מחסור באוטופגיה בהפרעות נוירו-התפתחות חלק 2

הפרעות התפתחותיות מורכבות

WIPI2, ההומלוג היונקים של השמרים Atg18, הוא מווסת מפתח של אוטופגיה. WIPI2 מקיים אינטראקציה עם ATG16L1 ומגייס את קומפלקס ATG12-ATG5-ATG16L1 לפאגופור ולכן מקדם שומנים ב-LC3 ויצירת אוטופגוזומים לאחר מכן [25].

זיכרון אנושי הוא מנגנון נפלא המאפשר לנו לשמר זיכרונות מחוויות העבר ולזמן מהם מידע שימושי בכל עת. עם זאת, אנשים מסוימים עשויים לגלות שיש להם זיכרון ירוד, מה שעשוי להשפיע על חייהם ועבודתם. המדע המודרני אישר כי הרגולטורים העיקריים יכולים לעזור לאנשים לשפר את הזיכרון ולהגן על בריאות המוח.

הרגולטורים העיקריים מתייחסים לאותם גורמים שיכולים להשפיע על קצב חילוף החומרים של האדם ועל החיים והבריאות. הרגולטורים העיקריים הללו כוללים תזונה בריאה, פעילות גופנית נכונה, שינה טובה ובריאות נפשית. גורמים אלה פועלים יחד כדי לעזור לאנשים לשפר את הזיכרון שלהם ולשמור על בריאות המוח.

בוא נסתכל קודם על הדיאטה. תזונה חשובה מאוד לבריאות המוח מכיוון שהיא מספקת את החומרים המזינים שהמוח שלנו זקוק להם. ויטמינים ומינרלים שונים כגון ויטמין B6, חומצה פולית וויטמין E ממלאים כולם תפקיד חיובי בשיפור תפקוד המוח והזיכרון. בנוסף, תזונה עשירה בחלבון ושומן יכולה גם לעזור לנו להגן ולשפר את הזיכרון.

פעילות גופנית היא גם גורם חשוב בשמירה על בריאות המוח ושיפור הזיכרון. פעילות גופנית מסייעת לשפר את תפקוד הלב ואת זרימת הדם, ומעודדת אספקת חמצן למוח. במקביל, פעילות גופנית יכולה גם לעורר את המוח לשחרר דופמין, אנדורפינים והורמונים אחרים, שיכולים לעזור לשפר את מצב הרוח, יכולת החשיבה והזיכרון.

שינה טובה היא גם אחד הגורמים החשובים ביותר בשמירה על בריאות המוח. כאשר אנו ישנים, המוח מסיר רעלים שהצטברו בו, מתאם את האינטראקציות בין נוירונים ועוזר לנו להגן ולשפר את הזיכרון. לכן, יש צורך להבטיח שינה מספקת ולישון לפחות 7-8 שעות ביום כדי להבטיח שלמוח יהיה מספיק זמן לנוח ולתקן.

לבסוף, גם בריאות הנפש חשובה מאוד. גורמים פסיכולוגיים שונים כמו מתח, חרדה, מתח ודיכאון יכולים להשפיע על תפקוד המוח והזיכרון. לכן, עלינו לסלק את הרגשות השליליים הללו ככל האפשר, לתקשר יותר עם חברים ובני משפחה, להשתתף באופן פעיל בפעילויות שונות ולשמור על מנטליות בריאה.

לסיכום, הרגולטורים המרכזיים הם מרכיבים חשובים שעוזרים לנו להישאר בריאים ולשפר את הזיכרון שלנו. דיאטה, פעילות גופנית, שינה טובה ובריאות נפשית פועלים יחד כדי לשמור על המוח שלנו במצב בריא ללא הגבלת זמן. אז בואו נתחיל לשים לב לבריאות שלנו מעתה ואילך! ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון של-Cistanche deserticola יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לסייע בשיפור הזיכרון, יכולת הלמידה ומהירות החשיבה, ועשויות גם למנוע התפתחות של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על Know כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

על ידי ביצוע רצף אקסומים שלם על אנשים מושפעים עם הפרעות התפתחותיות מורכבות כולל פיגור שכלי, דיבור ופגיעה בשפה, כמו גם חריגות נוירולוגיות ופסיכיאטריות אחרות, מחקר שנערך לאחרונה זיהה מוטציה חדשה שאינה נרדפת הומוזיגוטית (V249M) בגן WIPI2 [26].

אותו מחקר דיווח שמוטציה של V231M ב-WIPI2b (מקבילה ל-V249M ב-WIPI2a) הפחיתה משמעותית את האינטראקציה שלה עם ATG16L1 ו-ATG5-12קומפלקס [26]. בהשוואה לביקורות, הפיברובלסטים שמקורם בחולים הנושאים את המוטציה V249M מראים שומנים מופחתים של LC3, אשר נמצא בקורלציה לנקודת ה-WIPI2 המופחתת, ובעקבותיו רמה מופחתת של שטף אוטופגיה [26].

התוצאות מרמזות שהפגיעה ביצירת אוטופגוזומים עלולה לגרום להפרעות נוירו-התפתחותיות. בהתאם לתפיסה זו, על ידי ביצוע רצף שלם של אקסומים על משפחה שבה אחד מארבעה ילדים מציג ניוון קליפת המוח חמור, פגיעה אינטלקטואלית, אטקסיה ותסמינים נוירולוגיים אחרים, קייס וחב'. זיהה מוטציה חד-הומוזיגוטית (L1224R) ב-VPS15 במקרה מושפע[27].

VPS15 הוא מרכיב מפתח ב-VPS15-VPS34-Beclin1complex אשר ממלא תפקיד קריטי ב-autophagosomeformation. הניסויים שבוצעו על ידי Keays וחב' מוכיחים כי בהשוואה לבקרות, הפיברובלסטים העוריים שמקורם באנשים שנפגעו מראים רמות חלבון מופחתות של VPS15, VPS34 ו-Beclin1, ירידה בצביעת LysoTracker ורמת חלבון מוגברת של p62, קולטן מטען אוטופגי [27].

מחקר נוסף מצביע על כך שביטוי חוץ רחמי של VPS15 מסוג פרא בתאי L1224Rpatient מגביר את רמות החלבון של VPS15, מייצב את VPS34 ו-Beclin1 ומפחית את רמת החלבון של p62 [27].

ממצאים אלו מצביעים על כך שהמוטציה L1224R ב-VPS15 קשורה להפרעות נוירו-התפתחותיות אנושיות על ידי פגיעה בתפקוד של קומפלקס VPS15-VPS34-Beclin1 באוטופגיה.ATG7 הוא אנזים אפקטור חיוני לאוטופגיה קנונית.

לאחרונה, על ידי ביצוע ניתוח גנטי וקליני, Taylor et al. זיהה מוטציות רצסיביות ואובדן תפקוד בשני האללים של ATG7 ב-12 אנשים מחמש משפחות לא קשורות, המציגות הפרעות נוירו-התפתחותיות מורכבות כולל אטקסיה ועיכוב התפתחותי [15].

ניסויים שנערכו בפיברובלסטים ובשרירי השלד שנגזרו מהמטופלים מצביעים על כך שהביטוי של ATG7 מופחת או נעדר בתאים שמקורם במטופלים, וכתוצאה מכך לפגיעה ב-LC3 שומנים ושטף אוטופגיה [15].

ניסויי ההשלמה התפקודיים בעכברים ושמרים אישרו את החסרים התפקודיים שנגרמו על ידי גרסאות ה-missense ב-ATG7 [15]. יחד, המחקר חושף את התפקיד הקריטי של אוטופגיה בסיסית בהתפתחות העצבית והשלמות של האדם.

חוסר ויסות אוטופגיה בהפרעות נוירו-התפתחותיות

עדויות הולכות וגדלות מצביעות על חוסר ויסות של mTORin ASD [28-30]. mTOR הוא מווסת מרכזי של תהליכים תאיים מגוונים כולל אוטופגיה. mTOR מווסת לרעה על ידי קומפלקס טרשת שחפת 1/2(TSC1/2) [16, 31, 32].

מחקרים קודמים דיווחו כי העכברים TSC2± מציגים היפראקטיביות מכוננת של mTOR, חסימה של אוטופגיה וכתוצאה מכך פגמים בגיזום בעמוד השדרה [33]. יתר על כן, מעכב mTOR rapamycincan מתקן את פגמי גיזום עמוד השדרה והתנהגויות רלוונטיות ל-ASD בעכברי TSC2±, אך לא בעכברי TSC2±:ATG7 cKOMice [33].

מחקר אחרון דיווח על תוצאות דומות בעכברים מותנים ב-TSC1 עם הגבלת תאי הפרוואלבומין ובעכברי נוקאאוט, המראים הפרעות בתפקוד של אוטופגיה חולפת, אובדן של עצבנות פריזומטית וחסרונות התנהגות חברתית [34].

יתרה מזאת, טיפול ברפמיצין בתקופה רגישה מציל קישוריות תאי PV והתנהגות חברתית בעכברים הסובלים מ-TSC1 מותנה. מלבד מודלים של TSC1/2 של ASD, מחקרים עדכניים דיווחו על ביטוי לקוי של חלבון Beclin1 הקשור לאוטופגיה במודלים של בעלי חיים של ASD כולל עכברים Cc2d1a±ו ADNP± [35, 36].

מחקרים אלו מצביעים על כך שחוסר ויסות של אוטופגיה עשוי לתרום לפתולוגיה נוירונלית ולהתנהגויות חברתיות חריגות ב-ASD. תסמונת ה-X השביר (FXS), גורם גנטי מוביל לאוטיזם, היא צורה תורשתית של מוגבלות אינטלקטואלית כולל התנהגויות אוטיסטיות, הפרעות קשב, חוסר יכולת רגשי, לקויות קוגניציה, ונכויות נוירולוגיות אחרות [37-39].

פיגור שכלי שביר X (Fmr1) הוא גן סיבתי ל-FXS [40]. חלבון שביר Xmental retardation (FMRP), המקודד על ידי הגן Fmr1, הוא חלבון קושר ל-RNA המווסת בחוזקה את תפקודם של מספר רב של mRNAs עצביים התפתחות קריטית וטונוירונלית ופלסטיות סינפטית [41, 42]. עכברי Fmr1-KO הם מודל מאופיין היטב של FXS[40].

מחקרים קודמים דיווחו על חוסר ויסות של איתות mTOR בעכברי FXS ובני אדם עם FXS [43, 44]. מחקר שנערך לאחרונה מדגים כי הסמנים הביוכימיים של אוטופגיה כגון LC3IIpuncta, הצורה הפעילה של p-ULK1 ו-p-Beclin1, וכתוצאה מכך שטף האוטופגיה מופחתים באופן משמעותי, בעוד p62 מצטבר, בנוירונים ההיפוקמפוסים של עכברי Fmr1-KO, אולי כתוצאה מאיתת ה-mTOR שהוסרה רגולציה [45].

מחקרים מכאניסטיים מצביעים על כך שפעילות mTORC1 מוגברת ו-Raptor, מרכיב מגדיר של mTORC1, עובר לליזוזום [45]. והפלה ספציפית של רפטורין הנוירונים בהיפוקמפוס מפעילה אוטופגיה ומצילה את הפלסטיות הסינפטית והקוגניציה הפגועה בעכברי Fmr1-KO [45].

הממצאים מצביעים על כך שהאוטופגיה התלויה ב-TOR נפגעת ב-FXS והפעלת האוטופגיה באמצעות עיכוב mTOR מונעת את החסרים הנוירונים ב-FXS.

מחקרים אחרונים דיווחו על חוסר ויסות של אוטופגיה התלויה ב-mTOR בהפרעות נוירו-התפתחותיות אחרות כולל תסמונת Schaaf-Yang (SHFYNG) ותסמונת Koolen-de Vries (KdVS) [46, 47].

SHFYNG היא הפרעה נוירו-התפתחותית הנגרמת על ידי מוטציות MAGEL2 והחולים עם SHFYNG מראים קשיי האכלה, ליקוי קוגניטיבי עם מוגבלות אינטלקטואלית ושכיחות מוגברת של ASD [48-50]. שאף ואח'. דיווח כי פעילותם של TOR מוגברת, מלווה בירידה בשטף האוטופגיה בעכברי MAGEL2 null ופיברובלסטים שמקורם בחולי SHFYNG [46].

הנוירונים המושרים מתאי גזע (iPSC) מחולי SHFYNG מראים היווצרות דנדריטים לקויה שניתן להציל על ידי טיפול ברפמיצין [46]. KdVS היא הפרעה נוירו-התפתחותית הנגרמת על ידי מוטציות עם אובדן תפקוד בגן KANSL1 וחולים עם אפילפסיה מתבטאת KdVS, מומים מולדים ועיכוב התפתחותי [51-53].

לאחרונה, Kasri et al. דיווחו כי נוירונים שמקורם ב-iPSC מחולי KdVS מציגים אוטופגוזומים מצטברים בסינפסות מעוררות, וכתוצאה מכך צפיפות סינפטית מופחתת ופגיעה בפעילות הרשת הנוירונית [47].

מבחינה מכאנית, הם מצאו שבתאי עצב אלה שמקורם ב-iPSC, פעילות ה-mTOR מוגברת ותפקוד הליזוזום יורדת, ובכך מונעת את פינוי האוטופאגוזום [47]. ביחד, ממצאים אלו מצביעים על כך שאוטופגיה תלוית mTOR מופרעת בהפרעות נוירו-התפתחותיות אלו.

אוטופגיה שולטת בנוירוגנזה

העדויות לכך שמוטציות של אובדן תפקוד בגנים חיוניים של אוטופגיה גורמות להפרעות נוירו-התפתחותיות מדגימות את התפקיד המכריע של אוטופגיה בהתפתחות נוירו-עצבית. מהו המנגנון העומד בבסיס התפקוד של אוטופגיה בשליטה על התפתחות נוירולוגית? אוטופאגיה פעילה באופן מכונן בהתפתחות מערכת העצבים המרכזית [54].

באמצעות עיכול החלבונים הרעילים או אגרגטים ואברונים פגומים, אוטופגיה מווסתת באופן קריטי את הפלסטיות הנוירונית במהלך התפתחות העצבים. בהתחשב בעניין ההולך וגובר בתפקיד של שגשוג עצבי של אוטופאגין ותחזוקת תאי גזע עצביים (NSC), כאן נסקור את העדויות הקושרות את האוטופגיה לנוירוגנזה.

על ידי שימוש באסטרטגיות נוקאאוט, מחקרים קודמים חקרו את תפקידה של אוטופגיה בנוירוגנזה עוברית [55]. Jiao et al. הראו תפקיד מכריע של אוטופגיה בנוירוגנזה בקליפת המוח במהלך התפתחות מוחית מוקדמת [56].

הם מצאו שהביטוי ATG5 גדל במהלך התפתחות קליפת המוח וההתמיינות [56]. דיכוי של ATG5 על ידי שימוש באלקטרופורציה של shRNAs קצרים בסיכת ראש גורם להתמיינות מופחתת של תאי אבות עצביים (NPC), וכתוצאה מכך לפגיעה במורפולוגיה של נוירונים בקליפת המוח [56].

מחקרים מכאניסטיים מצביעים על כך שאוטופגיה בתיווך ATG5- מווסתת את מסלול האיתות -Catenin, שהוא קריטי להתרבות והבידול של NPCs בהתפתחות נוירו-עצבית.

הם הראו כי אוטופגיה משתפת פעולה עם -קטנין כדי לווסת את התפשטות והבידול של NPCs קליפת המוח בנוירוגנזה עוברית במהלך התפתחות המוח [56]. יתר על כן, מחקר אחר דיווח כי דלדול של ATG5 מדכא את ההתמיינות של אסטרוציטים במבחנה ובקליפת העכבר המתפתחת, בעוד שביטוי יתר של ATG5 משפר את ההתמיינות של אסטרוציטים [57].

ראיות נוספות הצביעו על כך שבאמצעות קידום הפירוק של SOCS2, אוטופגיה בתיווך ATG5- מפעילה את האיתות JAK2-STAT3, המווסת את ההתמיינות של אסטרוציטים, בעוד שההתמיינות הפגומה של אסטרוציטים הנגרמת על ידי מחסור ב-ATG5 ניתנת להצלה על ידי הורדת SOCS2 [ 57]. מחקרים אלה מצביעים על כך שאוטופאגיה בתיווך ATG5- מווסת הן את הנוירוגנזה והן את הגליוגנזה במהלך התפתחות מוחית מוקדמת.

For more information:1950477648nn@gmail.com