מחסור באוטופגיה בהפרעות נוירו-התפתחות חלק 1

תַקצִיר

אוטופגיה היא מסלול עיכול עצמי של תאים דרך הליזוזום וממלאת תפקיד קריטי בשמירה על הומאוסטזיס תאי וציטו-פרוטקציה. אפיון של גנים הקשורים לאוטופגיה במודלים של תאים ובעלי חיים חושף פונקציות פיזיולוגיות מגוונות של אוטופגיה בסוגי תאים ורקמות שונות.

אוטופגיה היא אחת הנקודות החמות של המחקר הנוכחי, והזיכרון הוא חלק מהותי מחיי היומיום שלנו. נראה שלשניים אין הרבה קשר, אבל יש ביניהם מערכת יחסים קרובה מאוד.

אוטופגיה היא התהליך שבו תאים לוכדים, מתפרקים ומשתמשים מחדש ברכיבים שלהם. תהליך זה קיים ברוב התאים. הוא יכול לספק את החומרים המזינים להם זקוקים התאים תוך ניקוי חומרים מזיקים בתאים ושמירה על חילוף החומרים התקין של התאים.

בשנים האחרונות, מחקרים מצאו כי אוטופגיה קשורה קשר הדוק לזיכרון. אוטופגיה יכולה לנקות חומרי פסולת וחומרים מזיקים בתאים, להשפיע על תפקוד הנוירונים ובכך להשפיע על פעולתו התקינה של הזיכרון. בנוסף, אוטופגיה יכולה גם לקדם את חילוף החומרים וליצור רכיבים תאיים חדשים במהלך מחזור התא, מה שמועיל מאוד לתיקון הנוירונים ולשיפור הזיכרון.

בנוסף, מחקרים מצאו כי אוטופגיה עשויה להועיל מאוד גם במניעת מחלות. לדוגמה, אוטופגיה יכולה לנקות חלבונים שהצטברו בתאים, אשר נראים לעתים קרובות אצל קשישים וחולים עם מחלות הקשורות לגיל. ניקוי חלבונים אלה יכול למנוע ביעילות מוות וניוון של נוירונים, ובכך להפחית את התרחשותן של מחלות הקשורות לגיל.

בקיצור, אוטופגיה משחקת תפקיד חיובי מאוד בשיפור הזיכרון ובמניעת התרחשותן של מחלות. עלינו לשים לב לשמירה על אורח חיים בריא ושמירה על פעילות גופנית ותזונה מתאימות, שיכולות לקדם את התרחשות אוטופגיה, לשפר את הזיכרון ולמנוע את התרחשותן של מחלות. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכול לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche deserticola הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche deserticola מגיעה מהרכיבים הפעילים המרובים שהיא מכילה, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח באמצעות מגוון מסלולים.

boost memory

לחץ לדעת 10 דרכים לשיפור הזיכרון

במערכת העצבים המרכזית, על ידי מיחזור אברונים פצועים וקומפלקסים או אגרגטים חלבונים שגויים, אוטופגיה משולבת בתפקודים סינפטיים של נוירונים ונתונה לוויסות מובהק בתאים עצביים פרה-סינפטיים ופוסט-סינפטיים.

שפע של מחקרים הראו את התפקוד הנוירו-הגן של אוטופגיה במחלות ניווניות עיקריות, כגון מחלת אלצהיי-גברים (AD), מחלת פרקינסון (PD), מחלת הנטינגטון (HD), וטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS).

עדויות גנטיות וגנומיות אנושיות לאחרונה הוכיחו תפקיד משמעותי ומתהווה של אוטופגיה בהתפתחות המוח האנושית ובמניעת קשת של הפרעות נוירו-התפתחותיות.

כאן נסקור את הראיות המדגימות את הקשר הסיבתי של מחסור באוטופגיה למחלות מוח מולדות, את המנגנון לפיו אוטופאגיה מתפקדת בהתפתחות נוירופית והפוטנציאל הטיפולי של אוטופגיה.

מילות מפתח: הפרעות נוירו-התפתחותיות, אוטיזם, אוטופגיה נוירונית, נוירוגנזה, התפתחות סינפטית.

מבוא

מאקרואוטופגיה (להלן אוטופגיה) היא מסלול פירוק בסיסי שבאמצעותו מרכיבים תאיים מתפוררים וממוחזרים דרך הליזוזום.

הנוירונים הפוסט-מיטוטיים וארוכים חיים של המוח מסתמכים על אוטופגיה להסרת אגרגטים ואברונים לא מתפקדים של חלבונים כדי לשמור על הומאוסטזיס עצבי. בנוירונים, מחסור באוטופגיה גורם להצטברות של חלבונים הנמצאים בכל מקום, ניוון אקסונים, העברה סינפטית לא תקינה, ובעקבותיו ניוון עצבי אוטופגנטי. פעילות קשורה למחלות שונות של מערכת העצבים המרכזית (CNS) כולל הפרעות נוירו-דגנרטיביות והפרעות נוירו-התפתחותיות [1,2].

עד כה, קבוצה משומרת מאוד של גנים הקשורים לאוטופגיה (ATG) אופיינה יחד עם תפקידיהם בתהליך האוטופגיה [3]. אוטופגיה מתחילה ביצירת קומפלקס UNC-51-כמו קינאז (ULK1) המורכב מ-ULK1, ATG13L, FIP200 ו-ATG101 [4].

short term memory how to improve

בתגובה למצב התזונה של תאים, ניתן לזרחן את קומפלקס ה-ULK1 על ידי יעד יונקים של AMP-מופעל חלבון קינאז (AMPK) orrapamycin complex 1 (mTORC1) כדי להתחיל או להפסיק אוטופגיה, בהתאמה [5].

במצבי דלדול תזונתי, ULK1 משתחרר מעיכוב mTORC1 ולאחר מכן מזרחן את מרכיבי הקומפלקס של Beclin1-VPS34 כדי לווסת פעילות VPS34 קינאז, אשר נדרשת ליצירת גרעין פגופור [6, 7]. ההתרחבות של הפגופור תלויה בשתי מערכות צימוד דמויות יוביקוויטין המתווך על ידי ATG7 [8].

כאנזים דמוי 1-E, ATG7 יכול לצמוד ATG5 ו-ATG12 ליצירת קומפלקס ATG5-12 אשר נקשר עוד יותר ל-ATG16L1. בעזרת קומפלקס ATG16L1/ATG5-12, ATG7 יכול גם לקדם את הצמידות של חלבון LC3-I לפוספוטאנולמין ליצירת LC3-II, שיכול לקשור ממברנות אוטופגוזומליות ולסייע בהכנסת משא גיוס [9, 10].

בסופו של דבר, האוטופגוזום מתמזג עם ליזוזום ליצירת אוטוליזוזום, שבו הפירוק של החומר הציטופלזמי והאברונים מתרחשת בנוכחות האנזימים ההידרוליטיים הליזוזומליים. עבודות גידול הדגימו קשר בין מסלולי איתות חריגים כולל אוטופגיה להפרעות נוירו-התפתחותיות. הפרעות נוירו-התפתחותיות אזור קבוצה רב-גונית של מחלות נפש, המאופיינות בליקויים קוגניטיביים והפרעות התנהגותיות.

ההפרעות ההתפתחותיות השכיחות ביותר הפרעות בספקטרום אזוריות (ASDs) אשר מאובחנות בעיקר על ידי ליקויים בתקשורת ואינטראקציה חברתית, כמו גם התנהגויות מוגבלות וחוזרות על עצמן [11].

ASD מלוות לעתים קרובות במחלות נלוות אחרות, כולל מוגבלות אינטלקטואלית, פגמים מוטוריים והפרעות בעיבוד חושי [11]. מחקרים רבים חשפו את האטיולוגיה של ASD המיוחסת לגורמים גנטיים ולגורמים לא גנטיים, כגון גורמים סביבתיים המשפיעים על הסיכון להתפתחות ASD באופן משלים [12, 13].

תת-קבוצה של ASD כוללת אוטיזם, טרשת שחפת, תסמונת X שביר ואחרים [14]. הקשר הסיבתי של פגיעה באוטופגיה להפרעות נוירו-התפתחותיות מודגש על ידי דיווח עדכני על גרסאות מזיקות ורצסיביות של ATG7 בבני אדם [15].

כאן, אנו מסכמים את העדויות הקושרות חוסר ויסות אוטופגיה להפרעות נוירו-התפתחותיות וסוקרים את התפקידים התמציתיים של אוטופגיה בהתפתחות העצבית ובתפקוד הסינפטי.

עדויות להפרעות בוויסות אוטופגיה בהפרעות נוירו-התפתחותיות גנטיות של גנים הקשורים לאוטופגיה בהפרעות נוירו-התפתחותיות

לְהוֹסִיף

ASD נגרמת על ידי שילוב של גורמים גנטיים וסביבתיים. תורשתיות של ASD מוערכת ב-60-90% לפי מטא-אנליזות [16].

מחקרים בגנטיקה אנושית מקבוצות גדולות של חולי ASD ובקרות זיהו וריאנטים גנטיים נדירים רבים, כולל וריאנטים של מספר עותק (CNVs) וגרסאות נוקלאוטיד בודדות (SNVs) הקשורות ל-ASD [17, 18].

על ידי יישום מודל eXomeHidden Markov (XHMM) על מדגם תואם מוצא של מקרי ASD ובקרות, Buxbaum ועמיתיו זיהו בעבר עלייה במקרי CNV קטנים ב-ASD [19].

על ידי ביצוע העשרה וניתוחי מסלולים של הגנים שהופרעו על ידי מחיקות במקרים של ASD, הם צפו בהעשרה משמעותית של חמישה גנים הקשורים לאוטופגיה כולל GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP ו- MAP1LC3B, שהם אורתולוגים יונקים לגן אוטופגיה של שמרים [19] Atg8. המחקר מצביע על חוסר ויסות של ASD אוטופאגין.

ways to improve memory

לתמיכה ברעיון, מחקר שנערך לאחרונה דיווח כי צבירה של GABARAPs מוגברת במוח שלאחר המוות של חולי ASD וכי דלדול האוטופגיה במוח הקדמי GABAergic internuronin בעכברים מתבגרים גורם להיווצרות מינים בעלי משקל מולקולרי גבוה של GABARAPs [20]. עכברים אלה עם מחסור באוטופגיה מציגים קבוצה חופפת של ליקויים התנהגותיים חברתיים דמויי ASD [20].

לוקואנצפלופתיה גנטית

לוקואנצפלופתיות גנטיות הן קבוצה של הפרעות הטרוגניות המאופיינות בפגמים בחומר הלבן במוח במערכת העצבים המרכזית (CNS), פגיעה מוטורית, אטקסיה ופגיעה בהתפתחות קוגניטיבית [21].

חלבון VPS11, המקודד על ידי הגן VPS11, הוא מרכיב ליבה של קומפלקסים חלבוניים מסוג CORVET (Class C core vacuole/endosome) המעורבים בסחר בממברנה ובאיחוי ליזוזום-אנדוזום.

על ידי שימוש ב-exomesequencing שלם, המחקר האחרון שלנו דיווח על הומוזיגוזיות עבור וריאנט פספוס של VPS11 (C846G) בחמישה אנשים עם תסמונת לוקואנצפלופתיה [14].

המחקר עוד מצביע על כך שמוטציית C846G ב-VPS11 מציגה אובדן תפקוד במסלול האוטופגיה בתאים אנושיים, וכי דג הזברה הנושאים מוטציה של VPS11 מראים הפחתה משמעותית במאלינציה של מערכת העצבים המרכזית [14]. המחקר חושף פגם במסלול ה-VPS11-מתווך האוטופגיה-ליזוזום, כמנגנון הבסיסי לצורות מסוימות של לוקואנצפלופתיה.

אטקסיה בילדות

אטקסיה בילדות היא מחלה נדירה המובילה לקשיים בחוסר קואורדינציה ובתנועות, כמו גם לבעיות קוגניטיביות ועיכוב התפתחותי אצל ילדים [22].

מחקר שנערך לאחרונה זיהה מוטציית Missense הומוזיגוטית ב-ATG5, גן ליבה באוטופגיה, בשני אחים עם אטקסיה מולדת [22]. התאים שנגזרו מהנבדקים מציגים פגמים בפעילות האוטופגיה [22].

השמרים המכילים מוטציה הומוזיגוטית של ATG5 מראים רמות נמוכות יותר של אוטופגיה בהשוואה לתאים נורמליים [22].

ניסויים נוספים מראים שהחדרת ATG5 פרא-אנושית, אך לא צורה מוטציה, לזבובי פירות חסרי fy ATG5 יכולה לשחזר תנועה נורמלית [22]. הממצאים מרמזים שהמוטציה ב-ATG5 אחראית לתסמינים של אטקסיה בילדות.

מיקרוצפליה ראשונית

מיקרוצפליה ראשונית היא הפרעה נוירו-התפתחותית מולדת המאופיינת בהפחתת היקף הראש ונפח המוח [23].

על ידי שימוש בכל ניתוח רצף האקסומציה, מחקר שנערך לאחרונה זיהה מוטציה דומיננטית ב-ALFY, המקודדת לחלבון פיגום אוטופגיה, כמוטציה סיבתית למיקרוצפליה ראשונית[23].

התוצאות מראות כי זבובים טרנסגניים עם ביטוי יתר של ALFY האנושי המוטנטי משחזרים את הפנוטיפ של מיקרוצפליה בחולים אנושיים [23]. ניסויים נוספים מוכיחים כי ALFY מסוג פרא, אך לא ALFY אנושית מוטנטית, שולטת בהסרה של DVL3aggregates כדי לווסת איתות Wnt [23].

לאחרונה, מייסון et al. דיווחו שביטול הביטוי של ALFY במוחות של עכברים גורם לקישוריות אקסונלית התפתחותית ופוגע ביצירת הקומיסורים הראשיים של המוח הקדמי [24].

memory enhancement