצור סטירן וסינתזה כימית עסקו גם בזיהוי של מולקולות פעילות מאוד, במיוחד עיכוב שגשוג תאים, ליישומים רפואיים [121]. לשינויים בהידרוקסילציה ודפוס המתוקסילציה של רזברטרול היו השפעות מעכבות על גידול המעי הגס האנושי SW480 (קו תאים) ולא השפיעו על תאים שאינם גידוליים [122].

רזברטרול יכול לקיים אינטראקציה עם פוליפנולים אחרים באופן תוסף או סינרגטי ויכול להשפיע על התנהגות וחילוף החומרים של תרופות אחרות. הסינרגיות בין פוליפנולים שונים ורזברטרול נחקרו והתוצאות של ניסוחים תזונתיים אחרים הוכפפו [123-125]. אתגר זה כולל גישות מבטיחות כגון quercetin או פלבנואידים אחרים באמצעות אנלוגים טבעיים או סינתטיים אשר מגבירים או בעלי פוטנציאל גבוה יותר מאשר רסברטרול ומשלבים תרופות סינרגטיות או ביולוגיות [126]. כתרופה אנטי-סרטנית, האסטרטגיה האחרונה מושכת מאוד שכן התרופות נוטות להוריד מינונים של תרכובות בודדות המובילות לפעולה טיפולית גדולה יותר כתוצאה מתוספים וסינרגיות ופחות תופעות לוואי [127,128]. הזמינות הביולוגית של רזברטרול מובלע בננו עבור תרכובת האב גדלה אף היא [129,130]. אנקפסולציה ושימוש בדרכים חלופיות נחקרו [131].

מאמר זה מופק מ-Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules