מחסור באוטופגיה בהפרעות נוירו-התפתחות חלק 3

FIP200 (ידוע גם בשם Rb1cc1) הוא גן חיוני לגרימת אוטופגיה. הקבוצה של גואן דיווחה בעבר כי דלדול של FIP200 גורם לאובדן מתקדם של NSCs ופוגע בהתמיינות עצבית במוח שלאחר הלידה של עכברים, שניתן להצילו על ידי טיפול בנוגדי החמצון N-אצטילציסטאין [58].

עם ההעמקה המתמשכת של המחקר הגנטי בשנים האחרונות, לאנשים יש הבנה עמוקה יותר של הקשר בין גנים לזיכרון. לכל אחד מאיתנו יש מידה מסוימת של השפעה גנטית על הזיכרון שלנו.

יש אנשים שנולדים עם זיכרונות מצוינים, בעוד שאחרים עלולים לשכוח ביתר קלות או להתקשות לזכור. הגורם המרכזי טמון בגנים השונים בגופנו ובאופן שבו הם באים לידי ביטוי. חלק מהגנים הללו נחשבים ל"גנים חיוניים" וממלאים תפקיד חיוני בזיכרון וביכולות הקוגניטיביות שלנו.

באופן ספציפי, חוקרים מצאו שגנים חיוניים הם גורמים חשובים שיכולים להשפיע על ההתפתחות והתפקוד של המוח שלנו. גנים אלו יכולים להשפיע על תפקוד התא שלנו בדרכים שונות, ולהשפיע על הקוגניציה וההתנהגות שלנו.

בנוסף, גנים חיוניים נחשבים כמשנים את הסינפסות שלנו ומגבירים את קצב חילוף החומרים במוח, מגדילים את מספר הנוירונים ומשפרים את הזיכרון והלמידה. לכן, מחקר גנטי יכול לעזור לנו להבין טוב יותר את תהליכי הזיכרון וההתפתחות הקוגניטיבית וכיצד להתמודד עם הפרעות למידה וזיכרון.

ראוי להזכיר כי גנים חיוניים תופסים עמדות ספציפיות בגנום האנושי. מיקומים אלה נחשבים לאזורים הקשורים להתפתחות קוגניטיבית ונוירולוגית, הממחישים את חשיבותם של גנים אלה לאינטליגנציה ולזיכרון האנושיים.

לכן, אנו יכולים לומר שגנים חיוניים הם חלק בלתי נפרד מהזיכרון האנושי והם ממלאים תפקיד מכריע בהתפתחות הקוגניטיבית והאינטלקטואלית שלנו. על ידי הבנה טובה יותר של גנים אלה, אנו יכולים לקבל תובנה רבה יותר לגבי טבען של יכולות הזיכרון, ולעזור לנו ללמוד כיצד לשפר את הזיכרון ואת היכולות הקוגניטיביות. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון של-Cistanche deserticola יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לסייע בשיפור הזיכרון, יכולת הלמידה ומהירות החשיבה, ועשויות גם למנוע התפתחות של חוסר תפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ עכשיו כדי לשפר את זיכרון העבודה שלך

לאחרונה, אותה קבוצה מצאה עדויות לכך שחוסר ויסות מיקרוגליאלי תורם לפגיעה בנוירוגנזה ב-FIP 200-null NSCs מעכברי FIP200;p53hGFAP 2cKO [59].

מבחינה מכאנית, המחקר מגלה כי אבלציה של FIP200 מובילה לחדירה מוגברת של מיקרוגליה לאזור התת-חדרי והפעלת מיקרוגליה לאחר מכן ב-FIP200; עכברי p53hGFAP 2cKO [59].

עיכוב של חדירת מיקרוגליה והפעלה יכולים להציל את הנוירוגנזה הפגומה בעכברי 2cKO אלה [59]. ממצאים אלה מוכיחים ש-FIP200-mediatedautophagy ממלאת תפקיד קריטי בוויסות הנוירוגנזה ב-NSCs לאחר לידה באמצעות שליטה של ​​מיקרוגליאמיגרציה והפעלה. בנוסף לנוירוגנזה עוברית, נוירוגנזה של מבוגרים יכולה להיות מווסתת גם על ידי אוטופגיה [60].

למסלול האיתות Notch יש תפקיד חשוב לנוירוגנזה של בוגרים [61]. מחקרים קודמים הראו שהפעלה של איתות Notch מעכבת את התפשטות והתמיינות של NSCs במוח הבוגר [62, 63].

הקבוצה של רובינסשטיין דיווחה לאחרונה ש-Notch1, קולטן בעל ממברנה בפלזמה באיתות Notch, מתפורר על ידי אוטופגיה דרך ATG16L1, חלבון אוטופגיה מכריע [64] הם הוכיחו שרמת החלבון ATG16L1 הופחתה, בעוד שרמות החלבונים האיתותים Notch1, NICD ו-Notch. Hes1 גדל באופן משמעותי במוח של עכברי ATG16L1-היפומורפים [64]. הֵםעוד הראה ירידה בהבחנה של NSCs ו-cortiplateslate קטן יותר בהיפומורף ATG16L1- בהשוואה לעכברי הביקורת[64]. באמצעות תיוג BrdU, הם הראו שמספר התאים החיוביים ל-BrdU הפחית באופן משמעותי בעכברים ההיפומורפיים ATG16L1- בהשוואה לביקורת בגיל 9-11 חודשים [64]. ההתוצאות מצביעות על כך ש-ATG16L1-מתווכת שולטת בנוירוגנזה עוברית ומבוגרים כאחד על ידי ויסות הפירוק של חלבונים במסלול האיתות Notch.

חלבוני Forkhead Box O (FOXO) הם מחלקה של גורמי שעתוק משומרים השולטים בתוכניות ביטוי גנטיות המעורבות במספר מסלולי איתות של תאים [65]. מחקרים קודמים דיווחו על התפקידים של חלבוני FOXO בוויסות הומאוסטזיס של מבוגרים NSC ואינדוקציה של אוטופגיה [66-68].

מחקר שנערך לאחרונה הראה כי FOXO3 מווסת ישירות את מסלול האוטופגיה כדי לשמור על הפרוטאוסטזיס ב-NSCs של מבוגרים [69]. Wurst et al. לאחרונה דווח שנוק-אאוט מותנה של FOXO1/3/4 ב-NSCs למבוגרים על ידי שימוש ב-GLAST::CreERT2 פוגע בשטף האוטופאגי הן במבחנה והן ב-vivo [70]. מחסור ב-FOXO1/3 מוביל לשינוי בהתפתחות הדנדריטים ועמוד השדרה של נוירונים שנוצרו על ידי מבוגרים ולפגיעה בהישרדות ארוכת טווח בסופו של דבר [70].

ראיות נוספות מצביעות על כך ש-rapamycin מעורר אוטופגיה לא רק מציל את שטף האוטופגיה הפגום ב-NSCs, אלא גם הופכת את הפנוטיפים הפגומים של דנדריט ועמוד השדרה של נוירונים שנוצרו על ידי מבוגרים עם מחסור ב-FOXO1/3/4[70]. הממצאים מצביעים על כך שחלבוני FOXO מווסתים מורפוגנזה נוירונית באמצעות שמירה על שטף אוטופגיה במהלך נוירוגנזה של מבוגרים.

אוטופגיה מווסתת התפתחות פרה-סינפטית ופוסט-סינפטית ופעילות סינפטית
נוירונים הם תאים פוסטמיטוטיים שנשמרים לכל החיים של האורגניזם. עם זאת, הסינפסות של הנוירונים הן דינמיות מאוד, במיוחד במהלך החיים המוקדמים, שכן השיעור ההולך וגדל של סינפסות חווה עלייה ראשונית וירידה לאחר מכן לפני ייצוב בסופו של דבר של התפתחות הסינפסה.

במהלך התפתחות סינפסות, ניתן לשנות ולעצב את המאפיינים של סינפסות, בעוד שמעגלים עצביים חדשים מתפתחים בנסיבות כמו למידה ומתח.

עדויות זמינות הראו כי אוטופגיה ממלאת תפקיד ביצירת סינפסה ובגיזום, תהליך המקל על הסרת קשרים נוירונים שופעים [71]. בנוסף, אוטופגיה עשויה גם לווסת את הפעילות הסינפטית, שתפקודה תלוי בהעברת סינפסה ובפלסטיות.

אוטופגיה מווסתת התפתחות פרה-סינפטית ופוסט-סינפטית

במהלך התפתחות מוקדמת, אוטופגיה נדרשת למציאת נתיבים ויצירת צביר שלפוחית ​​סינפטית במהלך סינפטוגנזה מוקדמת [72-74]. מחקרים קודמים הראו כי אובדן של proteinALFY של פיגומים אוטופגיים מוביל לכשל בהנחיית האקסונים ולצמיחת התפתחות של מוח העכבר [75].

דלדול ספציפי עצבי של ATG9 גורם להתפתחות לא תקינה של דרכי אוקסון באזורי מוח עכברים, כולל ה-corpuscallosum וה-commissure הקדמי [73]. ב-C. elegansinterneuron, אוטופגיה שולטת בהרכבה קדם-סינפטית ובדינמיקה של צמיחת אקסונים, אשר מווסתת מרחבית באמצעות התיאום של ATG9 וקינזין synapticvesicle, KIF1A/UNC-104 [76].

בהתאם לתפיסה זו, מחקר קודם שנערך ב-Drosophila הצביע על כך שמוטנט Atg1 (אורתולוגי של ULK1 ב- S. cerevisiae) גורם להפחתת שטח הצומת העצבי-שרירי (NMJ) ולירידה במספר הסינפסות [77].

עם זאת, ביטוי יתר של Wildtype Atg1 מגדיל את מספר ה-Bouton NMJsynaptic באופן תלוי אוטופאגיה [77]. באתר הפוסט-סינפטי, הוכח כי אוטופגיה מעורבת ב-Punifect Synaptic. חסרים באוטופגיים מביאים לשפע יתר של עמודי שדרה דנדריטים, המתבטאים בסופו של דבר באוטיזם דמוי אוטיזם [33enotype] ]. לדוגמה, תרבויות הנוירונים ההיפוקמפוס העיקריות עם ביטוי מופחת של Atg7 הראו צפיפות PSD95 מוגברת, סמן לשפע פוסט-סינפטי [33]התוצאות הדומה הוצגו במודלים של עכברים עם Atg7knockdown [33].

מחקר אחר הראה כי NMJs מנוירונים חסרי אוטופגיה הציגו קפלים פוסט-סינפטיים ללא מסופי אקסון פרה-סינפטי בניגוד אליהם, מה שמרמז על גיזום פוסט-סינפטי לא תקין [78]. תוצאות אלו מצביעות על כך שאוטופגיה בסיסית עשויה למלא תפקיד חשוב בהתדרדרות ספציפית של הקולטן הפוסט-סינפטי ובגיזום עמוד השדרה לאחר הלידה.

אוטופגיה מווסתת את הפעילות הסינפטית

קווי ראיות מרובים מראים שאוטופגיה מווסתת את שחרור הנוירוטרנסמיטר ואת הפלסטיות העצבית. Marijn Kuijpers et al. לאחרונה נמצא שהטרנספורמציה העצבית ורגישות הסידן עלו באופן משמעותי בנוירונים מעוררי היפוקמפוס ראשוניים בעכברי Atg5knock עקב דה-וויסות של מחזור ה-ER[79].

יתרה מכך, מחקר קודם מצא שדלדול האוטופגיה על ידי שימוש בעכבר נוירונים ספציפי לדופמינרגיים Atg7 נוק-אאוט משפיע באופן לא משמעותי על שחרור וספיגה חוזרת של דופמין [80] המחקר הראה עוד כי פרוסות סטריאטליות מעכברי Atg7 DAT::Cre הגדילו את שחרור הדופמין בניסויים מחזוריים. התאוששות קדם-סינפטית משופרת בעקבות גירוי דופק זוגי.

יתרה מזאת, טיפול ברפמיצין הפחית את הפרשות של שחרור דופמין מעורר גירוי מעכברי Atg7 DAT::Cre [80] מחקרים אלו מספקים עדויות לתפקידה של אוטופגיה פרה-סינפטית בוויסות של העברה עצבית.

מחקר שנערך לאחרונה הראה שאוטופגיה מווסתת את הפלסטיות הסינפטית והזיכרון הקשורים להתפתחות[81]. דיכאון לטווח ארוך תלוי קולטן NMDA (NMDAR-LTD) הוא צורה מתמשכת של פלסטיות סינפטית [82]. האינדוקציה של NMDAR-LTD מתווכת על ידי הסרת קולטני AMPA ממברנות פוסט-סינפטיות לאנדוזומים מאוחרים לפירוק [83]. זה מושרה בשלב מוקדם של התפתחות עצבית בעוד מופחת מאוד בבגרות במהלך התפתחות מערכת העצבים המרכזית.

ויסות מטה של ​​NMDAR-LTD במבוגרים הוא משמעותי מבחינה פיזיולוגית להיווצרות זיכרון. Shen etal. גילה כי השטף האוטופגי בנוירונים CA1 ירד באופן חולף במהלך שלב האינדוקציה של NMDAR-LTD. עיכוב אוטופגיה גרם להפחתה במחזור האנדוציטי ונדרש להפנמת קולטן AMPA ודיכאון סינפטי בנוירונים של mouseCA1.

בבגרות, האוטופאגיה מווסתת למעלה כדי להפחית את יכולת השראתה של LTD, ובכך למנוע את ההשפעה השלילית של עודף LTD על גיבוש הזיכרון[81]. בנוסף, Compans et al. מצא שאוטופאגיה נדרשת לפירוק הצורה הפוספורילטית T19- של PSD95 באינדוקציה של NMDAR-LTD, מה שמעורר דלדול של PSD95 מסינפסות ובסופו של דבר מגביר את הפלסטיות לטווח קצר כדי לשפר את ההיענות העצבית של סינפסות מדוכאות [84].

מחקר עדכני הראה שאינדוקציה מכוננת של אוטופגיה תלויה-mTOR מצילה את מניעת NMDAR-LTD הנגרמת על ידי שיבוש פעולת סינרגטית של CREB ו-CRTC1, שני גורמי שעתוק חיוניים לפוטנציציה סינפטית ארוכת טווח בשלב מאוחר [85]. ממצאים אלה חושפים את הבלתי מזוהה עד כה פונקציות של אוטופגיה בוויסות הפלסטיות הסינפטית והזיכרון (איור 1).

הערות חותכות

עדויות הולכות וגדלות הדגישו את התפקיד החשוב של אוטופגיה בוויסות התפתחות נוירופית ופלסטיות סינפטית.

שינוי באוטופגיה עלול להוביל להתפתחות נוירופית חריגה ולתפקוד לקוי של סינפסזה במוח. מחקרים גנטיים וקליניים בבני אדם לאחרונה זיהו את הקשר של מוטציות מולדות בגנים הקשורים ל-keyautophagy להפרעות נוירו-התפתחותיות (טבלה 1).

עם זאת, הסיבתיות של חוסר האוטופגיה במחלה ממתינה לבירור נוסף עקב פונקציות שאינן אוטופגיה הקשורות לגנים רבים הקשורים לאוטופגיה. זה גם מאתגר מאוד לטפל בתפקיד הספציפי של אוטופגיה בגלל הקושי לנטר את תפקוד האוטופגיה ישירות במוח האנושי. בעוד שמודלים של מכרסמים הם כלים יקרי ערך לנתח את הגג עבור אוטופגיה בהתפתחות נוירופית ובייחוד (למשל, הנדסת מחיקת גנים של אוטופגיה ב-CNS), הבחינו הפונקציות האפשריות של גנים אוטופגיים הומולוגיים בין אדם לאדם, ועלולים לסבך את הפרשנות של התוצאות.

מחקר אחרון זיהה מוטציות רצסיביות ואובדן תפקוד בשני האללים של ATG7 בחולים עם הפרעות נוירו-התפתחותיות בחמש משפחות לא קשורות [15]. למרות היעדר מוחלט של חלבון ATG7, החולים הנושאים את גרסאות ה-missense של ATG7 התקרבו לתוחלת החיים של האוכלוסייה [15,87]. לעומת זאת, עכברים חסרי הגן Atg7 מתים מוקדם לאחר הלידה.

הנתונים מצביעים על כך שבני אדם סובלניים הרבה יותר לאובדן של ATG7 או ATG7-אוטופגיה מתווכת. הסבר חלופי הוא שתפקודים תאיים שיכולים לפצות על אובדן תפקוד ATG7 בהישרדות חזקות יותר בבני אדם מאשר במכרסמים. כדי לנתח ישירות ATG7-אוטופגיה בבני אדם בהתפתחות נוירוטית, ניסויים עתידיים צריכים להשתמש בתאי עצב אנושיים הנושאים מוטנטים תואמים. הנוירונים אנושיים שמקורם בתאי גזע פלוריפוטנטיים (iPSCs) יספקו מודל חשוב לחקור את המנגנון לפיו מחסור באוטופגיה מוביל למחלה נוירו-התפתחותית, ולבחון אסטרטגיה טיפולית על ידי שחזור תפקוד האוטופגיה.

תודות

אנו מודים לחברי Yue Lab ו- Lu Lab על הצעותיהם.

תרומות מחברים

ZY, JL ו-ZD הגו את הפרויקט. ZD ו-XZ חיפשו בספרות וניסחו את כתב היד. ZY, JL, ZD ו-XZ ערכו ותיקנו את כתב היד. כל המחברים קראו ואישרו את כתב היד הפיננסי.

מימון

מחקר זה נתמך על ידי שר המדע והטכנולוגיה של סין GrantMoST-2017YFE0120100, הקרן לפיתוח מדע וטכנולוגיה, מקאו SAR (מס' 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, סין), אוניברסיטת מקאוגרנטים ( מס' MYRG2019-00129-ICMS, סין) הוענק ל-Jia-Hong Lu, ו-NIH/R01NS060123 ו-R01 R01AG072520 הוענק ל-Zhenyu Yue.

זמינות נתונים וחומרים

לא ישים.

אישור אתיקה והסכמה להשתתפות

לא ישים.

הסכמה לפרסום

לא ישים.

אינטרסים מתחרים

המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים מתחרים.

AuthoDetailsls

מעבדת מפתח המדינה למחקר איכות ברפואה סינית, המכון למדעי הרפואה הסינית, אוניברסיטת מקאו, Macao SAR 999078, סין. 2המחלקה לנוירולוגיה, מכון המוח של פרידמן, בית הספר לרפואה איקאן בהר סיני, ניו יורק, ניו יורק 10029, ארה"ב. 3 המחלקה לגריאטריה, בית החולים Xiangya, Central South University, Changsha 410008, הונאן, סין.

הפניות

1. ניקסון RA. תפקידה של אוטופגיה במחלות נוירודגנרטיביות. Nat Med.2013;19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. פונקציות ביולוגיות של גנים אוטופגיה: פרספקטיבה של מחלה. תָא. 2019;176:11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. מינוח אחיד לגנים הקשורים לאוטופגיה של שמרים. Dev Cell. 2003;5:539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. המבנה של קומפלקס Atg101Atg13 חושף את התפקידים החיוניים של Atg101 בהתחלת אוטופגיה. Nat Struct Mol Biol. 2015;22:572–80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. קינאז ULK1 המתחיל אוטופאגיה מווסת באמצעות זרחון מנוגד על ידי AMPK ו-mTOR. Autophagy.2011;7:643–4.

6. ראסל RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP,Dillin A, Guan KL. ULK1 משרה אוטופגיה על ידי זרחון של Beclin-1והפעלת VPS34 lipid kinase. Nat Cell Biol. 2013;15:741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. ULK1-זרחון מתווך של ATG14 מקדם אוטופגיה ונפגע במודלים של מחלת הנטינגטון. מול נוירודגנר. 2016;11:76.

8. Xie Z, DJ Klionsky. היווצרות אוטופגוזומים: מכונות ליבה והתאמות. Nat Cell Biol. 2007;9:1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. מערכת צימוד חלבון חיונית לאוטופגיה. טֶבַע. 1998;395:395–8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush-ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. מערכת דמוית יוביקוויטין מתווכת שומני חלבון. טֶבַע. 2000;408:488–92.

For more information:1950477648nn@gmail.com