ניטור ביולוגי של חשיפה ואבחון מוקדם בסיליקוזיס: סקירה מקיפה של הספרות הנוכחית

תַקצִיר: סיליקוזיס היא צורה מסוימת של פיברוזיס ריאות המיוחסת לחשיפה תעסוקתית לסיליקה גבישית. חשיפה תעסוקתית לסיליקה גבישית גם מגבירה את הסיכון למחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD), סרטן וזיהומי ריאות, במיוחד שחפת ריאתית. סיליקוזיס מאובחן כיום בעובדים שנחשפו בעבר על ידי צילום חזה סטנדרטי כאשר הנגעים נראים ובלתי הפיכים. לכן, יהיה צורך למצוא סמנים ספציפיים ולא פולשניים שיכולים לזהות סיליקוזיס בשלבים מוקדמים יותר, לפני התרחשות אטימות בקרני רנטגן. בסקירה נרטיבית זו, אנו מציגים מספר סמנים ביולוגיים אבחונים, ניטורים וחיזויים בעלי פוטנציאל גבוה בניהול סיליקוזיס, כגון ציטוקינים פרו ואנטי דלקתיים (TNF (Tumour necrosis factor- ), IL-1 (Interleukin{ {7}}), IL-6, IL-10), CC16 (תא קלרה 16, סמן עקיף של הרס תאי אפיתל), KL-6 (Krebs von den Lungen 6, an סמן עקיף של נזק אפיתל מכתשית), ניאופטרין (אינדיקטור לחסינות תאית) וגן MUC5B (Mucin 5B, מוצין יוצר ג'ל בריר). מחקרים הראו שלכל הסמנים הנ"ל יש פוטנציאל גבוה לאבחון מוקדם או הערכה של התקדמות בסיליקוזיס והם מייצגים חלופות מבטיחות לרדיולוגיה. אנו רואים שיש צורך במחקר רב-צנטרי כדי להעריך סמנים ביולוגיים אלה בקורלציה עם היסטוריה תעסוקתית, בדיקה היסטופתולוגית, סימני הדמיה ובדיקות תפקוד ריאתי בקבוצות גדולות של נבדקים כדי להעריך טוב יותר את הדיוק של הסמנים הביולוגיים המוצגים.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

מילות מפתח: סיליקוזיס; סמנים ביולוגיים; אבחון מוקדם; ניטור; היסטוריה תעסוקתית

1. הקדמה

Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10%), וזמן החשיפה חייב להיות לפחות 5 שנים [1]. התפתחות סיליקוזיס היא תהליך כרוני ומתקדם; לכן, ברגע שזה מתרחש, זה בלתי הפיך. ישנם מספר מאפיינים והתנהגויות בודדים המגבירים את הסיכון להתרחשות, כגון פתולוגיה קיימת של דרכי הנשימה (שחפת ריאתית, נזלת כרונית, ברונכיטיס וכו'), פולימורפיזם גנטי, צריכת אלכוהול, עישון ופעילות גופנית [1] ,4].

2. חשיפה תעסוקתית

סיליקה גבישית היא הגורם האטיולוגי המעורב בהתפתחות סיליקוזיס. זהו מינרל המצוי בקרום כדור הארץ, [5] שם הוא מופיע בשתי צורות ייחודיות: גבישי (קוורץ) ואמורפי (דיאטום) [1]. הן הצורות הגבישיות והן האמורפיות הופכות לטרידימיט בטמפרטורות גבוהות (800-1000 ◦C), שבתורו, נתון לטמפרטורות גבוהות עוד יותר (1100-1400 ◦C), הופך לכריסטובליט . שלוש הצורות הללו (קוורץ, טרידימיט, קריסטובליט) הן הגורמים האטיולוגיים העיקריים של סיליקוזיס, שהפוטנציאל הפיברוגני שלהם גדל בסדר המוזכר. ברומניה ערכי הגבול לחשיפה לקוורץ הם 1 מ"ג/מ"ק, בעוד שלטרידימיט וכריסטובליט הערך הוא 0.5 מ"ג/מ"ק [1,2,4]. המכון הלאומי לבטיחות ובריאות תעסוקתית (NIOSH) ממליץ על מגבלת החשיפה להיות פחות מ-0.5 מ"ג/מ"ק לכל צורה אלומורפית [6]. על פי המכון הלאומי לבריאות הציבור, ברומניה, סיליקוזיס רשם ירידה משמעותית במספר המקרים החדשים בשנת 2019: 87 לעומת 149 בשנת 2018 ודורג במקום השני במבנה התחלואה הכולל. מאוחר יותר, בשנת 2021, נצפתה עלייה קלה במספר המקרים הכולל: 55 לעומת 30 בשנת 2020. בין 1998 ל-2021, הערך הממוצע של מקרי סיליקה חדשים היה 294.3 בשנה [7]. מחקרים אפידמיולוגיים הראו שחשיפה לסיליקה גבישית קשורה לעלייה בשיעורי תמותה ותחלואה [8] עקב סיליקוזיס, מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) וסרטן ריאות [9]. ברחבי העולם, בשנת 2019, יוחסו 655.7 אלף שנות חיים מותאמות לנכות לסיליקוזיס [10]. בשנת 2017 דווחו ברחבי העולם 23,695 מקרים של סיליקוזיס. בין 1990 ל-2017, חלק מהאזורים הגיאוגרפיים דיווחו על ירידה במספר מקרי הסיליקוזיס (בעיקר באירופה), אך אזורים מסוימים כמו צפון ודרום אפריקה, סין ואפריקה שמדרום לסהרה דיווחו על מגמת עלייה [11]. ה-NIOSH מזהה את הפעילויות הבאות כעיסוקים בסיכון: (1) ייצור זכוכית, כלי חרס, קרמיקה, לבנים, בטון ואבן מלאכותית, (2) פיצוץ שוחק, (3) עבודות יציקה, (4) שבר הידראולי, (5) חיתוך אבנים. ומשטח אבן, (6) קידוחי סלע, ​​(7) עבודות חציבה, (8) מנהרות, (9) בנייה, (10) כרייה, (11) הפקת נפט וגז ו-(12) רפואת שיניים [6]. בהתחשב באבולוציה של החברה והתהליכים הטכנולוגיים, הרופאים חייבים לשים לב במיוחד באבחון סיליקוזיס הן בתעשיות שנחשפו בעבר בתעשיות הקודמות, גם אם חלקן נעלמו במדינות מסוימות (למשל, כרייה, מפעלי יציקה) והן באלה שהוכנסו לאחרונה. מקצועות מתפתחים (למשל, מכנסי ג'ינס בהתזת חול, משטחי אבן מלאכותית) [9,12].

מערכת חיסון מגבירה צמח cistanche

3. חומרים ושיטות

מאמר זה הוא סקירה נרטיבית שנועדה להעריך ולהציג מספר סמנים ביולוגיים אבחונים, ניטורים וחיזויים המשמשים לחולים עם חשיפה תעסוקתית לסיליקה גבישית. לצורך סקירה זו נבחרה ספרות קיימת ממאגרי מידע שונים כגון Pubmed, Scopus, ScienceDirect ו-Google Scholar. לאחר ניתוח יסודי כפי שמוצג באיור 1 (n=138 274 מאמרים), בחרנו 33 מחקרים המוצגים בטבלה 1, שמטרתם לחקור סמנים להערכת אבחנה מוקדמת והתקדמות של סיליקוזיס. הציטוקינים (TNF- (גורם נמק גידול), IL-1 (אינטרלוקין-1), IL-10, IL-6), CC16 (תא קלרה 16), KL -6 (Krebs von den Lungen 6), הגן MUC5B (Mucin 5B) וניאופטרין נבחרו כנקודות עניין לחיפוש נוסף. השתמשנו בשמות הסמנים שהוזכרו לעיל ואחריהם המונחים "סיליקוזיס", "דלקת", "אנטי דלקתי", "חוסר ויסות חיסוני", "פיזיופאתולוגיה", "אבולוציה", "אבחנה מוקדמת", "פולימורפיזמים גנטיים" ו "טיפול" בתמורות שונות. עבור כל פריט, ריכזנו את המנגנונים הביולוגיים באמצעות מנועי החיפוש שתוארו לעיל והספרות הלאומית. לאחר מכן הצגנו מבחר של מחקרים קליניים וניסויים שהעריכו מספר סמנים ביולוגיים עבור ערכם הפוטנציאלי באבחון מוקדם ובאבולוציה של סיליקוזיס. לא הגבלנו את טווח הזמן, למרות שהעדיפו מחקרים עדכניים יותר.

איור 1. תרשים זרימה של חיפוש הספרות. תרשים זרימה של חיפוש הספרות.

טבלה 1. טבלת מיצוי של 33 המאמרים שנכללו בסקירה הנרטיבית (TNF-Tumour necrosis factor, OR- Odds ratio, CI-Interval Confidence, IL-Interleukin, CC16-Clara cell 16, BALF-Broncho-alveolar lavage fluid, FEV1 -נפח נשיפה מאולץ ב-1 שניות, VC - קיבולת חיונית, ELISA - מבחן אימונוסורבנט מקושר אנזים, KL-6-Krebs von den Lungen 6, SP-D-Serum Surfactant Protein D, MMP-Matrix metalloproteinase, MUC5B-Mucin 5B, CWP — Coal Workers' pneumoconiosis, NF-κB — Nuclear Factor kappa B, iNOS — Inducible nitric oxide synthase, IHC — Immunohistochemistry, TEM — Transmission electron microscopy).

טבלה 1. המשך.

טבלה 1. המשך.

4. השפעות בריאותיות

סיליקוזיס היא הדלקת הנפוצה ביותר, והיא מסווגת על סמך הממצאים הרדיולוגיים לשתי קטגוריות: פשוטה (<10 mm diameter opacities) and complicated (>אטימות בקוטר 10 מ"מ). הפתוגנזה של סיליקוזיס מבוססת על שלוש תיאוריות: הרס מקרופאגים, דלקת המובילה לפיברוזיס ומנגנונים אימונולוגיים [4].

הרס מקרופאג מספק את הבסיס להופעת דלקות, פיברוזיס ותהליכים אימונולוגיים. חלקיקי סיליקה גבישיים עוברים פגוציטים על ידי מקרופאגים המובילים לסדרה של אירועים המוצגים, בסדר כרונולוגי כדלקמן: (1) קרע של דופן הפאגוזום תחת פעולת ליזוזומים, (2) שחרור התוכן לתוך הציטופלזמה המקרופאג, (3) ) פירוק המקרופאג, (4) שחרור חלקיקים ואנזימים לנוזל החוץ תאי, (5) חידוש התהליך. לאחר ההפעלה על ידי סיליקה בגודל נשימה, המקרופאגים יתחילו את התהליך הדלקתי, היפר-סינתזה של קולגן ותהליכים אימונולוגיים (איור 2) [1,4].

איור 2. תפקידם של סמנים ביולוגיים המוצגים בפתוגנזה של סיליקוזיס

בהתחשב בכך שלהתחלה ההיסטופתולוגית של המחלה אין סימנים רדיולוגיים (יש עיכוב בין הופעה היסטופתולוגית לבין נגעים הנראים לעין מבחינה רדיולוגית) [1,3], הוצעו סמנים ביולוגיים פוטנציאליים שימושיים לאבחון מוקדם. סיכמנו את הסמנים הביולוגיים הרלוונטיים ביותר שהוזכרו לעיל, כפי שהודגשו בספרות המומחית עד כה.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Enhance Immunity

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. סמנים ביולוגיים

5.1. TNF

מקרופאגים אלביאולרים, קו ההגנה הראשון מפני חומרים זרים, בולעים סיליקה בשאיפה, מה שמוביל למוות של תאים ולשחרור סיליקה חוץ-תאית. לאחר מכן, הסיליקה נלכדת על ידי מקרופאגים אחרים, מה שמוביל למחזור חוזר השומר על התהליך הדלקתי. מקרופאגים משחררים מספר מתווכים כגון חמצון ציטוטוקסי, מטבוליטים של חומצה ארכידונית וציטוקינים דלקתיים כולל TNF- ו-IL-1. מתווכים אלה יוזמים את הנהירה של תאים דלקתיים ומעוררים את חדירתם לדופן המכתשית, משחררים אנזימים פרוטאוליטיים ונגזרות חמצן רעילות, מה שמוביל לנזק לתאים ולהרס של המטריצה ​​החוץ-תאית [45]. TNF הוא גליקופרוטאין המיוצר בעיקר על ידי מקרופאגים מופעלים, אך גם על ידי תאים אחרים: תאי פיטום, לימפוציטים, פיברובלסטים, גרנולוציטים ותאי NK (הורג טבעי) [46]. ההשפעות של TNF כוללות הפעלה של נויטרופילים, מקרופאגים, לימפוציטים B ו-T וגירוי של סינתזת אימונוגלובולינים. זה גם גורם למוות של תאי גידול על ידי נמק או אפופטוזיס וממריץ את הסינתזה של ציטוקינים אחרים: IL-1, IL-6 ו-IFN (אינטרפרון). TNF- ממריץ את הסינתזה וההשקעה של מטריצה ​​חוץ-תאית וסינתזת קולגן, ומכאן מקדם את התפתחות הפיברוזיס [13]. לכן, ל-TNF- תפקיד חשוב בשמירה על התהליך הדלקתי על ידי הפעלת מקרופאגים, גירוי ייצור חלבונים דלקתיים (ציטוקינים) וגירוי לימפוציטים מסוג T [4]. TNF- מחזיק במספר תפקידים חשובים בסיליקוזיס, כולל הפעלת נהירה של תאים דלקתיים ושחרור ציטוקינים אחרים [13]. מחקרים הראו כי רמות TNF- מוגברות לפני הופעת הסימנים הקליניים הקשורים לסיליקוזיס, מה שהופך את TNF- לאופציה חשובה לאבחון מוקדם [14,47]. נתונים שסופקו ממחקר אחד שכלל 30 נבדקים (אנשים בריאים), 28 אנשים שנחשפו לסיליקה (ללא מחלה קלינית) ו-30 נבדקי סיליקה הראו שרמות TNF-פלזמה עלו אצל עובדים שנחשפו (p<0.05) וגבוהה משמעותית בחולי סיליקוזיס מאשר בקבוצת הנבדקים הבריאים (p<0.01), מה שמוכיח ש-TNF- תורם בפתוגנזה של סיליקוזיס [13]. עדויות מעכברים חסרי TNF, עמידים להתפתחות פיברוזיס הנגרמת על ידי סיליקה, תומכות ברעיון ש-TNF- ממלא תפקיד משמעותי בהתפתחות פיברוזיס ריאתי [16]. שחרור מקומי של IL-1 ו-TNF- על תרביות של מונוציטים ומקרופאגים בבני אדם הוכח כתואם לפתוגנזה של המחלה [39]. באמצעות מעכבי TNF ספציפיים המשנים את תגובת הגן NF-קולגן (לא פיברילרי), F-קולגן (פיברילרי) ו-P4H (Prolyl 4-hydroxylase) (רמות ביטוי גנים פיברוגני), הוכח שבקוורץ- תרביות explant שטופלו, בהשוואה לבקרות, היה ביטוי יתר של TNF וייצור קולגן ספוג המושרה על ידי סיליקה [36]. אנטי-TNF עשוי להפחית דלקת ריאתית הנגרמת על ידי סיליקה על ידי הורדת NF-KB (גורם גרעיני kappa B), איתות, עקה חמצונית ו-TNF-, מה שמצביע על כך שניתן להשתמש באנטי-TNF לטיפול בפגיעות ריאות הנגרמות על ידי סיליקה [37]. מחקרים קודמים מציבים פולימורפיזם מקדם של TNF- במצבים דלקתיים ונוטים לזיהום [4]. נכון לעכשיו, אין קשר מתועד בין רגישות הקשורה לפולימורפיזם TNF לזיהומים וסיליקוזיס, [23,48] אך נותר פתוח אם יש קשר ישיר אפשרי, לאור הרגישות של חולים עם סיליקוזיס לשחפת ריאתית [4]. מטה-אנליזה קובעת שפולימורפיזם של TNF -308 (11 מחקרים) ו--238 (8 מחקרים) קשורים לרגישות לסיליקוזיס [17]. הממצאים שלנו מראים שגם פולימורפיזמים אחרים של TNF קשורים לסיליקוזיס. Corbett et al. זיהה קשר חזק בין TNF- פולימורפיזם -238 ו--376 לבין סיליקוזיס חמור [18]. מחקר שנערך על נבדקים שעבדו במפעל מלט מצא שאנשים שהיו להם וריאציה גנטית במיקומי הגנים TNF -308 היו רגישים יותר לפתח סיליקוזיס. ממצאים אלה נתמכו על ידי הכמות הגבוהה יותר של TNF- שנוצר על ידי נבדקי וריאציה של TNF -308 (p=0.004) [19]. בסך הכל, המחקרים הראו כי עלייה ברמות TNF בעובדים שנחשפו לסיליקה ללא סימנים קליניים למחלה עשויה להיות סמן ביולוגי פוטנציאלי לאבחון סיליקוזיס מוקדם. עדיין ישנן שתי סוגיות הדורשות הערכה נוספת בפרשנות של תוצאות אלו. ראשית, יש לקחת בחשבון גנוטיפ של פולימורפיזם TNF בכל המחקרים המתייחסים ל-TNF כסמן ביולוגי לסיליקוזיס, שכן הוכח כי TNF קובע את הרגישות לסיליקוזיס, ולפיתוח צורה מסובכת (פיברוזיס מסיבי מתקדם). שנית, יש להשתמש בסיווג המעודכן של TNF/TNF-. TNF יוחס במקור לשתי מולקולות, TNF-, גורם נמק גידול שמקורו במונוציטים, ו-TNF--, גורם נמק גידול שמקורו בלימפוציטים [46]. לאחר מכן, בקונגרס ה-TNF הבינלאומי השביעי (17–21 במאי 1998; Hyannis, מסצ'וסטס), השם "TNF-" שונה ל"לימפוטוקסין-". במקביל, "TNF-" הפך למונח מיותר, בעל משמעות זהה למונח המקורי, "TNF", אשר הוקם מחדש כשם הציטוקינים הרשמי [49]. למרות שמו שונה לפני יותר מ-20 שנה, TNF ממשיך לשמש כ-TNF במספר רב של מחקרים מדעיים עדכניים, מה שמוביל לאיזושהי אי הבנה לאיזו מחברי מולקולה מתייחסים. במחקר ניסיוני אחד, טיפול אנטי-TNF הראה פוטנציאל מבטיח בהפחתת דלקת הקשורה לסיליקה. עם זאת, חסרים מחקרים קליניים, ובנקודה זו, איננו יכולים להסיק על היעילות של סיליקוזיס.

5.2. IL-1

מקרופאגים המופעלים על ידי סיליקה גבישית בגודל נשימה מייצרים מתווכים ומתחילים את התהליך הדלקתי. IL-1 מייצר השפעות סינרגטיות עם ציטוקינים פרו-דלקתיים אחרים, כגון TNF- ו-IL-6. ציטוקינים המופרשים על ידי מקרופאגים מופעלים (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) ​​בתורם ימשכו ויפעילו לימפוציטים T, מה שיוביל לגירוי של לימפוציטים B על ידי האחרון (דרך IL-11 ו-IL{{10}}) והתחלת התגובה האימונולוגית. התמדה של חלקיקי סיליקה ברקמת הריאה גורמת להפעלה כרונית של כל התאים הללו, מה שמבטיח תהליך דלקתי מתמשך [4]. מחקרים ניסויים בבעלי חיים וניסויים קליניים מראים ש-TNF ו-IL-1 חשובים בוויסות של מתווכים פיברוטיים בסיליקוזיס. הבדלים בין-אישיים בייצור IL-1 ו-TNF- מחזקים את הרעיון שסיליקוזיס וההתקדמות לצורתה המסובכת קשורים לנטייה הגנטית של המארח לייצר חלבונים אלה, שכן במחלות דלקתיות, נמצאו כמה גרסאות אלליות להתבטא יתר על המידה. לדוגמה, פולימורפיזם גן IL-1 (IL-1RA +2018) מציג השפעות עצמאיות ומתואמות עם הרגישות והחומרה של סיליקוזיס באנשים חשופים, ולכן התרחשות של סיליקוזיס מסתמכת לא רק על העוצמה, משך הזמן וזמן החשיפה, אך גם על פולימורפיזם הציטוקינים [24,39]. תוצאות אלו תואמות את הממצאים של Yucesoy B וחב', כאשר IL-1RA +2018 גדל באופן משמעותי בחולים עם סיליקוזיס בינוני וחמור, מה שמצביע על כך שגרסה זו משפיעה בעיקר על הרגישות למחלה [39] . מחקר שנערך על קבוצה של 99 נבדקים שנחשפו לסיליקה גבישית בצמח קרמיקה טורקי הראה רמות מוגברות משמעותית של האינטרלוקינים שנחקרו בסרום, כולל IL-1, בהשוואה לקבוצת הביקורת של 81 נבדקים. יתרה מכך, לנבדקים מבוגרים היו ערכי IL-1 בסרום גבוהים יותר בהשוואה לנבדקים צעירים יותר [20]. מחקרים שהעריכו את הקשר בין רמות IL-1 בדם וחשיפה לסיליקה גבישית הראו קורלציות מובהקות בין ריבוי האטימות בקבוצת הסיליקה בהשוואה לנבדקים בריאים (p<0.05) [21,38]. למרות שההומולוגיה בין IL-1 ל-IL-1 היא 27%, [50] הם נקשרים לאותו קולטן, IL-1R1 (קולטן מסוג IL-1 סוג 1), ומעוררים את אותן פונקציות ביולוגיות [50,51]. לפיכך, בסיליקוזיס, IL-1 מעורב בתצהיר קולגן ובאפנון של פעילות PDGF (גורם גדילה שמקורו בטסיות) [40]. יתר על כן, מחקר שנערך על תרביות של תאים שנדגמו מרקמת ריאה של מכרסמים הראה שלאחר חשיפה לסיליקה גבישית, IL-1 משתחרר במהירות על ידי מקרופאגים מכתשית, ממריץ את הייצור של IL-1, ובכך מקדם דלקת ריאות [41]. לצד TNF, התוצאות הראו שגנוטיפים של IL-1 פולימורפיזמים, במיוחד IL-1RA +2018, יכולים להיות קשורים לרגישות ולחומרה של סיליקוזיס. המתאם בין רמות IL-1 וצפיפות האטימות הרדיולוגית בחולי סיליקה דווח רק במחקר אחד ויש לאשר אותו בקבוצות אחרות. לכן, דרושים מחקרים נוספים על קבוצות גדולות יותר של נבדקים על מנת ליישם בסופו של דבר IL-1 בניטור המחלה ו-IL-1 בפרוטוקול ההקרנה של אנשים חשופים ולקבוע את ה-IL הספציפי-1 פולימורפיזמים הקשורים להתפתחות סיליקוזיס.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

5.3. IL-10

ציטוקינים אנטי דלקתיים הם קבוצה של מולקולות אימונו-רגולטוריות המתאימות את תגובת הציטוקינים הפרו-דלקתיים. כדי לשלוט בתגובה החיסונית, ציטוקינים פועלים יחד עם מעכבי ציטוקינים מסוימים וקולטנים מסיסים של ציטוקינים. אחד הציטוקינים האנטי דלקתיים החשובים ביותר הוא IL-10. IL-10 הוא בקר חשוב של ההתמיינות והשגשוג של תאי חיסון שונים וממתן ואף דיכוי תגובות דלקתיות [52]. בסיליקוזיס, IL-10 מוגבר אך יש לו השפעה כפולה: בצד אחד, IL-10 מגביל את משרעת התגובה הדלקתית על ידי דיכוי ייצור IL-1, IL{{9 }}, ו-TNF- במונוציטים ומקרופאגים [53]. מצד שני, על ידי השראת התהליך הפיברוטי, IL-10 תורם להרחבה של נגעי הפנאומוקוניוזה. Kurniawidjaja LM התחיל מההשערה שהתהליך הדלקתי ממריץ את הייצור של IL-10, שיש לו תפקיד אנטי דלקתי. יחס TNF-over IL-10 הוערך, והתוצאות הראו שליחס של פחות מ-1 הייתה השפעה מגנה על התפתחות סיליקוזיס. ההסבר הסביר ביותר היה שהאפקט האנטי דלקתי של IL-10 עולה על ההשפעה הדלקתית של TNF-. אם יחס ה-TNF-/IL-10 הוא על-אוניטרי, IL-10 אינו מסוגל לדכא את ההשפעה הפרו-דלקתית של TNF-, דבר המצביע על כך שגורם הסיכון לסיליקוזיס צריך להיגזר מיחס זה ולא מהערכים העצמאיים של TNF- ו-IL-10. ההבדל המשמעותי בין ערכי היחס TNF-/IL-10 היה בלתי תלוי בווריאציה הגנטית TNF- [49].

5.4. IL-6

IL{{0}} הוא ציטוקין רב תכליתי וממלא תפקיד חיוני בדלקת ובחסינות. במחלות ריאות, רמות גבוהות של IL-6 נמצאות בנוזל שטיפה ברונכואלוואולרית, ברקמת הריאה ובדם. IL-6 מקל על חדירת ריאות עם תאים דלקתיים על ידי גרימת ביטוי תאי של מולקולות הידבקות על תאים דלקתיים וממלא תפקיד בוויסות הפיברוזיס על ידי אפנון הביטוי של ציטוקינים Th2 [54]. IL-6 שולט בייצור IL-1 ו-TNF- והוא ידוע כמתווך ראשוני של תגובת הפאזה החריפה ויש לו גם השפעות אנטי דלקתיות. בנוכחות TGF- (גורם גדילה משתנה), IL-6 מעכב התפתחות של תאי T מווסתים ומקדם התמיינות Th17, המייצרת IL-17 [16]. Braz NFT et al. ו-Blanco-Pérez JJ et al. חקר ציטוקינים שונים; אחד הממצאים העיקריים של שני המחקרים היה שרמות גבוהות יותר של IL-6 נמצאו בחולי סיליקוזיס ובאלה שנחשפו לסיליקה גבישית מאשר אצל אנשים בריאים שלא נחשפו [15,16]. במחקר קליני שנערך לאחרונה, קבוצה של חולי סיליקוזיס חולקה לשתי קטגוריות כדי להעריך טיפול פוטנציאלי לסיליקוזיס (אצטילציסטאין + טטרנדרין) והשפעתו על רמות IL-6 ו-TNF- בסרום. Tetrandrine יחד עם N-acetylcysteine ​​שימש על בסיס שגרתי לטיפול בחולים בקבוצת התצפית, בעוד שקבוצת הביקורת קיבלה טיפול סימפטומטי סטנדרטי. לפני הטיפול, לא נצפה הבדל ניכר בין רמות הדם של IL-6 ו-TNF- (p > 0.05) של שתי הקבוצות. לאחר הטיפול, רמות הציטוקינים הנ"ל הופחתו בשתי הקבוצות, אך בקבוצת התצפית הירידה הייתה נמוכה משמעותית (p<0.05). טטנדרין יחד עם אצטילציסטאין עשויים לתרום היטב יחד כדי לשפר את ההשפעה הטיפולית הקלינית בסיליקוזיס ולהפחית את חומרת הדלקת. ההשפעה הטיפולית הקלינית הוערכה על ידי קביעת FVC (יכולת חיונית מאולצת), FEV1 (נפח נשיפה מאולץ ב-1 שניות) ו-RR (קצב נשימה). FVC, FEV1 ו-RR הראו שיפור לאחר הטיפול, אך לא בוצע מתאם עם צילום חזה או טומוגרפיה ממוחשבת. בהתבסס על תוצאות אלו, החוקרים הגיעו למסקנה שרמות IL-6 ו-TNF- בדם היקפי חשובות לניהול סיליקוזיס, וזיהוי שלהן עשוי להפחית את מספר צילומי הרנטגן כהליך מעקב [22]. יחד עם TNF- ו-IL-1, IL-6 נחשב זמן רב לציטוקין פרו-דלקתי המיוצר על ידי ליפופוליסכריד. IL-6 משמש לעתים קרובות כסימן לפעילות ציטוקינים פרו-דלקתיים מערכתית. ל-IL-6 יש מאפיינים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים, כמו ציטוקינים רבים אחרים, כאשר תגובת החלבון בשלב החריף נגרמת מאוד על ידי IL-6. ל-IL-6 השפעה מופחתת על ייצור ציטוקינים אנטי-דלקתיים, כגון IL-10 ו-TGF-, ומפחיתה את הפרשת ציטוקינים פרו-דלקתיים. בנוסף לשיפור ייצור IL-1Ra (אנטגוניסט לקולטן IL-1) ושחרור קולטן TNF מסיס, IL-6 מגביר את סינתזת הגלוקוקורטיקואידים. IL-6 מונעת גם סינתזה של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון GM-CSF (גורם מגרה מושבה גרנולוציטים-מקרופאגים), IFN- ו-MIP-2 (חלבון דלקתי של מקרופאג-2) [55]. IL-6 הראה תוצאות מבטיחות באבחון סיליקוזיס, כולל השלב הראשוני שלה, כאשר אטימות אינן נראות מבחינה רדיולוגית. עם זאת, IL-6 הוא ציטוקין המופרש כתגובה בתגובות דלקתיות רבות אחרות (זיהומים, חשיפה לחלקיקים אחרים וכו'), ויש לשלול נסיבות אלו בשיפוט הפרטני של המשמעות של סמן ביולוגי זה. בחולים סיליקוטיים שכבר אובחנו, הדינמיקה של ה-IL-6 יכולה להפחית את מספר צילומי החזה וניתן להשתמש בהם במעקב אחר ניהול המחלה.

5.5. CC16

חלבון תאי קלרה (CC16) הוא חלבון המופרש על ידי תאי קלרה, ששמו מגיע מהמשקל המולקולרי שלו של 16 קילו-דיבורי. הוא נמצא בעיקר בדרכי הנשימה הדיסטליות, ליתר דיוק בברונכיול הסופי [25,42,56]. לחלבון זה תפקיד אנטי דלקתי, נוגד חמצון, אנטי פיברוטי ומדכא חיסון [25,57]. דלקת בדרכי הנשימה עלולה להוביל להפחתה במספר תאי קלרה, ומידת ההפחתה עשויה לשקף את הנזק לתאי האפיתל לאורך זמן [58]. מספר מחקרים אף הציעו CC16 כסמן ביולוגי היקפי של הרס אפיתל ריאות [25-28]. רמות שונות של נזק לתאי קלרה עלולות להוביל לירידה בתפקוד, במיוחד ביכולת האנטי דלקתית שלהם. סיבה אפשרית יכולה להיות יכולתו של אבק הסיליקה לגרום לנזק דלקתי לריאות; מכיוון שדלקת זו גוברת בהדרגה עם חשיפה ממושכת, היא גורמת לירידה בהפרשה של תאי קלרה באמצעות נזק תאי. רעלנים המשתחררים על ידי פגוציטים מופעלים ורדיקלים חופשיים יתרמו גם הם להרס זה [26]. מחקר אחד הראה ירידה ברמות CC16 ב-BALF (נוזל שטיפה ברונכו-אלוואולרי) בקבוצת הסיליקוזיס עם אטימות קטנה (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/mL), והתוצאות בשיטה זו הראו רגישות של 100% וסגוליות של 95%, בהשוואה לתוצאות ELISA [29]. ממצאים אלה מציעים גישה חדשה לאיתור CC16, בהיותה שיטה הרבה יותר משתלמת וניתנת לשחזור, שניתן ליישם בקלות כשיטת סקר בכל חשיפה תעסוקתית הקשורה לסיליקה, אפילו באזורים גיאוגרפיים פחות מתקדמים. כל הממצאים הראו כי רמות הסרום ו-BALF CC16 בחולי סיליקה היו נמוכות משמעותית מאשר בקבוצות שלא נחשפו. יתרה מכך, דווח כי רמות CC16 בסרום יורדות בהתאם לשלב הסיליקוזיס ובקורלציה ליחס FEV1/VC. זיהוי CC16 באמצעות בדיקת זרימה רוחבית למחצה כמותית צריך להיות מיושם על קבוצות גדולות יותר של נבדקים כדי להעריך טוב יותר את הרגישות והספציפיות בהשוואה ל-ELISA באנשים שנחשפו לסיליקה.

5.6. KL-6

KL-6, הידוע גם בשם MUC-1 (Mucin 1), הוא גליקופרוטאין דמוי מוצין בעל משקל מולקולרי גבוה, והוא מתבטא על פנאווציטים מסוג 2 (בעיקר בציטופלזמה ובממברנה) [59,60], תאי קלרה ובלוטות הסימפונות [61]. כיום, ידוע שרמות מוגברות של KL-6 בנסיוב משקפות נוכחות של נזק אפיתל פעיל במכתשית [62]. KL-6 יכול לקדם את ההגירה והשגשוג של פיברובלסטים ולעכב מוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס). לפיכך, KL-6 עלול להוביל לפיברוזיס ריאתי [63]. KL-6 ששוחרר כתוצאה מהתפשטות של פנאוציטים מסוג 2 בפיברוזיס ריאתי הקשור לחשיפה תעסוקתית לאבק או לסיבים, כדלקות ריאות, מוביל לעלייה בריכוז KL-6 בסרום. לפיכך, היא עשויה לעורר תהליכים פיברוטיים בחולים עם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית ולהעלות את האפשרות להזדקק לטיפול נוגדנים נגד KL-6 [64]. מחקר בעכברים הראה שאחרי 45 ימים של חשיפה לסיליקה גבישית, פיברוזיס ריאתי הפך לצפייה ורמת ה-KL-6 בסרום הייתה בקורלציה חיובית עם חומרת הנגעים הפיברוטיים [43]. נתונים על נבדקים אנושיים הראו שריכוזי KL-6 בסרום גבוהים יותר בדלקות ריאות מאשר בבקרות בריאות או באנשים חשופים [30]. לפיכך, התוצאות המתייחסות ספציפית לסיליקה הן נדירות. KL-6 הוא סמן ביולוגי פוטנציאלי לפיברוזיס המושרה תעסוקתית ולפיברוזיס ריאות, באופן כללי. התפקיד באבחון סיליקוזיס עדיין לא מוגדר.

5.7. גן MUC5B

הגן MUC5B מקודד לחלבון MUC5B, המוצין העיקרי שיוצר ג'ל בריר של בני אדם ועכברים. לפיכך, MUC5B תורם לשימון ולצמיגות של ריאות, רוק וריר צוואר הרחם [65]. מחקרים הראו כי ביטוי יתר של MUC5B בדרכי הנשימה הדיסטליות מפר את האיזון הנדרש לתמיכה בהובלה יעילה של רירית, ובכך משפיע על תפקוד הריר. ההשלכה של MUC5B בהתפתחות פיברוזיס ריאתי מציעה שתי השערות. ראשית, החשיפה לאבק ולמיקרו-חלקיקים הניתנים לנשימה, ולאחר מכן החזקה שלהם בריאות, עלולה להוביל להפרעה בתפקוד הרירי. שנית, הדלקת הנגרמת על ידי חומרים שנשמרו יכולה לייצג את ההתחלה של שקיעת קולגן באמצעות פצעים פיברוטיים. תיאוריה נוספת להתרחשות של פיברוזיס ריאתי הקשורה לביטוי יתר של MUC5B מתקיימת על ידי ירידה בפינוי הריאות ועלייה בצמיגות הריר [66]. מחקר בעכברים הראה שחלקיקי סיליקה עלולים להוביל לא רק לשינוי בביטוי של MUC5B אלא גם לחוסר תפקוד של cilia ולהפרשת ריר מוגזמת. דרושים מחקרים נוספים כדי להבין טוב יותר אם ממצאים אלה קשורים ישירות לסיליקוזיס וצריכים לכלול גם נתונים על פולימורפיזם MUC5B והשלכותם ברגישות לפיברוזיס הקשורה לסיליקה [44]. מחקר שנערך על אוכלוסייה סינית מראה שפולימורפיזם של גן MUC5B rs2672794 נמצא בקשר ישיר עם פנאומוקונוזיס של כורי פחם, ולכן גנוטיפ MUC5B rs2672794 CC יכול להגביר את הסיכון לפתח פנאומוקונוזיס [31]. מכיוון ש-MUC5B הוא גן שנחקר בהרחבה על תפקידו בפיברוזיס ריאות, במחקרים עתידיים, יש לשקול את השינוי של ביטוי הגנים בבני אדם על ידי חשיפה לסיליקה.

5.8. ניאופטרין

Neopterin, מולקולת pyrazinopyrimidine השייכת למחלקת הפטרידינים, מסיס בפלזמה או בסרום ומהווה אינדיקטור מכריע ומוקדם לחסינות התאית. תאים דנדריטים, מקרופאגים ומונוציטים שגוירו על ידי IFN- מייצרים ניאופטרין. Neopterin הוא סמן ביולוגי פרוגנוסטי שימושי לגירוי אימונולוגי, זיהום מתמשך, חסינות מתווכת תאים ולחץ חמצוני [67]. הפרשת הניאופטרין המושרה על ידי IFN- קשורה לייצור של חמצון ציטוטוקסי, מה שהופך את ניאופטרין למועמד לניטור מתח חמצוני, לא רק חסינות תאית [32]. רמות ניאופטרין בסרום יכולות לשמש כאינדיקטור להשפעה הקשורה לחשיפה לסיליקה ולהפרעות תעסוקתיות אחרות. רמות מוגברות של ניאופטרין בסרום של חולי סיליקוזיס מעלות את האפשרות להשלכתו בחסינות התאית ובהפעלת מקרופאגים מתמשכת בפתוגנזה של המחלה [34]. ניאופטרין יכול להיחשב כסמן ביולוגי פוטנציאלי לזיהוי ההשפעות הבריאותיות המוקדמות ביותר של סיליקה גבישית [32]. עם זאת, על מנת להיות מיושם בפרקטיקה הקלינית, יש צורך במחקרים נוספים כדי לחקור פרמטרים של עקה חמצונית מלבד ניאופטרין [32]. במחקר על עובדים שנחשפו לסיליקה גבישית, נמצאו רמות גבוהות משמעותית בנבדקים שנחשפו בהשוואה לאנשים בריאים (p < 0.05). התוצאות גם הוכיחו שהעלייה בערכי הניאופטרין בנבדקים שנחשפו מושפעים בעיקר מנוכחות סיליקה גבישית בשבר הנשימה ואינם מושפעים ממאפיינים בודדים או מזמן חשיפה [35]. עם זאת, ניתוח המחקר מתחיל מתיאור לא שלם של השיטה, מבלי לקחת בחשבון את החשיפה הממוצעת של הנבדקים לסיליקה גבישית. המחקר מספק מידע מוגבל על חשיפה, במיוחד על חשיפה ארוכת טווח. הנתונים מסתמכים רק על חלק הנשימה הנמדד בנקודת זמן נתונה, אם כי החשיפה של הנבדקים בחלק מהמקרים הייתה מעל 20 שנה. מחקר אחר השיג הבדלים סטטיסטיים משמעותיים ברמות הניאופטרין בסרום ובשתן בין הנבדקים שנחשפו לבין אנשים בריאים. רמות הניאופטרין בשתן ובנסיוב עלו באופן ניכר אצל עובדים שנחשפו לסיליקה. רמות ניאופטרין מוגברות בדם, בשתן ובנוזלי גוף אחרים יכולים להצביע על רמת ההפעלה של מערכת החיסון התאית ולהעריך את כמות הלחץ החמצוני [33]. מחקרים כלליים הראו שלניאופטרין יש פוטנציאל גדול כסמן ביולוגי לגילוי מוקדם של סיליקוזיס, אך, למען דיוק טוב יותר, יש למדוד גם את פרמטרי הלחץ החמצוני.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

6. מסקנות

סיליקוזיס היא עדיין אחת מבעיות הבריאות התעשייתיות העיקריות בכל רחבי העולם. בהתחשב בהקשר הנוכחי שבו האבחנה של סיליקוזיס מבוססת רק על בסיס שינויים רדיולוגיים מאוחרים ובלתי הפיכים, היעדר סמנים ביולוגיים ספציפיים בפרוטוקול ההקרנה של חולים שנחשפו לסיליקה הופך נחוץ יותר ויותר.

כדי לשלב את התוצאות המוצגות בפרקטיקה הקלינית ובפרוטוקול האבחון של סיליקוזיס מוקדם, יש צורך במחקרים נוספים כדי לחקור את פרופיל הציטוקינים ופולימורפיזם תפקודי בחולי סיליקוזיס. תוצאות אלו צריכות להיות מתואם עם היסטוריה תעסוקתית (זמן חשיפה, זמן שמירה, משך ועוצמת החשיפה), בדיקה היסטופתולוגית, ממצאי הדמיה ותוצאות בדיקות תפקודי ריאות. יתרה מכך, יש לפרש תוצאות אלו בהקשר קליני ולהוציא מהכלל מחלות נשימה הקשורות לסיליקה כגון ברונכיטיס תעשייתית והחמרה אפשרית. למרות שכל הממצאים מראים פוטנציאל אדיר לאבחון מוקדם של סיליקוזיס, גילוי CC16 על ידי אימונוכרומטוגרפיה נראה המבטיח ביותר ויש ליישם אותו על קבוצות גדולות יותר של נבדקים כדי להדגים בקנה מידה רחב הרבה יותר את הרגישות והספציפיות של השיטה להכנסה עתידית לפרקטיקה הקלינית ופרוטוקולי מיון.

הפניות

1. רסקו, א.; Naghi, E. Boli Profesionale ale Aparatului נשימה; סיליקוזה; Ghid Pentru Studenti si Medici; אוניברסיטרה קרול דאווילה: בוקרשט, רומניה, 2019; עמ' 76–99, ISBN 978-606-011-103-0.

2. Hoy, RF; Chambers, DC מחלות הקשורות לסיליקה בעולם המודרני. אלרגיה 2020, 75, 2785–2797. [CrossRef] [PubMed]

3. ארגון העבודה הבינלאומי. הנחיות לשימוש בסיווג הבינלאומי של ILO של צילומי רנטגן של דלקות ריאות, מהדורה מתוקנת 2011, ז'נבה. זמין באינטרנט: https://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/---ed_protect/---protrav/ ---safework/documents/publication/ wcms_168260.pdf (נגישה ב-20 בנובמבר 2022).

4. Cocarla, A. Medicina Ocupat, ională; סיליקוזה; אוניברסיטארה יוליו האטיגאנו: קלוז'-נאפוקה, רומניה, 2008; כרך 1, עמ' 590–630, ISBN 978-973-693-298-4.

5. מוחמד, AMO; Paleologos, EK Fundamentals of Geo-vironmental Engineering; גורל והשפעות של מזהמים על סביבת הקרקע; Elsevier Butterworth-Heinemann: אוקספורד, בריטניה, 2018; עמ' 239–281, ISBN 978-012-805-145-0.

6. מרכזים לבקרת מחלות ומניעתן. המכון הלאומי לבטיחות ובריאות תעסוקתית (NIOSH). נושאי בטיחות ובריאות במקום העבודה. סיליקה גבישית. זמין באינטרנט: https://www.cdc.gov/niosh/topics/silica/jobs.html (נגישה ב-20 בנובמבר 2022).

7. המכון הלאומי לבריאות הציבור. תחלואה תעסוקתית ברומניה. זמין באינטרנט: https://insp.gov.ro/centrul-nationalde-monitorizare-a-riscurilor-din-mediul-comunitar-cnmrmc/rapoarte/ (נגישה ב-22 בנובמבר 2022).

8. Laney, AS; ויסמן, DN מחלות בדרכי הנשימה הנגרמות על ידי אבק מכרות פחם. J. Occup. סביבה. Med. 2014, 56 (מוסף S10), S18–S22. [CrossRef] [PubMed] 9. Smărăndescu, RA; Călut,u, IM; ראס, קו, א; Bus,natu,S,.S. אתגרים אבחוניים של אטימות רדיולוגית בסיליקוזיס - דיווחי מקרים. לכבוש. Med. 2022, 72, 424–427. [CrossRef] [PubMed]

10. חן, ש.; ליו, מ.; Xie, F. נטל עולמי ולאומי ומגמות של שנות חיים מותאמות לנכות לסיליקוזיס, מ-1990 עד 2019: תוצאות ממחקר הנטל העולמי של מחלות 2019. BMC Pulm. Med. 2022, 22, 240. [CrossRef]

11. שי, פ.; Xing, X.; שי, ש; ג'ינג, ה.; יואן, ג'; פו, ז; Zhao, H. מגמות בשכיחות הגלובלית, האזורית והלאומית של pneumoconiosis הנגרמת על ידי אטיולוגיות שונות: ניתוח ממחקר הנטל העולמי של מחלות 2017. Occup. סביבה. Med. 2020, 77, 407–414. [CrossRef]

12. זכוכית, DC; דימיטריאדיס, סי; הנסן, ג'; Hoy, RF; Hore-Lacy, F.; Sim, MR הערכות חשיפה לסיליקה בייצור אבן מלאכותית על ספסלים ותוצאות נשימה שליליות. אן. עֲבוֹדָה. תערוכה. בריאות 2022, 66, 5–13. [CrossRef]

13. ג'יאנג, יחסי ציבור; קאו, ז.; Qiu, ZL; פאן, JW; ג'אנג, נ.; Wu, YF רמות פלזמה של TNF- ו-MMP-9 בחולים עם סיליקוזיס. יורו כומר מד. פרמקול. Sci. 2015, 19, 1716–1720.

14. בלנקו-פרז, JJ; בלנקו-דורדו, ש.; רודריגז-גרסיה, י.; גונזלס-בלו, ME; Salgado-Barreira, Á.; קלדרה-דיאז, AC; Pallares-Sanmartín, A.; פרננדס-וילאר, א.; González-Barcala, FJ רמות סרום של מתווכים דלקתיים כסמן ביולוגי פרוגנוסטי בעובדים שנחשפו לסיליקה. Sci. Rep. 2021, 11, 13348. [CrossRef]

15. ברז, NF; קרניירו, AP; אוולר, NC; Miranda, AS; Lacerda, AC; Teixeira, MM; Teixeira, AL; Mendonça, VA השפעת ציטוקינים וקולטנים מסיסים באיכות החיים וביכולת התפקוד של עובדים שנחשפו לסיליקה. לכבוש. סביבה. Med. 2016, 58, 272–276. [CrossRef]

16. Yucesoy, B.; Vallyathan, V.; לנדסיטל, ד"ר; סימאונובה, פ.; Luster, MI פולימורפיזמים של ציטוקינים בסיליקוזיס ודלקות ריאות אחרות. מול. Cell Biochem. 2002, 234, 219–224. [CrossRef]

17. ג'אנג, מ.; Peng, LL; Ji, XL; יאנג, HB; Zha, RS; Gui, GP פולימורפיזם של גן של גורם נמק של גידול קשור לסיליקוזיס: סקירה מערכתית ומטה-אנליזה. Biosci. נציג 2019, 39, BSR20181896. [CrossRef] [PubMed]

18. Corbett, EL; Mozzato-Chamay, N.; Butterworth, AE; דה קוק, קמ; וויליאמס, BG; חצר הכנסייה, GJ; Conway, DJ Polymorphisms במקדם גן necrosis tumor-alpha עלולים לגרום לסיליקוזיס חמור אצל כורים שחורים מדרום אפריקה. אמ. J. Respir. קריט. Care Med. 2002, 165, 690–693. [CrossRef] [PubMed]

19. Kurniawidjaja, LM סיליקוזיס והתקדמותה מושפעת משונות גנטית על TNF-alpha locus-308, TNF-alpha ו-IL-10 ציטוקין על עובדי מפעלי מלט באינדונזיה. פאק. ג'יי ביול. Sci. 2014, 17, 419–423. [CrossRef] [PubMed]

20. אנלר, ח"ג; בקנלי, מ.; ˙Irita¸s, S.; באל, ג; קורט, ט.; תותקון, ע.; Hinc Yilmaz, O.; Basaran, N. השפעות של חשיפת סיליקה תעסוקתית על מתח חמצוני ופרמטרים של מערכת החיסון אצל עובדי קרמיקה בטורקיה. ג'יי טוקסיקול. סביבה. בריאות א' 2017, 80, 688–696. [CrossRef]

21. לי, JS; שין, י"ה; לי, JO; לי, WJ; Hwang, JH; קים, JH; Choi, BS רמות בדם של IL-I, IL-6, IL-8, TNF- ו-MCP-1 בחולי פנאומוקונוזיס שנחשפו לאבק אנאורגני. טוקסיקול. מילון 2009, 25, 217–224. [CrossRef] [PubMed]

22. שמש, י. שיר, פ.; וואנג, י.; Chen, Y. יעילות קלינית של אצטילציסטאין בשילוב עם טבליות טטרנדרין בטיפול בסיליקוזיס והשפעה על IL-6 ו-TNF- בסרום. Exp. ת'ר. Med. 2019, 18, 3383–3388. [CrossRef]

23. סלום, KCR; דה קסטרו, MCS; Moreira, VB; נאני, ASF; וריאציות גנים של Kohlrausch, FB Interleukin 1 ו-1 קשורות לשחפת בנבדקים שנחשפו לסיליקה. אמ. J. Ind. Med. 2020, 63, 74–84. [CrossRef]

24. ג'ואו, י.; קאנג, י.; ג'אנג, ז'; Liu, J. IL -1פולימורפיזם של RA ו-Sacceptivity Top Pneumoconiosis: מטה-אנליזה. Int. ג'יי קלין. Exp. Med. 2014, 7, 2204–2208.

25. ליו, ג'יי; שיר, הי; ז'ו, BL; פאן, LP; Qian, XL ההשפעה של חשיפה לאבק סיליקה על חלבון תאי קלרה בסרום 16 רמות אצל עובדים סינים. ביומד. סביבה. Sci. 2019, 32, 47–50. [CrossRef]

26. ג'אנג, ש.; Jia, Q.; שיר, ג'; טאן, ש; יו, ג.; גואו, X.; Zhang, H. משמעות קלינית של CC16 ו-IL-12 בנוזל שטיפה ברונכואלוואולרית של שלבים שונים של סיליקוזיס. אן. פליאט. Med. 2020, 9, 3848–3856. [CrossRef]

27. נהא, נ.; מוחמד, JCJ; Pagdhune, A.; סרקר, ב.; Sarkar, K. Club cell protein 16 כסמן ביולוגי לגילוי מוקדם של סיליקוזיס. ההודי J. Med. מילון 2020, 151, 319–325. [CrossRef]

28. סרקר, ק.; דאטראק, ש.; סרקר, ב.; Ojha, UC; רגב, פ.; Pagdhune, A. מניעה משנית של סיליקוזיס וסיליקו-שחפת על ידי בדיקה תקופתית של עובדים שנחשפו לאבק סיליקה באמצעות חלבון תאי מועדון בסרום 16 כסמן פרוקסי. מדע בריאות. נציג 2021, 4, e373. [CrossRef] [PubMed]

29. ננדי, SS; Lambe, UP; סרקר, ק.; סוונט, ש.; Deshpande, J. ערכת CC16 נקודת טיפול מהירה להקרנה של עובדים חשופים לאבק סיליקה תעסוקתית לגילוי מוקדם של סיליקוזיס/סיליקו-שחפת. Sci. נציג 2021, 11, 23485. [CrossRef] [PubMed]

30. שו, סי; וו, נ.; לי, X.; קיו, מ.; דו, X.; Ye, Q. ריכוזי סרום של Krebs von den Lungen-6, חלבון D פעיל שטח ומטריצה ​​מטאלופרוטאינז-2 כסמנים ביולוגיים אבחנתיים בחולים עם אסבסטוזיס וסיליקוזיס: מחקר מקרה-ביקורת. BMC פולם. Med. 2017, 17, 144. [CrossRef] [PubMed]

31. ג'י, X.; וו, ב.; ג'ין, ק.; לואו, סי; האן, ר.; חן, מ.; הו, ז; מניפה, ג'; Ni, C. MUC5B מקדם פולימורפיזם וסיכון של דלקת ריאות של עובדי פחם באוכלוסייה סינית. מול. ביול. נציג 2014, 41, 4171–4176. [CrossRef] [PubMed]

32. מוחמדי, ה.; Dehghan, SF; גולבאיי, פ.; אנסארי, מ.; יאסרי, מ.; רושני, ש.; Divani, R. הערכת רמות ניאופטרין בסרום ובשתן כסמן ביולוגי לחשיפה תעסוקתית לסיליקה גבישית. אן. Med. מדע בריאות. מילון 2016, 6, 274–279. [CrossRef] [PubMed]

33. אלטינדג, ז"ז; ביידר, ט.; איסימר, א.; Sahin, G. Neopterin כסמן ביולוגי חדש להערכת חשיפה תעסוקתית לסיליקה. Int. קֶשֶׁת. לכבוש. סביבה. בריאות 2003, 76, 318–322. [CrossRef]

34. פראקובה, ג'; גידיקובה, פ.; סלאבוב, ע.; Sandeva, G.; Stanilova, S. התפקיד הפוטנציאלי של ניאופטרין כסמן ביולוגי לסיליקוזיס. Trakia J. Sci. 2005, 3, 37–41.

35. פראקובה, ג'; גידיקובה, פ.; סלאבוב, ע.; Sandeva, G.; Stanilova, S. סרום ניאופטרין בעובדים שנחשפו לאבק אנאורגני המכיל סיליקון דו-חמצני גבישי חופשי. סֶנט. יורו J. Med. 2009, 4, 104–109. [CrossRef]

36. פוצוליני, מ.; Scarfì, S.; גאלוס, ל.; פרנדו, ש.; סראנו, סי; Giovine, M. סיליקה-induced fibrosis: תגובה עתיקה מהמטאזואים המוקדמים. J. Exp. ביול. 2017, 220, 4007–4015. [CrossRef]

37. ג'אנג, ה.; Sui, JN; גאו, ל.; Guo, J. מתן תת עורי של פיברוזיס ריאות הנגרמת על ידי אינפליקסימאב. Int. J. Occup. Med. סביבה. בריאות 2018, 31, 503–515. [CrossRef] [PubMed]

38. ג'ואו, ט.; רונג, י.; ליו, י.; ג'ואו, י.; גואו, ג'; צ'נג, וו.; וואנג, ה.; Chen, W. קשר בין תגובות פרו-דלקתיות של אבק סיליקה לנשימה והשפעות בריאותיות שליליות בקרב עובדים החשופים לאבק. J. Occup. סביבה. Med. 2012, 54, 459–465. [CrossRef]

39. שמידט, JA; אוליבר, CN; Lepe-Zuniga, JL; גרין, I.; Gery, I. מונוציטים מעוררי סיליקה משחררים גורמי התפשטות פיברובלסטים זהים לאינטרלוקין 1. תפקיד פוטנציאלי לאינטרלויקין 1 בפתוגנזה של סיליקוזיס. ג'יי קלין. להשקיע. 1984, 73, 1462–1472. [CrossRef] [PubMed]

40. Srivastava, KD; רום, WN; יגירדר, ג'; יא, ת"א; גורדון, ט.; Tchou-Wong, KM תפקיד מכריע של אינטרלוקין-1בטא וסינתאז תחמוצת החנקן בדלקת הנגרמת על ידי סיליקה ואפופטוזיס בעכברים. אמ. J. Respir. קריט. Care Med. 2002, 165, 527–533. [CrossRef] [PubMed]

41. רבאלי, ו'; בדיסי, א.א.; דבוס, ר.; Uwambayinema, F.; יעקוב, י. פלמאי-פלאג, מ.; לברון, א.; דה גאסם, ו'; קוילין, I.; ריפל, ב.; et al. ה-alarmin IL-1 הוא ציטוקין מאסטר בדלקת ריאות חריפה הנגרמת על ידי מיקרו- וננו-חלקיקים סיליקה. חלק סיבים טוקסיקול. 2014, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]

42. ג'אנג, ה.; וואנג, ר.; וואנג, ה.; Zhang, W. שינויים דינמיים בביטוי של חלבון תאי קלרה וביטויי חלבון פעיל שטח-D ברקמות הריאה ונוזל שטיפה ברונכואלוואולרית של חולדות שטופלו בסיליקה. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 2014, 32, 168–172. [PubMed]

43. שו, ב.; ג'אנג, ה.; שו, ג'; ג'אנג, ט.; הו, ג; ג'ואו, ה.; Shao, S. מתאם בין פיברוזיס ריאתי ורמת KL-6 בעכברים שטופלו בסיליקה. סַנְטֵר. J. Public Health 2014, 30, 1536–1538. [CrossRef]

44. יו, ש; פו, ג.; לין, ה.; Zhao, Q.; ליו, י.; ג'ואו, י.; שי, י.; ג'אנג, ל.; וואנג, ז.; ג'אנג, ז'; et al. השפעת חלקיקי סיליקה על המבנה הרירי וביטוי MUC5B בדרכי הנשימה של עכברי C57BL/6. Exp. רפואת ריאות 2020, 46, 217–225. [CrossRef]

45. רימל, ב.; גרינברג, א.ק; Rom, WN מנגנונים פתוגנטיים בסיסיים בסיליקוזיס: הבנה נוכחית. Curr. דעה. פולם. Med. 2005, 11, 169–173. [CrossRef]

46. ​​טרנר, MD; נדג'אי, ב.; הרסט, ט.; Pennington, DJ ציטוקינים וכימוקינים: בצומת של איתות תאים ומחלות דלקתיות. ביוכים. ביופיס. Acta 2014, 1843, 2563–2582. [CrossRef]

47. סלאבוב, ע.; מיטבה, ל. פראקובה, ג'; גידיקובה, פ.; Stanilova, S. מתאם בין TNF-alpha ו-IL-12p40- המכילים ציטוקינים בסיליקוזיס. טוקסיקול. אינד' בריאות 2010, 26, 479–486. [CrossRef] [PubMed]

48. קו, י.; טאנג, י.; קאו, ד.; וו, פ.; ליו, ג'יי; לו, ג.; ג'אנג, ז'; Xia, Z. פולימורפיזמים גנטיים בגנים הקשורים לתגובת מקרופאג מכתשית, וסיכון לסיליקוזיס ושחפת ריאתית בכורי ברזל סיניים. Int. J. Hyg. סביבה. בריאות 2007, 210, 679–689. [CrossRef] [PubMed]

49. Grimstad, Ø. גורם נמק הגידול והעקשן. JAMA Dermatol. 2016, 152, 557. [CrossRef] [PubMed]

50. Kaneko, N.; קוראטה, מ.; יאמאמוטו, ט.; Morikawa, S.; Masumoto, J. תפקיד האינטרלוקין-1 בפתולוגיה כללית. דלקת. רגנר. 2019, 39, 12. [CrossRef] [PubMed]

51. וורונוב, ע.; דותן, ש.; קרלין, י. שיר, X.; אלקבץ, מ.; כרמי, י. רוכב, פ.; כהן, א.; רומזובה, מ.; קפלנוב, I.; et al. פונקציות ייחודיות לעומת מיותרות של IL-1 ו-IL-1 במיקרו-סביבה של הגידול. חֲזִית. אימונול. 2013, 4, 177. [CrossRef]

52. Zhang, JM; An, J. Cytokines, דלקת וכאב. Int. הרדמה. קלינ. 2007, 45, 27–37. [CrossRef]

53. חן, י. לי, ג; לו, י.; ג'ואנג, ה.; גו, ו.; ליו, ב.; ליו, פ.; סאן, ג'; יאן, ב.; וונג, ד.; et al. IL-10-ייצור CD1dhiCD5+ תאי B מווסתים עשויים למלא תפקיד קריטי במודול הומאוסטזיס חיסוני בחולי סיליקוזיס. חֲזִית. אימונול. 2017, 8, 110. [CrossRef]

54. טריפאטי, ס"ס; האושילה, PP; Bholanath, P. סקירה כללית של ציטוקינים וקולטנים בסיליקוזיס. J. Appl. פארם. Sci. 2011, 1, 1–5.

55. אופל, SM; DePalo, VA ציטוקינים אנטי דלקתיים. חזה 2000, 117, 1162–1172. [CrossRef]

56. מאנינג, ס"מ; ג'ונסטון, CJ; הרנדי, ע.; מילר, JN; ריד, סי.קיי; לורנס, BP; וויליאמס, JP; Finkelstein, JN החמרה של פגיעה בקרינת ריאות על ידי זיהום ויראלי: תפקידם של תאי קלרה וחלבון הפרשת תאי קלרה. רדיאט. מילון 2013, 179, 617–629. [CrossRef]

57. בריאנה, DD; Gourgiotis, D.; בוטסיקו, מ.; בקעה, ש; מרמרינוס, א.; ליוזי, ש.; חסיאקוס, ד.; Malamitsi-Puchner, A. Clara cell protein בהריונות מלאים: השפעת הגבלת גדילה תוך רחמית. רופא ילדים פולמונול. 2010, 45, 1186–1191. [CrossRef] [PubMed]

58. שיר, י.; שיאוגואנג, ל.; חן, ל. מניפה, ז; קאנג, X.; באי, ל.; וואנג, י.; Liu, J. הביטוי והמשמעות של חלבון AQP5 ו- CC16 בפציעת ריאות לאחר החייאה בהלם דימומי בחולדות. סַנְטֵר. J. Emerg. Med. 2017, 26, 1397–1401. [CrossRef]

59. קונו, נ.; אינואה, י.; חמאדה, ח.; Fujioka, S.; Fujino, S.; יוקויאמה, א.; חיוואדה, ק.; אודה, נ.; Akiyama, M. הבדל בערכים סרודיאגנוסטיים בין KL-6-מוצינים הקשורים לסיווג כאשכול 9. Int. J. Cancer 1994, 8 (Suppl. S8), 81–83. [CrossRef]

60. קוביאשי, י. Kitamura, S. KL-6: סמן סרום לדלקת ריאות אינטרסטיציאלית. חזה 1995, 108, 311–315. [CrossRef] [PubMed]

61. אונישי, ח.; יוקויאמה, א.; קונדו, ק.; חמאדה, ח.; אייב, מ.; נישימורה, ק.; חיוואדה, ק.; Kohno, N. מחקר השוואתי של KL-6, חלבון פעיל שטח-A, חלבון פעיל שטח-D וחלבון כימו-מושך מונוציטים-1 כסמני נסיוב למחלות ריאה אינטרסטיציאליות. אמ. J. Respir. קריט. Care Med. 2002, 165, 378–381. [CrossRef] [PubMed]

62. קונו, נ.; Awaya, Y.; אויאמה, ט.; ימקידו, מ.; אקיאמה, מ.; אינואה, י.; יוקויאמה, א.; חמאדה, ח.; Fujioka, S.; Hiwada, K. KL-6, גליקופרוטאין דמוי מוצין בנוזל שטיפה ברונכואלוואולרית מחולים עם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית. אמ. כב' רספיר. Dis. 1993, 148, 637–642. [CrossRef]

63. אושימו, ש.; יוקויאמה, א.; האטורי, נ.; אישיקאווה, נ.; היראסאווה, י. Kohno, N. KL-6, מוצין אנושי MUC1, מקדם שגשוג והישרדות של פיברובלסטים בריאות. Biochem. ביופיס. מילון Commun. 2005, 338, 1845–1852. [CrossRef]

64. Wakamatsu, K.; נגאטה, נ.; Kumazoe, H.; אודה, ק.; ישימוטו, ה.; יושימי, מ.; טקאטה, ש; חמאדה, מ.; קורידה, י.; Takakura, K.; et al. ערך פרוגנוסטי של מדידות KL-6 בסרום סדרתי בחולים עם פיברוזיס ריאתי אידיופתי. נשימה. תחקור. 2017, 55, 16–23. [CrossRef]

65. המרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגיה. MUC5B Mucin 5B, ריר אוליגומרי/יצירת ג'ל [הומו סאפיינס (אנושי)] - גן. זמין באינטרנט: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/727897 (נגישה ב-20 בנובמבר 2022).