תכונת כימיה, פרמקולוגיה ופרמקוקינטיקה של Cistanches Herba

ali.ma@wecistanche.com

ז'יפיי פואה,^b, שיאנג פאנה,^b, שיאוינג וואנגה,^c,⁎, שיומי גאו^a,b

תַקצִיר:

רלוונטיות אתנו-פרמקולוגית:Cistanches Herba הוא צמח טפיל Orobanchaceae. בתור רפואה סינית מסורתית (TCM), הפונקציות המסורתיות שלה כוללותטיפול במחסור בכליות, עֲקָרוּת, אי פוריות נשית,ועצירות סנילי.ניתוח כימי שלCistanches Herbaגילה שגליקוזידים של פנילאתנואידים, אירידואידים, ליגנאנים, אוליגוסכרידים ופוליסכרידים היו המרכיבים העיקריים. מחקרים פרמקולוגיים הוכיחו כי Cistanches Herba הציגנוירו-פרוטקטיבי,אימונומודולטורי, איזון הורמונלי, נוגד עייפות, אנטי דלקתי, הגנה על הכבד, השפעות אנטי-אוקסידטיביות, אנטי-בקטריאליות, אנטי-ויראליות ואנטי-גידוליות וכו'. מטרת סקירה זו היא לספק מידע מעודכן, מקיף ומסווג על פיטוכימיה, מחקרים תרופתיים ומחקרים פרמקוקינטיים של המרכיבים העיקריים של Cistanches Herba.

חומרים ושיטות: חיפוש הספרות נערך על ידי חיפוש שיטתי במספר מסדי נתונים אלקטרוניים כולל SciFinder, ISI Web of Science, PubMed, Google Scholar ו-CNKI. מידע נאסף גם מכתבי עת, מגזינים מקומיים, ספרים, מונוגרפיות.

תוצאות:עד כה בודדו יותר מ-100 תרכובות מסוג זה, כולל גליקוזידים פנילתנואידים, פחמימות, ליגנאנים, אירידואידים וכו'. התמציות הגולמיות והתרכובות המבודדות הפגינו מגוון רחב של השפעות פרמקולוגיות חוץ גופיות ו-in vivo, כגון הגנה עצבית, השפעות אימונומודולטוריות, אנטי-דלקתיות, הגנת הכבד, אנטי-אוקסידטיביות, אנטי-בקטריאליות ואנטי-גידוליות. הגליקוזידים של פנילאתנואידים, אכינאקוסיד ואקטאוזיד משכו את מרבית תשומת הלב בשל ההשפעות הנוירו-פרמקולוגיות המשמעותיות שלהם. גם מחקרים פרמקוקינטיים של אכינאקוסיד ואקטאוזיד סוכמו.

סיכום:גליקוזידים של פנילאתנואידים הוכיחו פעולות תרופתיות רחבות ויש להם ערך קליני רב אם מטפלים באתגרים כמו זמינות ביולוגית ירודה, חילוף חומרים מהיר ונרחב. מלבד גליקוזידים פנילתנואידים, יש צורך לחקור עוד יותר מרכיבים אחרים של Cistanches Herba, הפעילות הפרמקולוגית שלהם והמנגנונים הבסיסיים.

מילות מפתח:Cistanches Herba, מרכיבי פיטו, פרמקולוגיה, אכינאקוסיד, אקטאוזיד, פרמקוקינטיקה

לחץ ל-Cistanche אורגני

1. הקדמה

Cistanches Herba (Roucongrong בסינית), הוא צמח טפיל Orobanchaceae. הסוג Cistanche מכיל 27 מינים בעולם, התפוצה בעיקר בבתי גידול צחיחים וצחיחים למחצה ברחבי אירואסיה וצפון אפריקה, כגון סין, איראן, הודו, מונגוליה (Piwowarczyk et al., 2016). הוא שימש במשך מאות שנים ב-TCM כצמח יאנג-טוניק. שמונה מינים ווריאציה אחת של Cistanches Herba תועדו בסין ורק Cistanche deserticola YC Ma ו-Cistanche tubulosa (Schenk) Wight מתועדים בפרמקופיה הסינית. מחקרים פרמקולוגיים מודרניים הראו כי ל-Cistanches Herba פעילויות שונות כגון מחלה אנטי-נוירודגנרטיבית (Wu et al., 2014a), immunoregulatory (Dong et al., 2007), נוגדת דלקת (Nan et al., 2013), הגנה על הכבד ( You et al., 2016).

הספקטרום הרחב של פעילויות ביולוגיות המדווחות בסוג זה יוחס להרכב הפיטוכימי המורכב והמגוון. תרומה זו סוקרת את המידע על השימוש המסורתי, ההרכב הכימי והתכונות הפרמקולוגיות של התמציות. הפרמקוקינטיקה של echinacoside ו-acteoside נכללה גם כן.

סקירות קודמות על Cistanches Herba התמקדו במיצוי, בידוד וניתוח כימי של מרכיבים, השפעות נוירו-פרמקולוגיות ויש להם מעט מידע על מחקרים פרמקוקינטיים (Z. Li et al., 2016c; Gu et al., 2016; Jiang and Tu, 2009) . בהיותנו מודעים לכל עבודת הסקירה הקודמת הזו, שאפנו לעדכן את המידע הזמין על השימושים המסורתיים, מפרטת את כל המרכיבים הפיטוכימיים והפעילויות הפרמקולוגיות (משנות החמישים ועד תחילת 2017), במיוחד מחקרים פרמקוקינטיים של אכינאקוסיד ואקטאוזיד ויישומים קליניים של Cistanches Herba לספק הפניות להמשך המחקר והיישום של סוג זה.

2. אתנובוטניקה

2.1. הפצה

Cistanches Herba גדל על דיונות מדבר וחול, אזורי הגידול העיקריים של Cistanches Herba הם אזור הים התיכון, אסיה ואפריקה (Shahi Savvon and Saeidi Mehrvarz, 2010; Piwowarczyk et al., 2016). בסין תועדו שמונה מינים ווריאציה אחת של ציסטאנצ'ים, כולל C. deserticola YC Ma, C. tubulosa (Schrenk) Wight, C. salsa (CA Mey) G. Beck, C. Sinensis G. Beck, C. lanzhouensis ZY Zhang, C. ambigua (Bge.) G. Beck, C. fifissa (CA Mey) G. Beck, C. ningxiaensis DZ Ma et A. Duan and salsa var. albiflora PF Tu et ZC Lou, אשר הופצה בעיקר במונגוליה הפנימית, Ningxia, Gansu, Qinghai ו-Xinjiang (Liu, 2004; Ma and Duan, 1993). הוא מכונה בסין "ג'ינסנג מדברי" בגלל הפונקציות הרפואיות המצוינות שלו והשפעות ההזנה שלו.

2.2. שימושים מסורתיים

Cistanches Herba הוא TCM חשוב מאוד שהוקלט לראשונה ב-Shen Nong Ben Cao Jing, בערך ב-100 AC, שנכתב בשושלת Hou Han. בין כל הטוניקות, Cistanches Herba מקובל באופן נרחב כ"מדרגה עליונה". 'תסמונת חוסר כליות-יאנג' היא אחת מדפוסי התסמונת היסודיים ב-TCM, המתאפיינת בחולשה, עייפות, כאבים במותניים וברכיים, סלידה מקור ובפרט הפרעות בתפקוד המיני (Shen, 1999). יישום רפואי של Cistanches Herba מרפא מחסור ביאנג, תפקוד לקוי של זקפה, ונקבות עם מחזור לא סדיר, אי פוריות ו-leucorrhea חולני, כפי שצוין ב-Compendium of Materia Medica. בפרמקופיה הסינית (מהדורת 2015) נרשמו רק C. deserticola ו-C. tubulosa, אולם, C. sala ו-C. Sinensis שימשו גם כ-Rocongrong בעם (Tian, ​​2002; Jiangsu New Medical College, 1986).Cistanches Herbaהוא מתוק ומלוח בטעמו, חם באופיו, פועל על תעלות הכליות והמעי הגס, ובעל השפעות של חיזוק הכליה והשלמת תמצית, לחות למעי והרגעת מעיים. בתור TCM נפוץ, הפונקציות המסורתיות שלו כוללות טיפול במחסור בכליות, אימפוטנציה, אי פוריות נשית, מטרורגיה שופעת ועצירות סנילי (Jiangsu New Medical College, 1986). עריכת ועדת הפרמקופיה הסינית (2005) דגלה ב-Cistanze במינון יומי של 6-10 גרם, מבושל במים לשימוש אוראלי. בסין, קיימות מספר פורמולות המכילות Cistanches Herba המשמשות בשימושים מסורתיים, כגון ①Roucongrong Wan, לטיפול במחסור בכליות ובאימפוטנציה: Cistanches Herba, Rehmanniae Radix preparator, Cuscutae Semen ו-Schisandrae Chinensis Fructus (Zhang, ②Jan) 1959. לטפל בכאבי חלציים וברכיים: Cistanches Herba, Morinda Officinalis Radix, Eucommiae Cortex, ו- Dioscoreae spongiosis Rhizoma (Liu, 1959) ③Jichuan Jian, להקלה על עצירות: Cistanches Herba, Angelicae Sinenensis Radix, Alitamica Rhisma, Bid, Achhizo ו-Aurantii Fructus (Zhang, 1959b). ניתוח כימי מגלה שגליקוזידים פנילתנואידים, אירידואידים, ליגנאנים, אוליגוסכרידים ופוליסכרידים הם המרכיבים העיקריים. מחקרים פרמקולוגיים מוכיחים ש-Cistanches Herba מציג פעילויות של ויסות אנדוקריני, נוירו-פרוקטי, אימונומודולטורי, אנטי-גידולי, אנטי-דלקתי, הגנת כבד וכו'. סקירה זו מציגה ומנתחת התפתחויות אחרונות במאפייני הכימיה, הפרמקולוגיה והפרמקוקינטיקה של Cistanches Herba ומספקת התייחסות עבור מחקר נוסף ויישום קליני.

2.3. חשיבות כלכלית

Cistanches Herba הוא משאב טבעי, בעל ערך אכיל ותרופות. עם התפתחות ה-TCM והתרופות התזונתיות, הביקוש אליו גדל משנה לשנה. שתילה מלאכותית של Cistanches Herba נחוצה ומומלצת בסין על מנת להגן על משאבי הבר, כגון C. deserticola, C. tubulosa ו-C. Salsa. פרופסור Pengfei Tu תרם תרומה רבה לתחום זה (Tu and Guo, 2015a, 2015b). C. deserticola חי באופן טפילי על שורשי psammophyte Haloxylon ammodendron (Chenopodiaceae) ו-C. tubulosa טפיל על שורשי Tamarix, שהם הטובים ביותר למיני חולות אמצעי זהירות. C. salsa, הוא טפיל צמחי המצוי על שורשי צמחי שיחים, כגון Chenopodiaceae, Tamaricaceae, Zygophyllaceae, המשמשים להשבחת קרקע מלוחה. לשתילה מלאכותית יש תועלת חזקה יותר לאקלים, לאדמה ולסביבה, מה שיכול להפיק תועלות כלכליות, חברתיות ואקולוגיות טובות.

3. מרכיבים כימיים

המרכיבים הכימיים של Cistanches Herba הם משתנים אשר עשויים להיות קשורים למינים, מקורות צמחיים ומיקום. יותר מ-100 תרכובות מהסוג הזה זוהו, כולל פנילתנואידים גליקוזידים (PhGs), פחמימות, ליגנאנים, אירידואידים, שמנים אתריים וחומצות אמינו וכו'. PhGs כמרכיבים העיקריים, עד 4 אחוזים, 3 אחוזים ו-0.3 אחוזים ב-C. tubulosa, C. salsa, C. deserticola, בהתאמה (Wang et al., 2017). התוכן של תכולת הסוכר הכוללת נקבעה בין 26 אחוז ל-46 אחוז בשיטת פנול-גופרית במיקומים שונים של C. deserticola (Xue and Zhang, 1994).

3.1. פנילתנואידים גליקוזידים

PhGs הם סוג של תרכובות פוליפנוליות המופצות בצמחים רבים. עד כה, סך של 69 PhGs נמצאו על ידי HPLC-LTQ Orbitrap-MS ב-Cistanches Herba (J. Zhang et al., 2015), אולם, ככל הידוע לנו, מעט יותר מחמישים PhGs בודדו, כולל 2 גלוקוזידים חד-סוכרים, 33 גליקוזידים דו-סוכרים ו-18 גליקוזידים טרי-סוכרים (1-53, טבלה 1). ל-PhG דווח כי יש פעילויות תרופתיות שונות, כגון נוירו-פרוטקטיביות, אימונומודולטוריות, אנטי דלקתיות, מגינות על הכבד, נוגדות חמצון וכו'.

3.2. פחמימות

פחמימות הן מרכיב עיקרי נוסף של Cistanches Herba. כמוצרים טבעיים חשובים, פחמימות משכו תשומת לב רבה, אולם המחקרים על ההרכב הכימי שלהן פחות יחסית ל-PhGs. בשנים האחרונות נמצאו כמה מבני סכרידים והם עדיין בתהליך. לגלקטיטול, המרכיב הפעיל העיקרי של חד סוכר, יש תכונה משלשלת (Y. Gao et al., 2015b). רוב המחקרים על פוליסכרידים התמקדו במיצוי, בידוד, טיהור וניתוח מבני. ניתוח מבני של פוליסכרידים קשה מכיוון שגורמים רבים כמו מיקום גיאוגרפי, תנאי סביבה ושיטת מיצוי יכולים להשפיע על הרכב החד-סוכרים, המבנה העדין והגודל. למרות כל זאת, חוקרים הבהירו מספר רב של הרכב פוליסכרידים או עמוד השדרה המבני שלהם (טבלה 2). הרכב החד-סוכרים של פוליסכרידים Cistanches Herba כלל בעיקר מנוז, גלקטוז, גלוקוז, קסילוזה, חומצות אורוניות וכו'.

3.3. תרכובות אחרות

תרכובות אחרות בודדו מ-Cistanches Herba, כולל 15 ליגנאנים (54-68, טבלה 3), 27 אירידואידים (69-94, טבלאות 3, 4) בנזיל גליקוזידים (Lei et al., 2007), serval monoterpenes (Yoshizawa et al. ., 1990; Yamaguchi et al., 1999; Morikawa et al., 2010), בנוסף - דווחו גם - סיטוסטרול, D-mannitol, חומצה סוקסינית, -סיטוסטרול -D-גלוקוזיד, קנקנוזה וכן הלאה. HPLC-MS או GC-MS זיהו את האלקלואידים, betaine N, N-dimethyl glycine methyl ester, ושמנים אתריים ב-Cistanches Herba (Qin, 2012; Du et al., 1988).

4. תכונות פרמקולוגיות

ל- Cistanches Herba, כ-TCM חשוב, יש מגוון רחב של יישומים. Echinacoside ו-acteoside כמרכיבים הפעילים העיקריים של PhGs נחקרו בהרחבה, המשמשים כמרכיבי אינדקס בזיהוי איכות. כאן, סיכמנו גם את פעילויות האכינאקוסיד והאקטאוזיד של צמחים אחרים.

4.1. פעילות ויסות אנדוקרינית

Cistanches Herba שימש בדרך כלל כטוניק לכליות. לפי TCM, דווח כי מרתח C. deserticola (1.5 גרם/ק"ג, 3.0 גרם/ק"ג, 6.0 גרם/ק"ג, ig) מסוגל להעלות את משקל שלפוחית ​​הזרע ובלוטת הערמונית של החולדה הזכרית, מקלים על רעילות האשכים הנגרמת על ידי הידרוקסיאוריאה ומווסתות את הורמוני המין בסרום ברמה מסוימת (Gu et al., 2013). מרתח C. deserticola (10 גרם/ק"ג, ig) יכול גם לשפר את רעילות הרבייה של העכברים שנגרמה על ידי גליקוזיד Leigongteng (J. Li et al., 2014), מלבד ה-7{ {45}} אחוז תמצית אתנול של C. tubulosa (echinacoside 4.2 אחוז, אקטאוזיד 2.3 אחוז, 0.2 גרם/ק"ג, ig) הפוכה נזק לאשכים וזרע שנגרם על ידי ביספנול A בחולדות SD דרך ציר הגונדה המוסדר כלפי מעלה, ואנזימי סטרואידגנזה ב-Echincoside. היה אחד התרכובות הפעילות (Jiang et al., 2016). T. Wang et al. (2015) דיווחו כי תמצית האתנול של 70 אחוז של C. tubulosa (0.4 ו-0.8 גרם/ק"ג למשך 20 ימים, ig) שיפרה את ספירת הזרע של חולדה SD, את התנועתיות, כמו גם את רמת הפרוגסטרון והטסטוסטרון. תוצאות אימונוהיסטוכימיה ותוצאות כתם מערבי הראו שביטוי האנזימים בשרשרת הצדדית של כולסטרול (CYP11A1, CYP17A1 ו-CYP3A4) הוגבר על ידי המיצוי. לא רק בחולדה אלא גם במודל העכברים של גיל המעבר, Cistanches Herba הראה פעילות ויסות הורמונים (Wei, 2014). מידע מוגבל העלה כי מיצוי מים של C. deserticola גרמה לציטוטוקסיות במערכת הרבייה של עכברי ICR בשלוש מינונים שונים (250, 500, 1000 מ"ג/ק"ג, po) למשך 35 ימים, באמצעות דיכוי של spermatogenesis והפרשה הורמונלית, באשך המושרה נזק (קים וחב', 2012). עם זאת, Gao et al. (2016) הוכיחו שלאבקת C. deserticola (תכולת פוליסכרידים 13.6 אחוזים) לא היו תופעות לוואי שניתנו בשיעור של 7.8 גרם/ק"ג לזכרים ו-8.0 גרם/ק"ג (po) לחולדות SD נקבות במשך 90 ימים באינדקס הקרביים והיסטופתולוגיה. דגימות שונות, מודלים של בעלי חיים, מדדי הערכה ומרווחי ניהול עשויים למלא תפקיד חשוב בתוצאות המתקבלות. הרעילות חשובה והמנגנון ראוי לחקירה נוספת.

4.2. פעילות אנטי-נוירודגנרטיבית של מחלות

מחלת אלצהיימר (AD) היא הסוג השכיח ביותר של מחלה ניוונית עצבית, המלווה בהפרעות קוגניטיביות וזיכרון. בעבר ובהווה, קבוצות מחקר רבות מיקדו את מחקריהן בהשפעות נוירו-פרוטקטיביות. מי Cistanches Herba ותמצית אלכוהול הראו כולם אפקט אנטי-AD. תמציות מימיות של C. tubulosa הכילו שלושה גליקוזידים פנילתנואידים (100 ו-200 מ"ג/ק"ג למשך 15 ימים, ig), אכינאקוסיד (25.4 אחוז), אקטאוזיד (3.8 אחוז) ואיזואקטאוזיד (4.1 אחוז), אשר תיקנו את התפקוד הקוגניטיבי של החולדה. A 1-42 באמצעות הפחתת שקיעת עמילואיד, עיכוב נזק נוירוני דופמינרגי כולינרגי והיפוקמפוס (Wu et al., 2014b). C. deserticola תמצית אתנול של 95 אחוז (250 ug/mL) גרמה להפרשת גורם גדילה עצבי (NGF) בתאי גליומה C6 של חולדה והובילה להרחבת עצבים בתאי פיאוכרומוציטומה PC12 של חולדה. In vivo, התמצית עוררה ייצור NGF בקליפת המוח ובהיפוקמפוס, קידמה התמיינות תאי עצב, צמיחת עצבים ויצירת סינפסה בהיפוקמפוס ב-5 ו-20 מ"ג/ק"ג (3 ימים, po) (Choi et al., 2011). במודל של חולדות דמנציה וסקולרית, ה-PhGs (10 מ"ג/ק"ג למשך 14 ימים, ip) הראו את ההגנה על נוירונים בהיפוקמפוס באמצעות הפחתת זרחון טאו והעלאת רמת הביטוי של חלבון -2 המתווך תגובה של קולפסין (Chen et al., 2015). הוסף C. deserticola (15 מ"ג/ק"ג) לדיאטת הבקרה למשך חודשיים, יכולות הלמידה של חולדות OXYS המואצות בגיל ההתבגרות עלו במבוך המים של מוריס, והחרדה פחתה במבוך פלוס, קטרקט ורטינופתיה עם ההזדקנות השתפרה, עם זאת, לא הייתה השפעה על Fifield פתוח (Stefanova et al., 2011). מחקר שאינו מבוקר פלצבו, בעל תווית פתוחה, נערך כדי לחקור את העדויות הקליניות הנוירו-פרוקטטיביות של C. tubulosa Glycoside Capsules (Memoregain®). סך כל המחקר של 48 שבועות ב-18 חולים, ניתנו שתי כמוסות של 300 מ"ג 3 פעמים ביום. התוצאה הראתה שלMemoregain® יש פוטנציאל לטפל בחולי AD קל ובינוני (Guo et al., 2013). זה הראה ש-PhGs (100 מ"ג ליום למשך 40 יום) יכולים לשפר את הלמידה והזיכרון המרחבית של עכברים מואצת הזדקנות (SAMP8), להפחית את מלונדידאלדהיד (MDA), להעלות את רמת הסופראוקסיד דיסמוטאז (SOD), גלוטתיון פרוקסידאז (GSH-Px) פעילויות במוח של עכברים ושיעור ההישרדות של תאים פירמידליים שלמים באזור ההיפוקמפוס (Jia et al., 2014a, 2014b). קואנג השתמש במודל העכבר המושרה על ידי D-gal ונתרן ניטריט נתן גם את המסקנה ש-PhGs יכולים לשפר את הלמידה והזיכרון, ואת המנגנון הקשור להגברת פעילות Na plus -K פלוס ATPase, GSH-Px ו-SOD ולהפחתת תחמוצת החנקן ( NO) תוכן (קואנג, 2009).

הצטברות ספירלי עמילואיד במוח עלולה להוביל בקלות להפרעות נוירודגנרטיביות. דווח כי אקטאוזיד (30 מיקרומטר) מעכב אגרגציה של A 42 על ידי הפעלת טרנסלוקציה גרעינית של גורם השעתוק NF-E2-קשור לגורם 2 (Nrf2), הגדלת heme oxygenase-1 (HO{{7} }) ביטוי בתאי PC12 ובמודל חולדות SD (Wang et al., 2012). הוכח כי אקטאוזיד (30, 60 ו-120 מ"ג/ק"ג למשך 60 ימים, ig) יכול להפחית את פעילות החנקן החנקן סינתאז (NOS) של עכברים ואת ביטוי הקספאז-3 (L. Gao et al., 2015; Peng et al., 2015). Echinacoside (100, 300 ו-500 מיקרומטר) הראו גם פעילות נגד מוות של תאי PC12-הנגרמת על ידי עמילואיד (D. Zhang et al., 2015).

מחלת פרקינסון (PD) היא מחלה נוירודגנרטיבית המאופיינת באובדן מתקדם של נוירוני substantia nigra ודלדול של הדופמין המשדר (DA), עם שורה של מאפיינים פתולוגיים, כגון ברדיקינזיה, רעד במנוחה ונוקשות. מחקרים רבים הוכיחו כי מיצוי של Cistanches Herba, Echinacoside ו-acteoside הפחיתו באופן משמעותי את הפעלת הקספאז{{0}} והקספאז-8 ב1-מתיל-4-פניל{{ 4}},2,3,6-אפופטוזיס המושרה על ידי טטרה-הידרופירידין (MPTP) של נוירונים גרגירים במוח הקטן (CGNs), נוירונים דופמינרגיים מוגנים מפני רעילות עצבית של דופמין בעכברי C57BL/6 (Geng et al., 2004, 2007; Pu et al., 2003; Tian and Pu, 2005). Echinacoside (3.5 ו-7.0 מ"ג/ק"ג למשך 7 ימים, ig) הראה פעילות הגנה מפני פציעת נוירונים דופמינרגיים סטריאטליים של עכברוש, שהוביל ל-6-הידרוקסידופמין (6-OHDA), והעלתה את רמות ה-DA, 3,{{ 24}} חומצה דיהידרוקסית פנילאצטית (DOPAC) וחומצה הומונלית על החוץ-תאי הסטריאטלי (H. Chen et al., 2007). דווח שהוא מסוגל להגן על תאי PC-12 מפני אפופטוזיס המושרה על ידי 6-OHDA או H2O2, להפחית את יצירת מיני חמצן תגובתיים (ROS) ו-NO, כמו גם את רמת Ca2 פלוס (Y Wang et al., 2015; Kuang et al., 2009, 2010). במודל של תאי עצב עצביים SH-SY5Y המושרה מגורם נמק של גידול (TNF-), Echinacoside הפגין גם פעילות אנטי-אפופטוטית. המנגנון שלו היה תלוי בחלקו בפעילות נוגדת חמצון, ויסות תפקוד המיטוכונדריה, עיכוב של הפעלת caspase-3 ווויסות עלייה של ביטוי החלבון האנטי-אפופטוטי Bcl-2 (Deng et al., 2004a). Echinacoside עיכב אפופטוזיס של תאי SH-SY5Y המושרה על ידי רוטנון באמצעות הפעלת קולטני TrkA/TrkB ואירועי האיתות שלהם במורד הזרם (Zhu et al., 2013).

מלבד echinacoside ו-acteoside, tubuloside B גם משך תשומת לב רבה במחלת PD. זה הראה פעילות אנטי-אפופטוזיס בתאי עצב SH-SY5Y ו-PC12. המנגנון היה תלוי חלקית בהשפעות סטרס נוגדות חמצון, דרך שמירה על תפקוד המיטוכונדריה, עיכוב פעילות קספס-3 והפחתת ריכוז הסידן התוך תאי החופשי (Deng et al., 2004b; Sheng et al., 2002).

4.3. פעילויות אימונו-רגולציה

פוליסכרידים תמיד הפגינו פעילות משפרת את מערכת החיסון. Cistanches Herba מכיל כ-26-46 אחוזים של פוליסכרידים, כלומר, פעילויות האימונומודולציה של Cistanches Herba עשויות להיות בעיקר בגלל ההשפעות הרגולטוריות החיסוניות של פוליסכרידים. מחקרים פרמקולוגיים הראו כי חלקיק הפוליסכריד הגולמי CDA-3B מ-Cistanches Herba הפגין פעילות אימונו-רגולטורית, קידם שגשוג של תאי B המושרה על ידי concanavalin A (ConA) ו-LPS של תאי B של עכברים במבחנה, ו-CDA{{ 7}}A הראה חיוביות רק על התפשטות תאי B (Dong et al., 2007). פוליסכריד פקטי הוא פוליסכריד נפוץ ב- Cistanches Herba. דווח שהאזורים המסועפים של ליבת הגלקטורונן ושרשראות הצדדיות הניטרליות המורכבות מ-3,6- -D-galactan ו-3,5- -L-arabinan, אשר מילאו תפקיד חשוב בביטוי הפעילויות הביולוגיות . אברינגרובה וחב'. (1997, 2002) בודדו מספר פוליסכרידים פקטי מ-C. deserticola, שאחד מהם הפגין פעילויות אימונומודולטוריות יוצאות דופן העולות על אלו של בדיקת תימוציטים של חולדה חיסונית מסחרית zymosan במבחנה מיטוגנית וקומדוגנית. הצוות של Maruyama עשה הרבה מחקר על הפעילות הרגולטורית של סי סלסה. ראשית, התמצית של C. salsa דווחה כמסוגלת לעורר ייצור IgM ו-IgG בלימפוציטים של בלוטות לימפה אנושיות במינון של 0.1 אחוז, 1 אחוז ו-10 אחוז (Maruyama et al., 2008a). שנית, תמצית המים של C. salsa הוסרה ממרכיבים בעלי משקל מולקולרי נמוך (PhGs ומונוטרפן) עם קרום דיאליזה של 3500 Da (100 ug/mL), שהראה את הפעילות של גירוי ייצור IgM בקו תאי B אנושי Ball{{ 25}} וגרימת התפשטות תאים קלה. זה גם קידם ייצור IgG (50 ug/mL) בקו תאי B פלזמה HMy-2 (Maruyama et al., 2007, 2008c). עם זאת, תמצית המים הראתה פעילויות שונות על קווי התאים השונים. זה עיכב את התפשטות תא הלימפומה של Burkitt האנושית Namalwa ביותר מ-1 ug/mL (Maruyama et al., 2008b, 2008c). מחברים אלו שיערו כי המרכיבים הפעילים בתמצית המים היו פוליסכרידים, המרכיב הפעיל ב-Mw הגבוה שהגביר את ייצור IgM, ומרכיב פעיל ב-Mw האמצעי המעכב את התפשטות התאים (Maruyama et al., 2008d). המנגנון החיסוני של פוליסכרידים אינו ברור ויש לחקור אותו עוד יותר. רוב המחקרים התמקדו בפעילויות הפוליסכרידים, אולם הדיווחים על אוליגוסכרידים מוגבלים. יינג באי ואחרים. (2013) מצאו ש-C. deserticola oligosaccharides CDOS (100 מ"ג/ק"ג) יכולים לשפר באופן משמעותי את התפשטות תאי הספלנוציטים ואת הפגוציטוזיס של מקרופאגים בעכברים.

PhGs מראה גם פעילות אימונומודולטורית ואנטי-גידולית והתועלת היא בעיקר על בסיס פעילותם נוגדת חמצון. אקטאוזיד גרם לקו דמוי מקרופאג J774. A1 סוד IL-1, IL-6 ו-TNF- ב-1-100 ng/mL, לעומת זאת, הוא הראה פעילות ציטוטוקסית ב-50 ug/mL (Inoue et al., 1998a). SAMP8 טופל בתמצית אתנול של 70 אחוז של C. deserticolav (echinacoside ו-acteoside כבולטים), מתן אוראלי למשך 4 שבועות, הן תאי T תמימים והן תאי הורגים טבעיים באוכלוסיות תאי דם וטחול גדלו באופן משמעותי (Zhang et al., 2014). C. tubulosa PhGs (echinacoside 26.64 אחוז, אקטאוזיד 10.19 אחוז ואיזואקטאוזיד 1.71 אחוז) עיכבו את צמיחת תאי מלנומה B16-F10 במבחנה ובאינבו (200 ו-400 מ"ג/ק"ג), המנגנון התלוי במיטוכונדר. מסלול איתות ורגולציה חיסונית אולי מילאו תפקיד חשוב (Li et al., 2016a).

4.4. פעילות נגד גידולים

אקטאוזיד הוא מוצר נוגד חמצון טבעי, בניגוד לתרכובות אחרות נגד גידולים. לפי דיווח, אקטאוזיד הוא מעכב חזק של חלבון קינאז C, עם ערך IC50 של 25 מיקרומטר (Herbert et al., 1991). לי וחב'. (1997) מצא שזה (10 ו-20 מיקרומול/ליטר) יכול לשפר את מורפולוגיה של תאי MGc80-3 לקראת נורמליזציה במקום על ידי הרג תאי גידול עם ציטוטוקסיות גבוהה או תופעות לוואי אחרות. זה יכול לגרום ללוקמיה פרומיאלוציטית HL-60 פירוק DNA עם ערך IC50 של 26.7 מיקרומטר (Inoue et al., 1998b). סרטן המעי הגס הוא אחד המחלות הממאירות השכיחות ביותר בעולם. אקטאוזיד (25-100 מיקרומטר) קידם אפופטוזיס על ידי ויסות איתות HIPK2-p53 בקו תאי סרטן המעי הגס האנושי. בנוסף, מחקר נוסף in vivo מצא גם שהוא עיכב את הצמיחה של גידולי עכברים ואת קצב העיכוב של עד 60.99 אחוז בריכוז של 80 מ"ג/ק"ג (Zhou et al., 2014). MTH1 הוא האנזים החשוב ביותר לחיטוי מאגרי נוקלאוטידים, מחקר קודם גילה כי לאכינאקוסיד יש את היכולת לעכב MTH1 (IC50=7.01 μM) (Dong et al., 2015). זה (20, 50, 100 מיקרומטר) דיכא את צמיחת תאי אדנוקרצינומה בלבלב SW1990 על ידי קידום יצירת ROS, הפרעה בפוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית ומסלול חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן (MAPK) (Wang et al., 2016).

4.5. פעילות אנטי דלקתית

תגובות דלקתיות כוללות ייצור NO, הפעלת פוספוליפאז A2, יצירת ROS, שחרור היסטמין בנויטרופילים, מקרופאגים ותאי פיטום. NO ממלא תפקיד חשוב בתהליך דלקתי בתיווך ליפופוליסכריד (LPS), TNF או IL-1. מצד אחד, הוא חיוני לשמירה על תפקוד תאי, מצד שני, הוא הצליח לעורר פגיעה דלקתית כרדיקל תגובתי. הגורם הגרעיני κB (NFκB) וחלבון המפעיל-1 (AP-1) הם מאפננים מוכרים של דלקת. מספר PhGs (תרכובת 1, 2, 24, 27, 46, 47, 52) (100 ו-200 מיקרומטר) מ-C. deserticola הראו פעילות של ניקוי רדיקלים מסוג NO, הם עיכבו ייצור NO המושרה על ידי LPS בקו התאים J774.1. Cistanoside K ו-tubuloside B עיכבו ייצור NO המושרה על ידי LPS בתאי מיקרוגליה של עכברים (BV-2 תאי) עם IC 50 14.94 ו-14.32 מיקרומטר (Xiong et al., 2000; Nan et al., 2013 ).

מקרופאגים הם שחקני מפתח בדלקת. דווח כי אקטאוזיד (50, 100 מיקרומטר) בעל יכולת דיכוי בפעילות של cyclooxygenase COX-2 ומעכב היווצרות פרוסטגלנדין E2 (PGE2), TNF- ו-NO במקרופאגים צפקיים של עכברים מעוררי LPS (Dıaź et al. ., 2004). לי וחב'. (2005) מצא שאקטאוזיד (100 מיקרומטר) עיכב את ביטוי ה-NO synthase המושרה על ידי LPS באמצעות בלוק AP-1 בקו תאי המקרופאגים RAW264.7. מספר מחקרים דיווחו כי אקטאוזיד (10, 30, 100 מיקרומטר) הראה פעילות שחרור-hexosaminidase תלויה במינון, שחרור חומצה ארכידונית והיסטמין בתאי RBL-2H3 מגורה על ידי מליטין. המנגנונים המולקולריים קשורים לעיכוב תחרותי של פוספוליפאז A2 תלוי Ca2 פלוס ולוויסות מטה של ​​גורם Ca/גרעיני של תאי T משופעלים ומסלולי איתות JNK MAPK (Sim et al., 2006; Song et al., 2012; Yamada et al., 2010). כמעכב של NFκB, אקטאוזיד (30 ו-60 מ"ג/ק"ג, ip) הפחית את התגובות הדלקתיות של הריאות במודל של עכברי פציעה חריפה של ריאות כתוצאה מ-LPS (J. Wang et al., 2015). זה (30 מ"ג/ק"ג למשך 15 ימים, po) הפחית את הביטוי של מולקולת ההידבקות הבין-תאית -1 בגלומרולי ודיכא הצטברות לויקוציטים בנפריטיס אנטי-גלומרולרית בבסיס קרום הבסיס של החולדות (Hayashi et al., 1994, 1996). Acteoside (200 מ"ג/ק"ג, ip) בעל פעילות אנטי-נוציספטיבית בחולדות הנתונות לפציעת התכווצות כרונית למשך 14 ימים באמצעות דיכוי הפעלה של מיקרוגליה, אנטי-אפופטוטי ונוגדי חמצון (Amin et al., 2016).

50 אחוז אתנול של C. deserticola (0.1, 0.3, 1.0 גרם/ק"ג) הראה השפעה אנטי דלקתית, השכבות הבוטנואיות (0.1, 0.3 גרם/ק"ג) עם פעילות גבוהה יותר בבצקת כפות הנגרמת על ידי קרגנין בחולדות SD. המחברים שיערו שמערכת הקינין אך לא קולטני אופיואידים ומערכת החיסון קשורים לתהליך זה (Lin et al., 2002). כאשר נעשה שימוש בתמצית של C. tubulosa (54 מ"ג/ק"ג) בשילוב עם פוקואידן (18 מ"ג/ק"ג), נצפתה השפעה סינרגטית. NO, וייצור PGE2 עוכב במודל של עכברי דלקת בכיס אוויר המושרה על ידי קרגנין ב-vivo (Kyung et al., 2015). התערובת נחשבה למועמדת מוכחת לקידום צמיחת שיער וטיפול בקשקשים ודלקות בקרקפת (Shin et al., 2015; Seok et al., 2015). תמצית אתנול של C. salsa 50% הראתה השפעה אנטי-שגשוגית על חולדות היפרפלזיה שפירה של הערמונית, באמצעות ויסות ציטוקינים דלקתיים ודיכוי יחס Bcl-2/Bax והפעלה של caspase-3 (Chung et al., 2016 ).

4.6. פעילות הגנה על הכבד

בשנים האחרונות, דווח ש-PhGs, כגון אקטאוזיד, אכינאקוסיד, 2'-אצטילקטאוזיד, איזואקטאוזיד, ציסטאנוסיד A ו-tubuloside B הפעילו השפעות חיוביות על הגנה על הכבד באמצעות מנגנונים מרובים, כולל ניקוי רדיקלים חופשיים, חסימת ציטוכרום P45{{6} טרנספורמציה ביולוגית, וחיזוק מערכת הגנה נוגדת חמצון וכו' (Xiong et al., 1998). PhGs (echinacoside 42.71 אחוז ± {{10}}.42 אחוז, אקטאוזיד 14.27 אחוז ± 0.18 אחוז, IC50=119.125 ug/mL), acteoside (IC{ {14}}.999 ug/mL) ו- echinacoside (IC50=520.345 ug/mL) עיכבו מסלול איתות TGF- 1/Smad בתא כוכבי כבד, שהראה פעילות מגנה על הכבד במבחנה (אתם אל., 2016). אקטאוזיד (30, 100 מ"ג/ק"ג, sc) הראה פעילות מגוננת על הכבד נגד נזק חי שנגרם על ידי CCl4- בחולדות (Xiong et al., 1998), השפעה זו עשויה להיות קשורה לירידה ב-P{ {24}}רמת E1 ונוגדי חמצון (Lee et al., 2004). במודל זה, Echinacoside (50 מ"ג/ק"ג, ip) הראה גם השפעות מגינות על הכבד באמצעות פעילות נוגדת חמצון ורדיקלים חופשיים (Wu et al., 2007). Echinacoside הפחית באופן משמעותי את רמות אלנין aminotransferase בעכברים שהוזרקו D-galactosamine בתוספת LPS כאשר ניתנו ip ב-60 מ"ג/ק"ג (X. Li et al., 2014). Cistanoside A הקלה על רעילות הכבד הנגרמת על ידי אלכוהול בעכברים על ידי הגברת הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון מיטוכונדריאליים (GST, SOD ו-CAT) ואנזימי חילוף החומרים באנרגיה (סה"כ ATPase, Na פלוס -K פלוס -ATPase, Ca2 פלוס -Mg2 פלוס -AT Pase) בנוסף, הוא עיכב אפופטוזיס ונמק של הפטוציטים המתורבתים העיקריים, כמו גם מערכת הגנה נוגדת חמצון, באמצעות העלאת ויסות Bcl-2 והורדת ביטוי c-fos (Luo et al., 2014, 2016). מלבד PhGs, C. deserticola polysaccharide (0.11, 0.33, 1.00, 3.00 mg/mL, Mw=1300 kDa), שהכיל שיעור גבוה יותר של חומצה גלקטורונית, יכול לעכב את הצמיחה והשגשוג של קו תאים HepG2, בנוסף, זה (200, 600, 1800 מ"ג/ק"ג) הראה פעילות מגנה על הכבד נגד פגיעה בכבד שנגרמה על ידי אלכוהול בעכברי ICR (Guo et al., 2016).

4.7. הגנה קרדיווסקולרית

התרכובות (1, 7, 24, 31 וקנקנוזה) התקבלו ממיצוי מתנול של C. tubulosa הראו פעילות מרגיעת כלי דם ברצועות אבי העורקים מבודדות של חולדה (Yoshikawa et al., 2006) . קבוצת Ko KM מצאה שתמצית המתנול/אתנול מ-C. deserticola יכולה לעורר את יכולת יצירת ATP על ידי הגברת הזרחן החמצוני בתאי H9c2 ובלב החולדה, ובכך להגן מפני פציעת איסכמיה/פרפוזיה של שריר הלב (I/R) (Leung ו-Ko KM) , 2008; וונג וקו, 2013). C. deserticola PhGs (תכולה של 71.7 אחוזים) נחשבו כטיפול מרכיב יעיל לפציעה הנגרמת על ידי IR בחולדות. הם לא רק הפחיתו באופן משמעותי את הלחץ החמצוני ברקמת שריר הלב, כגון רמות MDA, והעלו את הפעילות של GSH-Px, SOD, אלא גם העלו ויסות של חלבונים הקשורים לאפופטוזיס Bcl-2/Bax וקספאז מפוצל בוויסות מטה{{ 16}} (Qian et al., 2016). חוץ מזה, תמצית מתנול של Cistanches Herba (0.5 גרם/ק"ג, 1.0 גרם/ק"ג למשך 3 ימים, ig) שיפרה את מצב המיטוכונדריאלי של המיטוכונדריה של גלוטתיון של רקמת חדרי הלב, הפחתת תכולת Ca2 פלוס המיטוכונדריה והגדילה את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית לאחר פגיעה I/R בחולדות SD (Siu ו-Ko, 2010). סטטינים הם התרופות הנפוצות המשמשות לתיקון דיסליפידמיה, אשר גרמה לרעילות שרירותית. תמצית המים של Cistanches Herba (0-2000 ug/mL) הפעילה אפקט הגנה תלוי מינון על ידי שיפור ייצור ATP ודרך מסלול הקספאז-3 בתאי שריר שלד L6 שטופלו בסימבסטטין, עם זאת, אקטאוזיד (0-160 μM) הראה רק אפקט מגן חלש על תאים (Wat et al., 2016).

אקטאוזיד (3-50 מיקרומול/ליטר) הגביר את ההתכווצות המושרה על ידי פנילפרין מבלי להשפיע על התגובה המקסימלית בטבעות שלמות באנדותל, בעיקר באמצעות עיכוב של סינתאז/שחרור NO אנדותל והפעלה רגישה ל-Tetraethylammonium בתיווך NO של תעלות K פלוס (Tam et al. ., 2002). חוץ מזה, צריכה ארוכת טווח של 100 מ"ג אקטאוזיד ליום בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי עיכבה באופן משמעותי את הצטברות הטסיות (Campo et al., 2012, 2015).

Echinacoside (30-300 מיקרומטר) שיפר את הרפיה התלויה באנדותל באמצעות מסלול האות NO-cGMP בטבעות אבי העורקים של חולדה (He et al., 2009). בריכוז זה, הייתה לו השפעה חיובית גם בחולדות יתר לחץ דם ריאתי היפוקסי והמנגנון של זה היה קרוב לפתיחת תעלות NO-cGMP-PKG-BKCa ולירידה ברמות Ca2 פלוס התוך תאי (Gai et al., 2015).

4.8. פעילות הגנה על מערכת העיכול

Cistanches Herba שימש לטיפול בתסמונת המעי הרגיז ועצירות. אוליגוסכרידים וגלקטיטול דווחו כמרכיב הפעיל העיקרי עם פעילות משלשלת במודל עכברי ICR (Gao et al., 2015b). Jia מצא כי מתן אוראלי של תמצית מי C. deserticola (0.4 גרם/ק"ג ליום, 2-3 אחוזים PhGs, 65-70 אחוזים פוליסכרידים, 0.6-1 אחוז חלבון) הפחית היפרפלזיה של רירית המעי וזיהום בהליקובקטר. בעכברי Tgfb1 Rag2 ומנגנון הפעולה תלוי כנראה בפעילות החיסונית (Jia et al., 2012a). לאחר מיצוי מים של C. deserticola (3.3 גרם/ק"ג), הפריסטלטיקה של מערכת העיכול גדלה וזמן עשיית הצרכים קוצר במודל העכברים (Zhang et al., 2009).

Acteoside (ip, 120, 600 ug/day) המראה פעילות משופרת במודל של עכברי קוליטיס חריפה וכרונית המושרה על ידי דקסטרן סולפט (DSS) נמצא בקשר עם פעילות נוגדת דלקת ונוגדת חמצון (Hausmann et al., 2007) . Acteoside (600 ug/day, ig) עיכב נזק לשכבת הרירית של עכברים המושרה על ידי מתוטרקסט, על ידי הפחתת עומק הקריפטה והגדלת גובה הווילוס בתריסריון, ג'חנון ואיליאום, ועשוי להפעיל את השפעתו באמצעות פעילות אנטי דלקתית (Reinke et al., 2015). בחיות משק, לחץ מחלות, מעברי מזון וגורמים סביבתיים כולם עלולים להפריע למעיים. ג'אנקמילו וחב'. (2013) הוסיפו אקטאוזיד (5 מ"ג/ק"ג) לתזונה של החזרזיר, לאחר 166 ימי ניסוי, הלחץ החמצוני והניטרוסטיבי ברירית ירד, מה שהראה כי אקטאוזיד עשוי להיות שימושי בתוסף מזון לבעלי חיים. אקטאוזיד (40 מ"ג/ק"ג, ig) הראה השפעה מגנה על כיבים שנגרמו על ידי קשירת פילורי בחולדות ועיכוב פעילות H פלוס -K פלוס -ATPase במבחנה (IC50=60.98 ug/mL, אומפרזול כחיובי בקרה עם IC50=30.24 ug/mL) (Singh et al., 2010).

Echinacoside (25-100 ug/mL) הגביר את ביטוי ה-TGF- 1, וכתוצאה מכך מגרה שגשוג תאים ומניעת אפופטוזיס של תאים בתאי MODE-K של אפיתל המעי. במודל עכברי קוליטיס הנגרמת על ידי DSS, מתן אוראלי של תמציות אכינאקוסיד (20 מ"ג/ק"ג) דיכא באופן משמעותי את התפתחות קוליטיס חריפה (Jia et al., 2014a, 2014b, 2012b).

4.9. פעילות נגד סוכרת

לא מעט מחקרים אישרו את ההשפעה האנטי-סוכרתית של Cistanches Herba. Echinacoside ו-acteoside (125 ו-250 מ"ג/ק"ג, ig) דיכאו את העלייה ברמות הגלוקוז בדם לאחר הארוחה ושיפרו את סבילות הגלוקוז בעכברים העמוסים בעמילן, עיכבו a-glucosidases של מעיים של חולדה, אלדוזה רדוקטאז בעדשה ומעי אנושי. פעילות מלטה במבחנה (Morikawa et al., 2014). לעכברי db/db זכרים קיבלו תמצית C. tubulosa (אקטאוזיד 2.66 אחוז, אכינאקוסיד 11.59 אחוז, סה"כ פנולי 66.29 ± 0.44 מ"ג חומצה גאלית/גרם ופוליסכריד 10.15 ± 0.265, 0.26%, 0.26%, 0.265%, 0.4 גרם, . kg, ig), התוצאות הראו כי רמות הגלוקוז בדם בצום ורמות הגלוקוז בדם לאחר הארוחה ירדו באופן משמעותי, תנגודת האינסולין והדיסליפידמיה השתפרו, אך לא הייתה השפעה משמעותית על רמות האינסולין בסרום או רמות הגליקוגן בכבד ובשרירים (Xiong et al. ., 2013). תמצית האתנול של C. tubulosa (echinacoside 25 אחוז, אקטאוזיד 9 אחוז, 400 מ"ג/ק"ג למשך 14 ימים, ig) הפחיתה משמעותית את רמות הכולסטרול בסרום, הגברה את ביטויי ה-mRNA של קולטן ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה ומבקע ציטוכרום P450 שרשרת צד בכולסטרול גבוה. עכברים שניזונו בדיאטה. Acteoside נחשב לתרכובת יעילה עיקרית (Shimoda et al., 2009). וונג ואחרים. (2014) הראו שתמצית האתנול של Cistanches Herba (1.5, 15, 45 מ"ג/ק"ג, ig) הפחיתה משמעותית את משקל הגוף ושיפרה את הרגישות לאינסולין של עכברים סוכרתיים, אולי באמצעות ניתוק מיטוכונדריאלי והגברת צריכת האנרגיה.

4.10. פעילות נגד אוסטאופורוזיס

אוסטאופורוזיס היא מחלת הזדקנות המאופיינת במסת עצם נמוכה, הנראית לרוב בשלב שלאחר גיל המעבר. מחסור באסטרוגן נחשב לגורם העיקרי לאובדן עצם בנשים לאחר גיל המעבר. מחקר דיווח שתמצית מי Cistanches Herba (ig,100 ו-200 מ"ג/ק"ג) הפכה את אובדן העצם ומנעה אוסטאופורוזיס של חולדות נקבות, הקשורה לשיפור העצם צפיפות מינרלים, תכולת מינרלים בעצם, עומס מירבי, תזוזה בעומס מירבי, מתח בעומס מירבי (Liang et al., 2011). מחקרים נרחבים בוצעו כדי להבהיר את המנגנונים, לרבות וויסות של פוספטאז אלקליין, חלבונים מורפוגנטיים של העצם-2 וביטוי mRNA של אוסטאופונטין וכן כמה גנים הקשורים למטבוליזם של עצם, למשל Smad1, Smad5, TGF{{7} }, ו-TIEG1 (T. Li et al., 2012; Liang et al., 2013). קבוצת המחקר של יאנג הראתה שריכוז אכינאקוסיד מ-0.01 עד 10 ננומול/ליטר יכול לעורר באופן משמעותי את התחדשות העצם באמצעות הגדלת יחס אוסטאופרוטגרין/קולטן מפעיל של ליגנד NFκB (OPG/RANKL) בתאי MC3T3-E1 (F. Li et al. , 2012). מחברים הגיעו למסקנה שאכינאקוסיד (30, 90, 270 מ"ג/ק"ג למשך 12 שבועות, ig) יכול למנוע ביעילות אוסטאופורוזיס הנגרמת על ידי מחסור באסטרוגן במודל של חולדה שעברה שחלות (Li et al., 2013). פאנג וחב'. (2015) מצא שאכינאקוסיד (0.1, 1.0 ו-10 ננומול/ליטר) מקדם את התפשטות תאי אוסטאובלסט של חולדה באמצעות הפעלת מסלול האותות של חלבון חוץ-תאי (ERK)/חלבון מורפוגנטי של עצם-2 (BMP-2). .

חן וחב'. (2007b) דיווחו שפוליסכרידים של Cistanches Herba (50 ו-100 מ"ג/ק"ג, ip) יכולים לקדם את המעבר למחזור תאי מח העצם והתאוששות תפקוד ההמטופואטי בעכברים אנמיים מדוכאים במח עצם, להאיץ את ההמטוגנזה בזן רוברום ובזן מקרונוקלאוס.

4.11. פעילות נוגדת חמצון

ה-PhGs מבית Cistanches Herba נחשבים למרכיבים יעילים לפעילות נוגדת חמצון. בשל המבנה ההידרוקסי הפנולי שלהם, PhGs יכולים לפעול כנוגדי חמצון באמצעות שילוב ישיר עם רדיקלים חופשיים ולהפעיל את מערכות ההגנה נוגדות החמצון. ההשפעה נוגדת החמצון של תרכובות אלו עולה עם מספר קבוצות ההידרוקסיל הפנוליות (Xiong et al., 1996). נזק חמצוני מעורב באופן קריטי בפתוגנזות שונות כגון דלקת, הזדקנות, סרטן וכו'. הרדיקלים החופשיים עלולים לגרום לפגיעה ברקמות ואכינאקוסיד (2, 10, 50, 125 מ"ג/ק"ג, ip) יכול להגן מפני פגיעה ריאתית חריפה הנגרמת על ידי חומצה אולאית באמצעות ניקוי רדיקלים חופשיים בחולדות (Zhang et al., 2007). רדיקל חופשי כמקדם של תהליך ההזדקנות בבני אדם, אכינאקוסיד (1, 20, 50, 100 מיקרומטר) הראה פעילות נוגדת חמצון על ידי הפעלת תאים משלב G1 להיכנס לשלב S ו-G2, תוך הפחתת רמות ROS ביעילות והגנה על תאים מפגיעה ב-DNA במודל תאי MRC{14}} פיברובלסטיים של עוברי ריאות של עובר אנושי (Xie et al., 2009).

4.12. פעילויות ביולוגיות אחרות

מיצוי C. deserticola (אקטאוזיד 5.6 אחוזים, אכינאקוסיד 33.3 אחוזים, 0.25, 0.50, 1.00 גרם/ק"ג) הראו השפעות נוגדות עייפות, זמן שחייה מוגבר. של עכברי ICR, ירידה משמעותית ברמות קריאטין קינאז בסרום, דהידרוגנאז לקטט וחומצת חלב, לעומת זאת, עלייה משמעותית ברמות ההמוגלובין והגלוקוז (Cai et al., 2010). חומצות השומן, החומצה האלאידית והחומצה הפלמיטית מ-C. sala הראו השפעה מדכאת על פעילות המוטגנזה הנגרמת על ידי SOS (Shimamura et al., 1997). תמצית אתנול של C. deserticola, אתיל אצטט, בוטנול ושבריר מים דווחו כבעלי השפעה מרגיעה ושבריר המים הראה את הפעילות הגדולה ביותר (Lu, 1998). חלק הבוטנואי של C. tubulosa הראה השפעה אנטי-מיקרוביאלית על Escherichia coli (Adnan et al., 2014). המחקר דיווח כי ל- Cistanches Herba הייתה פעילות מדכאת השמנת יתר באמצעות הגברת צריכת האנרגיה (Wong et al., 2015).

Acteoside יכול להקל על hyperuricemia במודל עכברים hyperuricemic המושרה אשלגן אוקסונאט על ידי עיכוב פעילות xanthine dehydrogenase ו-xanthine oxidase (Huang et al., 2008).S. וואנג וחב'. (2015) חקרו את ההשפעות של אכינאקוסיד על תפקוד ההמטופואטי בעכברים המושרים על ידי דיכאון מח עצם 5-, נתונים העלו כי אכינאקוסיד עשוי לקדם את התאוששות התפקוד ההמטופואטי של מח העצם על ידי הפעלה של מסלול GM-CSF/PI3K. דווח כי Echinacoside הוא בעל פעילות אנטי-זדקנות, המנגנון קשור לוויסות מטה של ​​ביטוי p53 (Zhu and Wang, 2011). הפעולות הפרמקולוגיות העיקריות של Cistanches Herba מסוכמות בטבלה 5.

5. מחקרי פרמקוקינטיקה

למרות ש-Cistanches Herba הכילו מרכיבים כימיים רבים, מחקרים פרמקוקינטיים של תרכובות אלו התמקדו באכינאקוסיד ובאקטאוזיד בשל תכולתם הגבוהה ופעילותם הפרמקולוגית הברורה. PhGs ניתנים בדרך כלל דרך הפה. ספיגה ירודה דרך הפה נצפתה במודל החד-שכבתי של תא Caco-2 (Y. Gao et al., 2015a). קיימות דעות שונות על קליטת PhGs. Shen דיווח כי אכינאקוסיד היה המצע של P-glycoprotein (P-GP), ורפמיל ושמן ציפורן יכולים לשפר את ספיגת האכינאקוסיד. המנגנונים שהאפקט המשפר שלהם יכול להיות אקסוציטוזיס של עיכוב P-GP ושינוי של הקרום הרירי של המעי של שלב השומנים (Shen et al., 2015). Tanino et al. (2015) סיפקו את המסקנה ההפוכה כי הובלת echinacoside ו-acteoside אינם רלוונטיים ל-P-GP. התלוי בטרנספורמטור של גלוקוז מילא תפקיד חשוב בהתקדמות זו. גם פוליסכרידים של Cistanche נספגו בצורה גרועה על ידי תאי Caco{10} (Qi et al., 2010). חשוב שיבוצעו מחקרים נוספים כדי להבהיר את מנגנון הספיגה של Cistanches Herba.

מתן אוראלי של אקטאוזיד ב-40 מ"ג/ק"ג יצר את הפרמטרים הפרמקוקינטיים הבאים: Cmax, 312.54 ± 44.43 ng/mL; Tmax, 17.4 ± 10.2 דקות; T1/2, 63 ± 13.8 דקות; AUC0–5 שעות, 364.67 ± 76.05 ng/(mL*h), בהתאמה. הזמינות הביולוגית המוחלטת של אקטאוזיד הייתה כ-1 אחוז ויחס הקישור לחלבון פלזמה של חולדה היה כ-60 אחוז בשיטת דיאליזה שיווי משקל (Wen et al., 2016). נצפו ריכוז התרופות הנמוך בדם ומטבוליזם מהיר יחסית. אקטאוזיד נספג במהירות והופץ באופן נרחב ברקמות שונות, כולל המעי, הקיבה, הריאה, המוח וכו'. הריכוז הגבוה ביותר זוהה במעי ובריאות, ואחריו בקיבה, בשריר וברקמות אחרות. ראוי לציין כי אקטאוזיד מופץ באופן נרחב בכל חלקי רקמות המוח, אולם המנגנון שלו לחציית מחסום הדם-מוח אינו ידוע (Wen et al., 2016). Lei דיווח לראשונה כי חילוף החומרים של PhGs התרחש בעיקר במעי הגס אך לא בקיבה ובמעיים. PhGs ניתנים תמיד כתכשירים דרך הפה ובאופן בלתי נמנע אינטראקציה עם מיקרוביוטה של ​​המעי במעי. אקטאוזיד מורכב מארבעה חלקים כימיים: חומצה קפאית, הידרוקסיטירוסול, גלוקוז וקבוצת הרמנוזה. תחת מיקרוביוטה של ​​המעי, אקטאוזיד עובר מטבוליזם לרכיבים פעילים אחרים באמצעות הידרוליזה, איזומריזציה, הידרוגנציה, דהידרוקסילציה, מתילציה, אצטילציה, הידרוקסילציה ומתוקסילציה. זוהו 14 מטבוליטים, ביניהם דווח על פעילות ביולוגית של חומצה קפאית והידרוקסיטירוסול, אפילו יותר מאקטאוזיד (Cui et al., 2016). Qi et al. (2013) דיווחו כי 35 מטבוליטים של אקטאוזיד בשתן של חולדות זוהו על ידי UPLC/ESI-QTOF-MS והוצעו מסלולים מטבוליים של אקטאוזיד. מתילציה התרחשה ביתר קלות בתהליך המטבולי in vivo. כמות קטנה של אקטאוזיד נמצאה בשתן, מרה או צואה, מה שמרמז על חילוף חומרים נרחב בחולדות (Wen et al., 2016).

ספיגת אכינאקוסיד דומה לאקטאוזיד. הזמינות הביולוגית של echinacoside זוהתה על ידי HPLC-UV, מתן פומי יחיד של 100 מ"ג/ק"ג של echinacoside קיבל Cmax, 612.2 ± 320.4 ng/mL; Tmax, 15.0 דקות; T1/2, 74.4 דקות; AUC0–6 שעות, 60704.9 ng דקה/מ"ל והזמינות הביולוגית המוחלטת של echinacoside הייתה 0.83 אחוז (Jia et al., 2006). לי וחב'. (2015) מצא כי אכינאקוסיד היה יציב במיץ קיבה ומיץ מעיים מדומים. תחת חיידקי מעיים אנושיים, אכינאקוסיד יצר מגוון של מטבוליטים משניים, כגון אקטאוזיד, HT, חומצה 3-hydroxyphenylpropionic וכו'. הוא יכול להפוך לאקטאוזיד על ידי תגובת הדגליקוזילציה ב-Glucosidase (Lei et al., 2001; Zhao et al., 2011). חילוף חומרים מהיר ונרחב עשוי לתרום לזמינות הביולוגית הנמוכה.

6. דיון ונקודות מבט לעתיד

Cistanches Herba כצמח מרפא, זה היה אחד מעשבי התיבול הטוניים 'כליות-יאנג' הנפוצים ביותר בסין במשך אלפי שנים. הם משכו עניין הולך וגובר בשנים האחרונות בשל פעילותם הביולוגית המשמעותית, השפעתם אימונומודולטורית, נוגדת סרטן, נוגדת חמצון, אנטי דלקתית ומגן על הכבד וכו', במיוחד השפעות נוירו-פרוקטטיביות. מחקרים מודרניים הראו שנזק והפרעות תפקודיות של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-בלוטת המטרה, כולל בלוטת יותרת הכליה, בלוטת התריס והגונדה, הם המנגנונים הפתולוגיים העיקריים של 'תסמונת חוסר הכליות-יאנג'. ההיפותלמוס נחשב לציר המקשר בין נוירואנדוקרינית למערכות חיסון (Shen, 1999). Cistanches Herba כצמח טוניק 'כליות-יאנג' לוקח חלק ברשתות נוירואנדוקריניות-אימוניות, הקשורות להשפעות נוירו-פרוקטטיביות ואימונומודולציה; מרפא מחסור ביאנג, תפקוד לקוי של זקפה ונקבות עם מחזור לא סדיר, הקשור לפעילות ויסות האנדוקרינית; מרפא כאבי מותניים וברכיים, הקשורים לפעילות נגד אוסטיאופורוזיס ופעילות נגד עייפות; מעניק לחות למעי ומרגיע את המעיים, הקשור לפעילות ההגנה על מערכת העיכול.

ביישומים קליניים, Cistanches Herba הציג מספר פעילויות. בחלק 4.2, לקפסולות C. tubulosa glycoside (Memoregain®) יש יעילות לטיפול בחולי AD קל ובינוני (Guo et al., 2013); בחלק 4.5, אכינאקוסיד גליקוזידים בשילוב עם פוקואידן יכולים למנוע נשירת שיער ודלקת בקרקפת (Seok et al., 2015). מלבד עשב בודד, התרכובות המכילות Cistanches Herba משמשות גם בקליניקה. Bushen Huoxue Granule, Cistanches Herba כהרכב פעיל חשוב מביא לשיפור אצל אנשים עם מחלת פרקינסון (M. Li et al., 2016).

PhGs מפגינים השפעות נוירו-פרוטקטיביות חזקות, המבוססות על פעילות נוגדת חמצון, פעילות נגד אפופטוזיס, פעילות אנטי דלקתית. PhGs עשוי להיות מועמד פוטנציאלי לטיפול במספר מחלות. עם זאת, המאפיינים הפרמקולוגיים הברורים שלו כמו חדירות ירודה, חילוף חומרים מהיר ונרחב במעיים, הם חידה שטרם נפתרה על ידי מדענים. אופן הפעולה המדויק של ההורים והמטבוליטים עדיין חמקמק וראוי לתשומת לב מיוחדת בעתיד. פוליסכרידים כמרכיב פעיל נוסף קשים לעיכול על ידי גוף האדם. לאחרונה, הרבה דיווחים מצביעים על כך שניתן לתסס פוליסכרידים תזונתיים לחומצות שומן קצרות שרשרת כדי לייצר יתרונות למיקרוביוטה של ​​המעיים. אין מספיק ראיות להראות את מנגנון הפעולה של פוליסכרידים Cistanches (איור 1).

לסיכום, Cistanches Herba הוא מזון תזונתי ופונקציונלי, כמו גם פוטנציאל לייצג מקור רב ערך עבור תרכובות ביו-אקטיביות ויישומים פרמצבטיים. המידע המוצג בסקירה זו עשוי להוות בסיס לאספקת ידע הולם עבור מחקרים ופיתוחים עתידיים, כמו גם ניצול מסחרי של Cistanches Herba. למרות זאת, יש עדיין אתגרים רבים שצריכים פתרון על מנת להקל על פיתוח רפואת הצמחים לפני אישור ומשווק כמוצר פרמצבטי בטוח.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (מענק מס' 81630106) והתוכנית לחוקרים ב-Changjiang וצוות מחקר חדשני באוניברסיטה (NO. IRT_14R41).

ניגוד עניינים

המחברים מצהירים כי אין ניגוד עניינים בנוגע לפרסום מאמר זה.

מתוך: ' Cistanches Herba: סקירה כללית של תכונות הכימיה, הפרמקולוגיה והפרמקוקינטיקה שלה' מאת Zhifei Fu^a,b, ועוד

---Journal of Ethnopharmacology 219 (2018) 233–247