חסימת סינדקן בתיווך מטריקס מטאלופרוטאינאז-4 משחזרת את תפקוד מחסום ה-Glycocalyx האנדותל ואת תפקוד מחסום הסינון הגלומרולרי במחלת כליות מוקדמת של סוכרת

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

קנאבידיול מגביר אפיזודי מילוליזיכרוןבמשתתפים צעירים בריאים: ניסוי קליני אקראי Janine Hotz a,d,*, Bernhard Fehlmann a,d, Andreas Papassotiropoulos b,c,d, Dominique JF. de Quervain a,c,d, Nathalie S. Schicktanz a,d,** a חטיבה למדעי המוח הקוגניטיביים, הפקולטה לפסיכולוגיה, אוניברסיטת באזל, CH, שוויץ. המחלקה Biozentrum, אוניברסיטת באזל, CH, שוויץ c מרפאות פסיכיאטריות של האוניברסיטה, אוניברסיטת באזל, CH, שוויץ d Transfaculty Research Platform, אוניברסיטת באזל, CH, שוויץ

Cistanche יכול לעזור בשיפור הזיכרון

תַקצִיר

קנאביס מכיל מספר רב של תרכובות שונות. אחד מהם, קנאבידיול - חומר שאינו פסיכואקטיבי - עשוי לנטרל את ההשפעות השליליות של Δ-9-טטרהידרוקנבינול על התלוי בהיפוקמפוסזיכרוןירידת ערך. המחקר הנוכחי נועד לחקור את ההשפעה של אידוי קנבידיול על אפיזודי מילוליזיכרוןבנבדקים צעירים בריאים. השתמשנו בניסוי מוצלב אקראי כפול סמיות, מבוקר פלצבו, ב-39 נבדקים צעירים בריאים. המשתתפים קיבלו פעם אחת מנה אחת של קנבידיול אלקטרוני (0.25 מ"ל, 5 אחוז קנבידיול, 12.5 מ"ג קנבידיול) ופעם אחת פלצבו עבור אידוי לאחר שלמדו 15 שמות עצם לא קשורים. מדד התוצאה העיקרי היה העיכוב הקצר מילוליזיכרוןביצועים (מספר שמות עצם שנזכרו באופן חופשי) 20 דקות לאחר הלמידה. 34 משתתפים (גיל ממוצע: 22.26 [3.04]) השלימו את כל הביקורים ונכנסו לניתוחים (17 קיבלו קנאבידיול ו-17 קיבלו תחילה את הפלצבו). קנאבידיול אפיזודי מילולי משופרזיכרוןביצועים (פלצבו: 7.03 [2.34]; קנאבידיול 7.71 [2.48]; הבדל קבוצתי מותאם 0.68, CI 95% 0.01 עד 1.35; R2 =.028, p=.048). חשוב לציין, לא זיהינו השפעות תרופתיות על מדדי תוצאה משניים תשומת לב או עבודהזיכרוןביצועים, דבר המצביע על כך של-CBD אין השפעה שלילית על התפקודים הקוגניטיביים הבסיסיים הללו. התוצאות עולות בקנה אחד עם הרעיון ש-vaping cannabidiol מקיים אינטראקציה עם המערכת האנדוקנבינואידית המרכזית ומסוגל לווסת תהליכי זיכרון, תופעה בעלת פוטנציאל טיפולי אפשרי. יש צורך במחקרים נוספים כדי לחקור יחסי מינון-תגובה וזמן-תגובה אופטימליים.

1. הקדמה

קנאביס הוא אחד הסמים הבלתי חוקיים הנפוצים ביותר בעולם (משרד האו"ם לסמים ופשע, 2019). מטא-אנליזות שחקרו את השפעת השימוש בקנאביס הראו באופן עקבי השפעות שליליות של קנאביס עלזיכרוןביצועים (מלבד מספר השפעות אחרות על התנהגות, ראה (Grant et al., 2003; Ranganathan & D'Souza, 2006; Schoeler and Bhattacharyya, 2013; Schoeler et al., 2016; Solowij and Battisti, 2008)). בפרט, השפעות שליליות קטנות (Grant et al., 2003; Schoeler et al., 2016) עד בינוניות על מילוליתזיכרוןביצועים (Schreiner and Dunn, 2012), והשפעות בגודל בינוני על פרוספקטיביזיכרון(Schoeler et al., 2016) דווחו. התרכובת העיקרית של קנאביס, Δ-9-Tetrahydrocannabinol (THC), ידועה בעיקר כפסיכואקטיבית וככל הנראה אחראית להשפעות השליליות של קנאביס על קוגניציה (Schoeler et al., 2016). קנאבידיול (CBD), תרכובת נוספת של קנאביס, פועלת בניגוד ל-THC במובנים רבים. CBD אינו פסיכואקטיבי ויש לו תכונות אנטי פסיכוטיות, חרדה, אנטי התקפים ואנטי דלקתיות (Rong et al., 2017). יתר על כן, הוכח בניסוי כי CBD מעכב תסמינים פרנואידים הנגרמים על ידי THC (Bhattacharyya et al., 2010; אך ראה גם: Morgan et al., 2018). בעוד ש-THC הוא אגוניסט חלקי של CB1R ו-CB2R (Pertwee, 2008), נראה ש-CBD פועל כאנטגוניסט לא תחרותי על CB1Rs וכן כאגוניסט הפוך על CB2Rs ומעכב את הספיגה החוזרת וההשפלה האנזימטית של הקנבינואיד-אננדאנואיד האנדוגני קנבינואידמין; AEA) (לסקירה כללית ראה: Rong et al., 2017). יעדים רבים שאינם CB1R הוצעו גם ל-CBD, כולל הקולטן לסרוטונין 1A (5-HT1A), קולטני אופיואידים סיגמא (σ) ו-mu (μ), קולטן ונילואיד 1 (TRPV1), קולטני דופמין D2, וחומצת שומן אמיד הידרולאז (FAAH) (לסקירה כללית ראה: Jacobson et al., 2019). בשל ההשפעות השליליות המשוערות של THC על הקוגניציה, מספר מחקרים חקרו אם CBD עשוי לנטרל את ההשפעות השליליות הללו. CBD פעל נגד תלות בהיפוקמפוסזיכרוןפגיעה במתן לפני THC תוך ורידי (Englund et al., 2013). THC ו-CBD הראו גם השפעות הפוכות ביחס לפלסבו על הפעלת מוח במהלך משימות קוגניטיביות, אך לא ברמה ההתנהגותית (Bhattacharyya et al., 2010). יתר על כן, מחקרים נטורליסטים הראוזיכרוןליקוי מוחלש בנבדקים המעשנים קנאביס עם כמויות גבוהות של קנבידיול, בניגוד לכמויות נמוכות ((Morgan et al., 2012; Morgan et al., 2010); אך ראה גם (Morgan et al., 2018)). מחקר קליני פתוח מצא השפעות מבטיחות של טיפול ממושך ב-CBD על תסמינים פסיכולוגיים וקוגניציה בקרב משתמשי קנאביס רגילים, בזמן שהם המשיכו להשתמש בקנאביס כרגיל (Solowij et al., 2018). כמו כן, מחקרים בבעלי חיים מצאו השפעות מועילות של מתן CBD על תוצאות קוגניטיביות. מתן כרוני של CBD החליש את החסרים החברתיים והקוגניטיביים במודלים של חולדות סכיזופרניה (Osborne et al., 2017a), ו-CBD שיפר את הקוגניציה במספר מודלים פרה-קליניים של ליקוי קוגניטיבי (Osborne et al., 2017b). עם זאת, CBD לא שיפר את זכירת הפרוזה במהלך התנזרות מטבק (Hindocha et al., 2015), וגם לא זכירת פרוזה אצל משתמשי קנאביס (Morgan et al., 2018), או זכירה מילולית בנבדקים בריאים (Bhattacharyya et al., 2009) , או חולים עם פסיכוזה (Bhattacharyya et al., 2018; O'Neill et al., 2021). במחקרי בטיחות, לא נמצא שינוי קוגניטיבי לאחר שנה אחת של טיפול ב-CBD (Martin et al., 2019) או שלושה חודשי טיפול בחולי אפילפסיה עמידים לטיפול (Metternich et al., 2021), וגם לא לאחר מתן יחיד של CBD באוכלוסייה רגישה מאוד של משתמשי פולי-סמים בהשוואה לבקרה (Schoedel et al., 2018). בהתחשב בעדויות המעורפלות להשפעות פרו-קוגניטיביות של CBD, כוונתנו לחקור את ההשפעה של CBD על ביצועי זיכרון אפיזודיים בבני אדם צעירים בריאים בניסוי הנוכחי כפול סמיות, מבוקר פלצבו, אקראי. לתוצאות עשויות להיות השלכות על הטיפול באפיזודיזיכרוןליקויים, שהם לא רק סימני היכר של מחלת אלצהיימר אלא נפוצים גם בהפרעות פסיכיאטריות רבות כמו סכיזופרניה (Barch, 2005), הפרעות דו-קוטביות (Balanza-Martinez et al., 2008), או הפרעות דחק פוסט-טראומטית (DJ de Quervain ו-Margraf, 2008). יתר על כן, נושאים תחת לחץ ותשישות הקשורה ללחץ מציגים אפיזודייםזיכרוןגירעונות (D. de Quervain et al., 2017). חשוב לציין שעדיין חסרות לנו תרופות יעילות נגד אפיזודיותזיכרוןליקויים במצבים נוירו-פסיכיאטריים.

יתרון cistanche: שיפור הזיכרון

2. שיטות

2.1. עיצוב לימודים ומשתתפים

ביצענו ניסוי מוצלב כפול סמיות, מבוקר פלצבו, אקראי, שהשווה את ההשפעה של נוזל e-vaping cannabidiol (CBD) (0.25 מ"ל, 5 אחוז CBD, 12.5 מ"ג CBD) עם אידוי פלצבו e -נוזל. גייסנו משתתפים בריאים מאזורי באזל, ציריך וברן בשוויץ באמצעות פרסומות באינטרנט. 34 משתתפים נכנסו לניתוחים הסופיים. הניסוי התקיים באוניברסיטת באזל. כדי לעמוד בקריטריוני ההכללה, על המשתתפים להיות בין 18 ל-30 שנים, להיות בעלי אינדקס מסת גוף (BMI) בין 18 ל-30 ק"ג/מ"ר, להיות שפת אם או דוברי גרמנית שוטפת, ובעלי רמת לחץ דם בין 90/60 ממ"כ ו-140/90 ממ"כ). קריטריוני ההדרה היו אחד או יותר מהמצבים הבאים כפי שהוערכו באמצעות שאלון בריאותי לדיווח עצמי: הפרעות פסיכיאטריות או סומטיות חריפות או כרוניות, טיפול תרופתי מערכתי לטווח ארוך או סטרואידים מקומיים לטיפול במחלה בסיסית ב-3 החודשים האחרונים, רגישות יתר או אלרגיה ידועה. לפרופילן גליקול, צריכת חומרים (עישון מעל 5 סיגריות ליום, צריכת CBD/THC תוך 7 ימים מהמחקר הנוכחי, צריכת אלכוהול 12 שעות לפני תחילת הביקורים במחקר, חשד להתעללות באלכוהול או סמים), השתתפות במחקר עם CBD/THC בתוך 30 יום מהמחקר הנוכחי, השתתפות באחד מהמחקרים הקודמים של החטיבה תוך שימוש באותו מבחן מילולי בשנתיים האחרונות, בעל קשרים אישיים כלשהם לחוקר, חוסר יכולת לעקוב אחר נהלי המחקר, וכן כוונה להיכנס להריון, הריון או הנקה. החקירה בוצעה בעקבות הגרסה האחרונה של הצהרת הלסינקי. ועדת האתיקה המקומית אישרה את המחקר (מספר רישום: EKNZ, 2018-01125), והמחקר נרשם ב-ClinicalTrials.gov (NCT03627117) וב-kofam.ch (SNCTP000002921). כל המשתתפים סיפקו הסכמה מדעת בכתב וקיבלו פיצוי של 70 CHF עבור השתתפותם.

2.2. אקראיות ומיסוך

לאחר הכללת המחקר, המשתתפים הוקצו באופן אקראי לקבל תחילה CBD או פלצבו (נוזל אלקטרוני מבושם). כל משתתף כשיר הוקצה לאחת משתי רשימות האקראיות (רשימה אחת לגברים, רשימה אחת לנקבות) על ידי שימוש באקראי בלוקים (כל בלוק של 4 מכיל שני מצבי פלצבו ושני CBD). נוזל אלקטרוני CBD ונוזל אלקטרוני מבושם מולאו במיכלי אידוי במראה זהה וסומנו עם מספר אקראי. יתר על כן, מיכלי האידוי נעטפו בסרט צבעוני כדי לכסות את הצבע האלקטרוני. לשני הוואפים (CBD, פלצבו) היה טעם של פירות הדר. יצירת רשימות אקראיות ממוחשבות ותווית מיכלי האידוי נעשו על ידי הסטטיסטיקאי הראשי, שלא אסף נתונים. המשתתפים וחברי מחקר אספן הנתונים היו עיוורים לקבוצת הטיפול. המשתתפים התנדפו בפיקוח אוסף הנתונים במרפסת שקטה כדי למנוע זיהום האוויר בחדר הבדיקה באדי CBD.

2.3. נהלים

המחקר התקיים בשני ימי לימוד באוניברסיטת באזל, באזל, שוויץ מספטמבר עד דצמבר 2018. לאחר שמשתתף פוטנציאלי יצר קשר עם צוות המחקר, מידע מפורט יותר על המחקר נשלח בדואר אלקטרוני יחד עם ההכללה הראשית ו קריטריוני אי הכללה. לאחר מכן, אכן התקיימה מיון טלפוני כדי להעריך מראש את קריטריוני ההכללה וההדרה ולתזמן משתתפים מתאימים למחקר. במיון הטלפוני ביקשנו לא רק שימוש בתרופות (במרשם וברכישה עצמית) בשלושת החודשים האחרונים אלא גם שימוש בכל תרופה (במרשם וברכישה עצמית) בזמן הבדיקה. אף אחד מהמשתתפים לא ציין כי השתמש בתרופה כלשהי בנקודת הזמן של הבדיקה או במהלך 3 החודשים האחרונים. במהלך החלק הראשון של ביקור 1, נמסר שוב למשתתף מידע לגבי מטרת המחקר וההליך, התרופה הנחקרת והסיכונים הפוטנציאליים (בעל פה ובכתב). לאחר מכן, התקבלה הסכמה מדעת בכתב מכל המשתתפים ללא הגבלת זמן. לאחר מכן, נבדקו קריטריוני הכללה והדרה על ידי הערכת היסטוריה רפואית, סימנים חיוניים (לחץ דם וקצב לב), ו-BMI, כמו גם על ידי יישום שאלון סוציו-דמוגרפי ובריאות הנפש, ושאלון דירוג עצמי המעריך תסמיני דיכאון (MADRS). -S) (Svanborg and Asberg, 2001). התוכנה SoSci Survey שימשה להערכת שאלונים (Leiner, 2014). מכיוון שכל המשתתפים היו נשים יכלו להבטיח לא להיות בהריון, לא בוצעו בדיקות הריון. לפני הערכת מדדי התוצאה, בוצעה בדיקת THC בשתן ברגישות של 50 ng/ml כדי לא לכלול צריכת THC שלושה עד חמישה ימים לפני תחילת המחקר. יתר על כן, המשתתפים נשאלו לגבי משך השינה, צריכת סמים פסיכואקטיביים וצריכת אלכוהול יום לפני הביקור. למידה לאחר מילים וזכירה מיידית, הנבדקים התנדפו במשך כ-15 דקות תחת השגחה. לאחר מכן, המשתתפים קיבלו הדרכה ואומנו על משימה n-back. האימון חזר על עצמו פעם אחת אם, עבור נושא נתון, שיעור התגובה הנכון היה מתחת ל-90% ב0-גב ומתחת ל-70% ב2-משימת אימון הגב, בהתאמה. לאחר מכן, המשימה העיקרית n-back, הערכת תשומת לב ועבודהזיכרון. לאחר מכן, הנבדקים נאלצו לציין בסולם אנלוגי חזותי (VAS) את מצבם הנוכחי של הרפיה, עייפות, מוטיבציה ומצב רוח, וכן אם היו להם כאבי ראש וכמה הם סובלים את האידוי. עשרים דקות לאחר הלמידה, נערך מבחן זיכרון מילים כדי להעריך את האפיזודיזיכרוןביצועים. לאחר תקופת שטיפה של לפחות 14 ימים (כ-10 זמן מחצית חיים של CBD (Ujvary and Hanus, 2016)), אך לא יותר מ-39 ימים (תקופת שטיפה ממוצעת 17.85 יום, SD=6. 11), המשתתפים הוזמנו לביקור 2. שם הם קיבלו את הטיפול (CBD או פלצבו) משלים לזה מהביקור הראשון. בביקור 2, נרשמו גם תופעות לוואי ותרופות נלוות, כאשר ההליך זהה לביקור 1.

2.4. תוצאות

מדד התוצאה העיקרי היה דחיית זכירה חופשית במשימת למידה מילולית. במשימה זו, המשתתפים צפו והונחו ללמוד שלוש סדרות של חמש שמות עצם גרמניים שאינם קשורים סמנטי המוצגים בקצב של מילה אחת כל 2 שניות (15 מילים בסך הכל). כל סדרה של חמישה שמות עצם הייתה אחריה משימת זכירה מיידית כדי לקבוע אם המשתתפים שמו לב להצגת המילים. ריקול מיידי התרחש לפני תרופות המחקר ולכן לא יטופל כמדד תוצאה ראשוני. 20 דקות לאחר משימת לימוד המילים, המשתתפים התבקשו במשימת זכירה חופשית צפויה לרשום את כל המילים הזכורות של הביקור המסוים. המילים נלקחו מאוספי הגר והאסלהורן (1994). שני מדדי התוצאה המשניים שלנו היו תשומת לב (0-חזרה) ועבודהזיכרון(2-חזרה) ביצועים ונבדקו כדי לשלוט על השפעות אפשריות של CBD על תפקודים קוגניטיביים שאינם קשורים לאיזודיזיכרון. הם הוערכו על ידי שתי משימות n-back ציוריות עם עומסים קוגניטיביים שונים (עומס נמוך: 0-גב; עומס גבוה: 2-גב) תוך שימוש בתמונות ניטרליות. במהלך 0-מצב האחורי, הנבדקים היו צריכים להגיב במהירות האפשרית להתרחשות של תמונת יעד. מצב הגב גורם לעומס קוגניטיבי נמוך בלבד ואמור לדרוש בעיקר תהליכי קשב כלליים (Owen et al., 2005). במצב 2-האחורי, הנבדקים היו צריכים לשפוט אם התמונה המוצגת כעת זהה לזו שהוצגה בשתי עמדות קודם לכן. מצב הגב גורם לעומס קוגניטיבי גבוה ושימש להערכת העבודהזיכרוןביצועים בשל הדרישה שלו לניטור מקוון, עדכון ומניפולציה של מידע זכור (Owen et al., 2005). בסך הכל, המשימה כללה 6 בלוקים (שלושה בלוקים לכל תנאי), שהוצגו בסדר מעין אקראי. בכל בלוק, ארבע תמונות שונות הוצגו באופן כמעט אקראי שמונה פעמים, וכתוצאה מכך הוצגו בסך הכל 32 תמונות לכל בלוק. כל בלוק הכיל שמונה גירויים מטרה ועשרים וארבעה גירויים שאינם מטרה, והביאו לשיעור יעד של 25 אחוז. הנבדקים היו צריכים להגיב למטרות אלה במהירות האפשרית. כל התמונות ששימשו למשימה n-back נבחרו ממערכת התמונות האפקטיבית של ז'נבה (GAPED; Dan-Glauser and Scherer, 2011), מערכת התמונות האפקטיבית הבינלאומית (IAPS; Lang et al., 2008), או סטנדרטיות פנימיות ערכות תמונות. כל התמונות כללו עצמים דוממים נייטרליים בודדים (למשל, כיסאות, שעונים או שולחנות). תוצאות הבקרה הוערכו באמצעות דירוגי VAS, שנעו בין 0 (רמה הנמוכה ביותר ל-10 (רמה הגבוהה ביותר). VAS העריך הרפיה, עייפות, מוטיבציה, מצב רוח, כאבי ראש וסובלנות לאידוי. כל המשימות הוצגו באמצעות תוכנת Presentation® (גרסה 20.1; Neurobehavioral Systems, Inc., Berkeley, CA, www.ne urobs.com).

היתרון של CISTANCHE: שפר את הזיכרון

2.5. התערבות

ההתערבות הניסיונית כללה {{0}}.25 מ"ל CBD e-Liquid המכיל 5 אחוז CBD (קנאבידיול מופק בטמפרטורה נמוכה מ-Cannabis sativa L., 99 אחוז טוהר), גליצרין (ירק), פרופילן גליקול , ומים (מותג: PharmaHemp, סלובניה) בטעם פרי הדר. התערבות הבקרה כללה 0.25 מ"ל של נוזל אלקטרוני (La Baronne Jaune) המכיל: תוספי ריח מזון, 80 אחוז גליצרין (ירקות), 20 אחוז פרופילן גליקול. להתערבות הבקרה היה טעם לימון ומדלן. האידוי בוצע באמצעות וופורייזר (Canna Vape Kit). Vaping נבחרה כשיטה למתן בשל שיעורי הספיגה המהירים יותר בהשוואה למתן דרך הפה (Millar, Stone, Yates, and O'Sullivan, 2018). בחרנו בנוזל אלקטרוני CBD בריכוז של 5 אחוזים, מכיוון שזה היה הריכוז הגבוה ביותר שניתן היה לרכוש באזור. נבחר 0.25 מ"ל, מכיוון שזו כמות שניתן לאדות על ידי רוב המעשנים תוך 15 דקות. אידוי במשך יותר מ-15 דקות לא נחשב מעשי. זה הביא למינון של 12.5 מ"ג.

2.6. ניתוח סטטיסטי

ניתוח הספק העריך גודל מדגם של 34 (בדיקות t תלויות, DZ 0.5, הספק 0.8, תוכנה: G*Power 3.1). כל הניתוחים הסטטיסטיים בוצעו ב-R (גרסה 3.6.2) על ידי שימוש במודלים מעורבים ליניאריים בשילוב עם ANOVA (SS-II). מזהי נבדק נכללו כהשפעות אקראיות. משתנים תלויים היו מדדי התוצאה העיקריים והמשניים שלנו. המשתנה הבלתי תלוי היה מצב הגורם בתוך הנבדק (CBD או פלצבו). מין וגיל הוזנו כמשתנים. אנו מציגים תוצאות כאמצעים (SDs) למצב ההתערבות והבקרה, ערכי p דו-צדדיים הקשורים, כמו גם הבדלים קבוצתיים מותאמים עם 95 אחוז CIs ("אמצעים"). גדלי אפקטים עבור מדדים חוזרים מסומנים על ידי R2 חלקי למחצה מוכלל (R2), הכללה של הסטטיסטיקה השולית R2- בשימוש נרחב (Nakagawa and Schielzeth, 2013) אשר דומה למדדי גודל אפקט. של עיצובים בין נושאים. R2 > 0.01, R2 > 0.09 ו-R2 > 0.25 נחשבים להשפעות קטנות, בינוניות וגדולות, בהתאמה. בדיקה מדויקת של פישר נערכה כדי לבחון את הקשר בין קבוצת הזמנת הטיפול (קיבל CBD בביקור1 או קיבל CBD בביקור2) לבין האמונה של הנבדק באיזה יום קיבל CBD. סף המובהקות נקבע ל-p < .05="" עבור="" התוצאה="" העיקרית.="" עבור="" התוצאות="" המשניות="" (תשומת="" לב,="">זיכרוןביצועים), הגדרנו את הסף המשמעותי ל-p < .025="" (תיקון="" בונפרוני="" ל-2="" בדיקות="" עצמאיות).="" אף="" ועדה="" לניטור="" נתונים="" לא="" פיקחה="" על="" המחקר.="" מוניטור="" ניסויים="" קליניים="" פיקח="" על="" איסוף="" הנתונים="" והזנתם="" לפי="" תוכנית="" ניטור="" כתובה,="" שאושרה="" על="" ידי="" ועדת="" האתיקה="" העצמאית="" לפני="" עריכת="">

3. תוצאות

בין ספטמבר 2018 לדצמבר 2018, נבדקו 39 אנשים להשתתפות בניסוי (ראה איור 1). אף אחד מהם לא הוחרג לאחר ההקרנה. כתוצאה מכך, 39 אנשים נרשמו ועברו אקראית לסדר הטיפול (ראה טבלה 1 למאפיינים בסיסיים). 20 נבדקים הוקצו לקבל CBD (מצב התערבות), 19 לקבל פלצבו בביקור 1. ארבעה נבדקים נשרו ולא השתתפו בביקור 2 (הסיבות היו: צריכת אלכוהול < 12="" שעות="" לפני="" ביקור="" 2="" (n="1" ),="" סירב="" להמשיך="" את="" ההשתתפות="" (n="3))." 35="" נבדקים="" עברו="" את="" ההליך="" של="" ביקור="" 2.="" נבדק="" אחד="" לא="" עבר="" את="" כל="" ההליך="" של="" ביקור="" 2="" בגלל="" חוסר="" היכולת="" לאדות="" את="" המינון="" המלא="" בזמן="" שניתן.="" לכן,="" נתונים="" מלאים="" של="" 34="" נבדקים="" היו="" זמינים="" ונותחו="" (17="" קיבלו="" cbd="" ו-17="" קיבלו="" פלצבו="" בביקור="">

3.1. השפעות של תרופות המחקר על מדד התוצאה העיקרי

עבור אפיזודיזיכרון, מכומד לפי מילה חופשית כתוצאה העיקרית שלנו, הייתה השפעה עיקרית משמעותית של תרופות המחקר (F(1,33)=11.12, p=.048, R2=.028), המצביע על ביצועים טובים יותר תחת CBD עם גודל אפקט קטן (ראה טבלה 2, איור 2). השפעת תרופה משפרת זו הייתה בלתי תלויה במין (אינטראקציה בין מין לתרופה: p =.85) או גיל (אינטראקציה בין גיל לתרופה: p=.19). כדי לשלוט על מבלבלים אפשריים אחרים, כללנו גם MADRS,

BMI, תדירות צריכת קנאביס בשנה אחת והדירוגים לאחר אידוי (רגיעה, עייפות, מוטיבציה, מצב רוח, סובלנות לאידוי) כמשתנים. כל משתן משנה הוזן בנפרד למודל ונבדק לגבי האינטראקציה שלו עם תרופות. השפעת התרופה המשפרת הייתה בלתי תלויה בכל אחד מהמשתנים הללו (אינטראקציה בין משתני משנה ותרופות: p > .33), למעט BMI (F(1,32) =4.49, p=.042 ). האינטראקציה בין BMI לתרופה על זיכרון מילים הצביע על כך שמתן CBD השפיע על זיכרון מילים כפונקציה של BMI, כלומר BMI גבוה יותר היה קשור למספר גבוה יותר של מילים שנזכרו תחת CBD בהשוואה לפלסבו (ראה איור 3). היזכרות מיידית לפני האידוי לא הייתה שונה בין המצבים

3.2. השפעות של תרופות מחקר על מדדי תוצאה משניים ובקרה

עבור התוצאה המשנית מדדי הערכת קשב ועבודהזיכרון, אין השפעות משמעותיות של תרופות על 0-גב (דיוק: F(1,33)=1.3, p=.26; dprime: F(1,33) {{9 }}.42, p=.07) או 2- ביצועים קודמים זוהו (דיוק: F(1,33)=0.05, p=.83 ; dprime: F(1,33) =0.02, p=.89, ראה טבלה 2). המשתתפים לא היו שונים בהרפיה, במצב הרוח, בכאבי הראש, במוטיבציה או בעייפות לאחר אידוי CBD או פלצבו (כולם p> .18). עם זאת, הייתה השפעה נומינלית של CBD על סבילות לאידוי (F(1,33)=4.5, p=.041), מה שמצביע על סבילות לאידוי גבוהה יותר במצב פלצבו (ראה טבלה 2) . לא התרחשה אירוע לוואי חמור. אירוע לוואי קל אחד דווח במשתתף אחד (2.6 אחוזים) בהשפעת CBD (כאב ראש), ואירוע לוואי קל אחד דווח במשתתף אחד (2.8 אחוז) בהשפעת פלצבו (כאבי בטן). יתר על כן, לא היה קשר בין סדר הטיפול לבין האמונה של הנבדקים לגבי מועד קבלת CBD (χ2 (2) =0.55, עמ'=.81).

4. דיון

כאן, חקרנו את ההשפעות האקוטיות של אידוי CBD (12.5 מ"ג) על אפיזודיזיכרוןביצועים בנבדקים צעירים בריאים. המחקר הנוכחי חשף עלייה ממוצעת של מילים שנזכרו 20 דקות לאחר אידוי CBD בהשוואה למצב פלצבו ב-10 אחוזים. חשוב לציין, לא זיהינו השפעות תרופתיות על הקשב או ביצועי זיכרון העבודה, מה שמרמז של-CBD אין השפעה שלילית על התפקודים הקוגניטיביים הבסיסיים הללו. זה עולה בקנה אחד עם שני מחקרים אחרים, שלא דיווחו על ההשפעות של CBD על העבודהזיכרוןביצועים באמצעות שימוש ב-15 מ"ג של CBD במשתמשי קנאביס (Morgan et al., 2018) או 800 מ"ג של CBD במהלך התנזרות מטבק (Hindocha et al., 2015). השפעת ה-CBD על זיכרון אפיזודי הייתה בלתי תלויה בגיל, מין, תסמיני דיכאון, תדירות צריכת קנאביס בשנה והדירוגים לאחר האידוי (רגיעה, עייפות, מוטיבציה, מצב רוח, סובלנות). עם זאת, ההשפעה לא הייתה בלתי תלויה ב-BMI. האינטראקציה בין BMI לתרופות מעידה על כך שהמינון עבור נבדקים עם BMI נמוך עשוי היה להיות גבוה מכדי להעלותזיכרון. בשל הבדלי זמינות ביולוגית בין סוגים שונים של מתן CBD (Millar et al., 2018), איננו יכולים להשוות את המינון שלנו למינונים של מחקרים שהשתמשו בשיטות מתן שונות כדי להעריך קשר אופטימלי של מינון-תגובה. יתרה מכך, הקשר בין מינון ה-CBD וההשפעה על הזיכרון האפיזודי עשוי גם לעקוב אחרי עקומה בצורת U הפוכה ולא קשר ליניארי, הדומה להשפעות התגובה של מינון בצורת U הפוכה של CBD על חרדה (Crippa et al., 2018). מחקר אחד באמצעות מתן פומי של 600 מ"ג CBD מצא השפעות על הפעלת המוח (Bhattacharyya et al., 2010), אך לא על ביצועי הזיכרון, או כאשר ניתנו מינונים גדולים מ-750 מ"ג או שווה ל-750 מ"ג (Schoedel et al., 2018). מחקרים אחרים שילבו מתן CBD עם THC. 600 מ"ג של CBD דרך הפה פעלו נגד פגיעה בזיכרון התלוי בהיפוקמפוס

איור 2. השפעת CBD על ביצועי זיכרון אפיזודיים (השהייה קצרה). נקודות קטנות מייצגות ערכים בודדים; הנקודה הגדולה מייצגת את אמצעי הקבוצה. ת: עלילת הקופסה מציגה את מספר המילים שנזכרו במהלך זכירה חופשית מושהית בכל מצב. ב: עלילת הקופסה מציגה את ציון ההפרש (דלתא) על ידי הפחתת המספרים של מילים שנזכרו בחופשיות במהלך CBD במספר המילים שנזכרו בחופשיות במהלך פלצבו.

איור 3. השפעת הטיפול על אפיזודיזיכרוןבמהלך ריקול חופשי מושהה כפונקציה של אינדקס מסת הגוף (BMI). ערכים חיוביים על ציר ה-y מייצגים יותר מילים שנזכרו במהלך CBD בהשוואה לפלצבו.

כאשר ניתן לפני THC תוך ורידי (Englund et al., 2013), אך לא 5 מ"ג של IV CBD מיד לפני IV THC (1.25 מ"ג) (Bhattacharyya et al., 2010), או מתן משותף של 16 מ"ג CBD בתוספת 8 מ"ג של THC ניתן בשאיפה (Morgan et al., 2018). עם זאת, 200 מ"ג של CBD דרך הפה במשך 10 שבועות הציגו שיפורים קוגניטיביים ביחס לבסיס במשתמשי קנאביס רגילים, בעוד שהם המשיכו להשתמש בקנאביס כרגיל (Solowij et al., 2018). מחקרים אחרים לא מצאו שינויים קוגניטיביים ביחס לקו הבסיס לאחר שלושה חודשים (Metternich et al., 2021) או שנה אחת (Martin et al., 2019) של מתן CBD בחולי אפילפסיה עמידים לטיפול. ברצוננו להדגיש שהערכנו את ההשפעות האקוטיות של CBD על אפיזודיזיכרון20 דקות לאחר הקידוד, ובכך למנוע כל מסקנות לגבי השפעות CBD על איחוד הזיכרון. לכן, מלבד הקשר הבלתי ידוע של מינון-תגובה ושלא ניתן להכליל את התוצאות לסוגים אחרים של מתן CBD, יש צורך במחקרים נוספים כדי לחקור את ההשפעות המבודדות של CBD על המטופלים השונים.זיכרוןשלבים של איחוד ושליפה. המסקנות שלנו מבוססות על שימוש יחיד בנוזל אלקטרוני CBD. לא ברור אם מתן חוזר של CBD יוביל להשפעות דומות. יש לחקור זאת במחקרים נוספים בנבדקים בריאים ובמטופלים נוירו-פסיכיאטריים עם ליקוי זיכרון אפיזודי. יש לשים לב למגבלות נוספות. לא הערכנו שום מדד של חרדה. בהתחשב בכך ש-CBD נחשב לבעל השפעות חרדה חזקות (Rong et al., 2017), זה עשוי להיות מבלבל את התוצאות, למרות שמסגרת הניסוי והמשימות לא הכילו אלמנטים מעוררי פחד. יתר על כן, רק הנחינו לנבדקים לא להשתמש בסמים או CBD כלשהם במהלך המחקר, אך לא ביצענו עליהם בדיקות מעבדה. יתרה מכך, מצב הבריאות התבסס על הצהרה עצמית כפי שהוערכה באמצעות שאלון בריאות ולא על בסיס ראיון קליני או מובנה כדי לשלול מחלות נפש. CBD אינו פסיכואקטיבי וקל ליישום. לכן, CBD עשוי להוכיח שימוש כדי לשפר את ליקוי הזיכרון הקשורים למחלות הקיימים בהפרעות פסיכיאטריות (לדוגמה Balanza-Martinez et al., 2008), הפרעות ניווניות (כגון מחלת אלצהיימר (Gold and Budson, 2008)), וכן מתח ותשישות הקשורה למתח הקשורים לאפיזודיזיכרוןגירעונות (D. de Quervain et al., 2017). לסיכום, בעוד שדרוש מחקר נוסף כדי לזהות יחסי מינון-תגובה וזמן-תגובה, התוצאות שלנו מראות ש-CBD יכול לשפר את הזיכרון האפיזודי, אפקט תרופתי עם פוטנציאל טיפולי אפשרי. תרומות מחבר ג'נין הוץ: מושגים, מתודולוגיה, חקירה, ניהול פרויקטים ברנהרד פהלמן: אימות אנדראס פאפאס סוטירופולוס: פיקוח, מימון, משאבים Dominique JF de Quervain: פיקוח, מימון, משאבים Nathalie S Schicktanz: ניתוח פורמלי, אצור נתונים, כתיבה - טיוטה מקורית הכנה, הדמיה כל המחברים: כתיבה – סקירה ועריכה. הצהרת אינטרסים כל המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים. מימון המחקר מומן על ידי פלטפורמת המחקר ה-Transfaculty Research Molecular and Cognitive Neuroscience של אוניברסיטת באזל, שוויץ. לכל המחברים הייתה גישה מלאה לכל הנתונים במחקר והייתה להם אחריות סופית על ההחלטה להגיש לפרסום.

השפעות של תוסף cistanche: לשיפור הזיכרון

שיתוף מידע

נתוני משתתפים אנונימיים העומדים בבסיס התוצאות המדווחות במאמר זה יהיו זמינים לחוקרים עבור מחקרים שקיבלו אישור מוועדות מחקר עצמאיות או מועצות אתיקה של מחקר. הנתונים זמינים מתאריך הפרסום של מאמר זה ואילך. הצעות מחקר ובקשות גישה לנתונים יש לשלוח לפרופ' ד"ר, דומיניק דה קוורבן Dominique.dequervain@unibas.ch. יש להשלים הסכמי שיתוף נתונים בין המבקשים לבין חוקרי החסות לפני הגישה לנתונים. פרוטוקול מחקר מאושר על ידי ועדת האתיקה המקומית זמין ב-clinical rials.gov (NCTO3627117).

הפניות

Balanza-Martinez, V.,Rubio, C,Selva-Vera, G., Martine-Aran,A.,Sanche-Moreno,J, Salazar-Fraile. J, Tabares-Seisdedos, R,2008. אנדופנוטיפים נוירוקוגניטיביים (אנדופנוקוגניטיפים) ממחקרים על קרובי משפחה של נבדקים בהפרעה דו-קוטבית: סקירה שיטתית.S0149-7634(08)00089-4 Neurosci.Biobehav.Rev.32(8), 1426-1438.htps ://doi.org/10.1016/neubiorev.2008.05.019 [pi.

Barch,DM,2005. מדעי המוח הקוגניטיביים של סכיזופרניה. Annu.Rev. קלינ. פסיכול. 1,321-353.htps://dol.org/10.1146/annurev.cinpsv.1.102803.143959. Bhattacharyya, S., Fusar-Poli, P. Borgwardt, S., Martin-Santos, R., Nosarti, C.

O'Carroll, C., MeGuire, P., 2009. מודולציה של תפקוד בינוני-טמפורלי ותוך-סטריאטלי בבני אדם על ידי Delta9-tetrahydrocannabinol: בסיס עצבי להשפעות קנאביס סאטיבה על למידה ופסיכוזה. Arch. ג'נרל פסיכיאטר.66(4),442-451. https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2009.17.

Bhattacharyya, S., Morrison, PD, Fusar-Poli, P., Martin-Santos, R., Borgwardt, S., Winton-Brown, T., McGuire, PK,2010. השפעות הפוכות של דלתא-9-טטרהידרוקנבינול וקנבידיול על תפקוד המוח האנושי

פסיכופתולוגיה. Neuropsychopharmacology 35(3), 764-774.https:/dolorg/10.1038/npp.2009.184.

Bhattacharya, S., Wilson, R, Appiah-Kusi, E, O'Neill, A, Brammer, M., Perez, J, McGuire, P.,2018. השפעת קנבידיול על הפרעות בתפקוד המדיאלי הזמני, המוח האמצעי והסטריאטלי אצל אנשים בסיכון גבוה קליני לפסיכוזה: ניסוי קליני אקראי. JAMA Psychiatry 75 (11),1107-1117.https://dol.org/l0.1001/amapsychiatry.2018.2309.

Crippa, JA, Guimaraes, FS, Campos, AC.,Zuardi,AW, 2018. חקירה תרגום של הפוטנציאל הטיפולי של קנאבידיול (CBD): לקראת עידן חדש, 2009 Front. אימונול. 9. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02009.

Dan-Glauser,ES., Scherer,KR.,2011. מאגר התמונות האפקטיביות של ז'נבה (GAPED): מסד נתונים חדש של 730-תמונות המתמקד בערכיות ובמשמעות נורמטיבית. התנהג. מילון שיטות 43 [(2),468-477.https://dol.org/10.3758/s13428-011-0064-1.

de Quervain.D.Schwabe.L.Roozendaal.B.2017.סטרס, גלוקוקורטיקואידים והשלכות זיכרון לטיפול בהפרעות הקשורות לפחד. נאט. Rev. Neurosi.18 (1),7-19. https://doi.org/10.1038/nrn.2016.155.de Quervain,DJ,Margraf, J.,2008.Gluccocorticoids לטיפול בהפרעת דחק פוסט-טראומטית ופוביות: גישה טיפולית חדשה.Eur. J.Pharmacol.583 (2-3), 365-371.https:/dol.org/10.1016/.ephar.2007.11.068.

Englund, A, Morrison, PD, Nottage, J., Hague, D., Kane,F.,Bonaccorso,S.,Kapur,S, 2013. קנאבידיול מעכב תסמינים פרנואידים שנוצרו על ידי THC ותלוי בהיפוקמפוסזיכרוןליקוי J.Psychopharmacol. 27(1),19-27.https//dol. org/10.1177/0269881112460109.

Gold, CA, Budson, AE,2008.זיכרוןאובדן במחלת אלצהיימר: השלכות על פיתוח תרופות. מומחה Rev.Neurother.8(12),1879-1891.https://dol org/10.1586/14737175.8.12.1879.

Grant, I.Gonzalez, R.,Carey,CL,Natarajan,L,Wolfson, T.2003. לא חריפות (השפעות נוירוקוגניטיביות שיוריות של שימוש בקנאביס: מחקר מטה-אנליטי. J. Int. Neuropsychol. Soc.9( 5),679-689.https://dol.org/10.1017/S1355617703950016.

הגר. וו.האסלהום. M.1994. Handbuch Deutschsprachiger Wortnormen,Hoegrefe,Gottngen.

Hindocha, C, Freeman, TP, Schafer, G, Gardener, C., Das,RK, Morgan, CJ.Curran, HV,2015. השפעות חריפות של דלתא-9-טטרהידרוקנבינול, קנאבידיול והשילוב שלהם על זיהוי רגשות בפנים: מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו במשתמשי קנאביס. יורו Neuropsychopharmacol 25(3), 325-334.https://dol.org/10.1016/j.euroneuro.2014.11.014.

Jacobson, MR, Watts, JJ, Boileau, I., Tong, J, Mizrahi, R.,2019. סקירה שיטתית של חשיפה לפיטוקנבינואידים על המערכת האנדוקנבינואידית: השלכות על פסיכוזה. יורו Neuropsychopharmacol 29 (3),330-348.https://dol.0rg/10.1016/. euroneuro.2018.12.014.

2021.השפעות קוגניטיביות והתנהגותיות של קנבידיול בחולים עם אפילפסיה עמידה לטיפול.Epilepsy Behav.114(Pt A),107558.https://doi.org/10.1016/. yebeh.2020.107558.

Millar, SA, Stone, NL, Yates, AS, O'Sullivan, SE2018. סקירה שיטתית על הפרמקוקינטיקה של קנבידיול בבני אדם. Front.Pharmacol.9.ARTN 136510.3389/fphar.2018.01365.

Morgan, CJ.A, Freeman, TP, Hindocha, C., Schafer, G. Gardner, C, Curran, HV,

2018. השפעות אישיות ומשולבות של דלתא-9-טטרהידרוקנבינול חריפה וקנבידיול על תסמינים פסיכוטומימטיים ותפקוד זיכרון. תרגום. Psychiatry 8.ARTN 18110.1038/s41398-018-0191-x.

Morgan, CJ.A, Gardener, C., Schafer, G., Swan, S., Demarchi, C, Freeman, TP

Curran, HV, 2012. השפעה תת-כרונית של קנבינואידים בקנאביס ברחוב על קוגניציה, סימפטומים דמויי פסיכוטיים ורווחה פסיכולוגית. Psychol.Med.42 (2), 391-400.https://doi.org/10.1017/S0033291711001322.

Morgan,CJA,Schafer,G.Freeman,TPQurran,HV,2010.השפעת הקנאבידיול על החריףזיכרוןוהשפעות פסיכוטו-מימטיות של קנאביס מעושן: מחקר נטורליסטי: מחקר נטורליסטי [תוקן].Br.J.Psychiatry 197(4), 285-290.https//dol org/10.1192/bip.bp.110.077503.

Nakagawa,S.,Schielzeth,H,2013.שיטה כללית ופשוטה להשגת R2 ממודלים ליניאריים מעורבים מוכללים. Methods in Ecology and Evolution 4 (2), 133-142.https://doi.org/10.1111/j.2041-210x.2012.00261.x.

אוניל, א., ווילסון, ר., בלסט-הופלי, ג., אניבל, ל., קוליצי, מ., בראמר, מ., בהטצ'אריה. S.2021, נורמליזציה של פעילות בינונית-זמנית וקדם-פרונטלית, וקישוריות בינונית-סטריאטלית, עשויה לעמוד בבסיס ההשפעות האנטי-פסיכוטיות של קנבידיול בפסיכוזה. Psychol.Med.51(4), 596-606.htps://doLorg/10.1017/S0033291719003519.

Osborne, AL, Solowii, N., Babic, I. Huang, XF., Weston-Green, K,2017a. שיפור אינטראקציה חברתית, הכרה ועבודהזיכרוןעם טיפול בקנאבידיול במודל של חולדה לפני לידה (poly I: C). Neuropsychopharmacology 42(7), 1447-1457.https://dol.org/10.1038/npp.2017.40.

Osborne, AL., Solowii, N., Weston-Green, K.,2017b. סקירה שיטתית של השפעת קנבידיול על תפקוד קוגניטיבי: רלוונטיות לסכיזופרניה. Neurosci. ביו-התנהגות. Rev.72,310-324.https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2016.11.012.

אוון. AM, McMillan, KM, Laird. AR, Bullmore, E.,2005.N-גב זיכרון עבודה

פרדיגמה: מטה-אנליזה של מחקרי הדמיה פונקציונלית נורמטיבית. זִמזוּם. Brain Mapp.25(1), 46-59.https://dol.org/10.1002/hbm.20131.Pertwee, RG,2008.הפרמקולוגיה המגוונת של קולטני CB1 ו-CB2 של שלושה צמחים

קנבינואידים: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol ו-delta9-tetrahydrocannabivarin. בר. J. Pharmacol.153 (2),199-215.https:/dol.org/10.1038/sibip.0707442.

Ranganathan, M, D'Suza, DC2006. ההשפעות החריפות של קנבינואידים עלזיכרוןבבני אדם: סקירה.Psychopharmacology(Berl)188(4),425-444.https://dol.org/10.1007/s00213-006-0508-y.Rong, C.,Lee,Y,Carmona, NE, Cha,DS,Ragett, RM, Rosenblat,JD,McIntyre,R.

S.,2017. קנאבידיול במריחואנה רפואית: נופים מחקריים והזדמנויות פוטנציאליות. פרמקול. Res.121,213-218. https://dol.org/10.1016/. phrs2017.05.005.Schoedel,KA, Szeto,L,Setnik, B.,Sellers, EM, Levy-Cooperman,N., Mills, C.

Sommerville, K,2018. הערכת פוטנציאל ניצול לרעה של קנבידיול (CBD) אצל משתמשי פוליסמים פנאי: ניסוי אקראי, כפול סמיות ומבוקר. Epilepsy Behav.88,162-171.https:/doi.org/10.1016/i.yebeh.2018.07.027.

Schoeler, T., Bhattacharya, S.,2013. השפעת השימוש בקנאביס על תפקוד הזיכרון: עדכון. Subst Abuse Rehabil.4,11-27.https://doi.org/10.2147/SAR.S25869. Schoeler, T.Kambeitz, J., Behlke, L, Murray, R, Bhattacharyya, S.,2016. ההשפעות של קנאביס על תפקוד הזיכרון במשתמשים עם וללא הפרעה פסיכוטית: ממצאים ממטה-אנליזה משולבת. Psychol.Med.46(1),177-188.https//dol org/10.1017/S0033291715001646.

Schreiner.AM,Dunn, ME.,2012. השפעות שיוריות של שימוש בקנאביס על נוירוקוגניטיביות

ביצועים לאחר התנזרות ממושכת: מטה-אנליזה. Exp. קלינ. Psychopharmacol 20(5), 420-429.https://dol.org/10.1037/a0029117.

Solow, N., Battisti, R., 2008. ההשפעות הכרוניות של קנאביס עלזיכרוןבבני אדם: סקירה. קירר. Drug Abuse Rev.1(1), 81-98.https://dol.org/10.2174/1874473710801010081.

Solowij, N., Broyd, SJ, Beale, C, Prick, JA, Greenwood, LM, van Hell, H, Yucel, M., 2018. השפעות טיפוליות של טיפול ממושך בקנאבידיול על תסמינים פסיכולוגיים ותפקוד קוגניטיבי אצל משתמשי קנאביס רגילים: ניסוי קליני פרגמטי פתוח, Cannabis Cannabinoid Res 3 (1),21-34.hps:/dolLorg/10089/can.2017.0043.

Svanborg, P., Asberg, M.,2001. השוואה בין מלאי הדיכאון של Beck (IAPS): דירוגים משפיעים של תמונות ומדריך הוראות. אוניברסיטת פלורידה, גיינסוויל, פלורידה.

(BDI)וגרסת הדירוג העצמי של סולם דירוג הדיכאון של מונטגומרי אסברג (MADRS).J.Affect.Disord.64(2-3),203-216. נלקח מ. https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/11313087.

Lang,PJBradley,MM, Cuthbert,BN,2008.International Affective Picture System משרד האו"ם לסמים ופשע,2019. פרסומי האומות המאוחדות, ניו יורק.

ליינר, DJ, 2014. SoSci Survey [תוכנת מחשב]. זמין בגרסה 2.5.00-i https://www.soscisurvey.de.