גישה וניהול של יתר לחץ דם לאחר השתלת כליה

Ekamol Tantisattamo^{1,2,3 *}, מיקלוס ז מולנר ^4,5,6, בינג טי הו⁷, Uttam G. Reddy^1,2et al

לַחַץ יֶתֶרהיא אחת המחלות הנלוות הקרדיווסקולריות הנפוצות ביותר לאחר הצלחהכִּליָההַשׁתָלָה. זה מופיע בדרך כלל בחולים עם מחלות מטבוליות אחרות, כגון סוכרת, היפרליפידמיה והשמנת יתר. הפתוגנזה של יתר לחץ דם לאחר ההשתלה מורכבת והיא תוצאה של משחק הגומלין בין גורמים אימונולוגיים וגורמים לא אימונולוגיים. ניתן לחלק יתר לחץ דם לאחר ההשתלה לתקופות מיידיות, מוקדמות ומאוחרות לאחר ההשתלה. סיווג זה יכול לעזור לרופאים לקבוע את האטיולוגיה ולספק את הניהול המתאים לחולים מורכבים אלה. עומס יתר בנפח כתוצאה ממתן תוך ורידי שכיח במהלך התקופה המיידית שלאחר ההשתלה ובדרך כלל תורם ליתר לחץ דם הנראה מוקדם לאחר ההשתלה. תרופות מדכאות חיסון וכליות של תורם קשורות לאחר ההשתלהלַחַץ יֶתֶרמתרחש בכל נקודת זמן לאחר ההשתלה. היצרות עורק הכליה המושתלת (TRAS) ודום נשימה חסימתי בשינה (OSA) מוכרות אך גורמים נפוצים וניתנים לטיפול ליתר לחץ דם עמיד לאחר ההשתלה. במהלך התקופה המאוחרת שלאחר ההשתלה, כרוניתשֶׁל הַכְּלָיוֹתתפקוד לקוי של השתל הופך לגורם נוסף ליתר לחץ דם. ככל שחולים אלה מתפתחים יותר משמעותייםכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָההמשפיעים על ההשתלות שלהם, גורם גדילה פיברובלסט 23 (FGF23) עולה וקשור לתמותה קרדיווסקולרית מוגברת ותמותה מכל הסיבות אצל מושתלי כליה. הקשר המדויק בין FGF23 מוגבר ליתר לחץ דם לאחר ההשתלה עדיין לא מובן. מטרות וניהול לחץ דם (BP) כרוכים בטיפול לא תרופתי ותרופתי כאחד ויש להתאים אישית. עד ראיות חזקות בכִּליָהלְהַשְׁתִילהאוכלוסייה קיימת, BP של<130 0="" mmhg="" is="" a="" reasonable="" target.="" similar="" to="" complete="" renal="" denervation="" in="" non-transplant="" patients,="" bilateral="" native="" nephrectomy="" is="" another="" treatment="" option="" for="" resistant="" post-transplant="" hypertension.="" native="" renal="" denervation="" offers="" promising="" outcomes="" for="" controlling="" resistant="" hypertension="" with="" no="" significant="" procedure-related="" complications.="" this="" review="" addresses="" the="" epidemiology,="" pathogenesis,="" and="" specific="" etiologies="" of="" post-transplant="" hypertension="" including="" tras,="" calcineurin="" inhibitor="" effects,="" osa,="" and="" failed="" native="" kidney.="" the="" cardiovascular="" and="" survival="" outcomes="" related="" to="" post-transplant="" hypertension="" and="" the="" utility="" of="" 24-h="" blood="" pressure="" monitoring="" will="" be="" briefly="" discussed.="" antihypertensive="" medications="" and="" their="" mechanism="" of="" action="" relevant="" to="" kidney="" transplantation="" will="" be="" highlighted.="" a="" summary="" of="" guidelines="" from="" different="" professional="" societies="" for="" bp="" targets="" and="" antihypertensive="" medications="" as="" well="" as="" non-pharmacological="" interventions,="" including="" bilateral="" native="" nephrectomy="" and="" native="" renal="" denervation,="" will="" be="">

מילות מפתח:תרופות להורדת לחץ דם, כריתת כליה דו-צדדית, מטרות לחץ דם, מחלות לב וכלי דם,כִּליָההַשׁתָלָה, הודעה-כִּליָהלְהַשְׁתִיללַחַץ יֶתֶר, דנרבציה סימפטטית של הכליות, 24-שעות ניטור לחץ דם

איש קשר:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa מונע מחלת כליות, לחץ כאן כדי לקבל את הדגימה

מבוא

ללא התוויות נגד,כִּליָההַשׁתָלָההוא טיפול הבחירה למתקדמיםכְּרוֹנִיכִּליָהמַחֲלָה(CKD) ומחלת כליות סופנית (ESRD) (1). יתרונות ההישרדות ואיכות החיים משתפרים משמעותית לאחר השתלת כליה מוצלחת עם תפקוד שתל כליה. מאז כניסתם של מעכבי calcineurin (CNI) בשנות ה-80, ההישרדות קצרת טווח בהשתלות כליה השתפרה מאוד, אך לא הייתה השפעה משמעותית על הישרדות אלולוג הכליות לטווח ארוך (2, 3). מספר גורמים אימונולוגיים ולא אימונולוגיים תורמים לתוצאות ההישרדות של הכליות והמטופלים לטווח ארוך. בדומה לחולים שאינם מושתלים, מחלות לב וכלי דם (CVD) נותרו הגורם המוביל לתחלואה ולתמותה אצל מושתלי כליה (4). יתר לחץ דם (HTN) הוא ממצא רגיל באוכלוסייה זו ואחד מגורמי הסיכון השכיחים ביותר ל-CVD (5). מאמר זה יסקור את הפתוגנזה של HTN לאחר ההשתלה, כולל היצרות עורק הכליה המושתלת (TRAS) ואפשרויות ניהול שונות המבוססות על האטיולוגיה של יתר לחץ דם בתרחישים קליניים שונים של מושתלים. נדון גם בקביעה מתי מתאימות התערבויות לא תרופתיות, לרבות ניתוח השתלת עורק כליה ו/או תומכן, כריתת כליה דו-צדדית ודנרבציה טבעית (RDN).

אפידמיולוגיה של יתר לחץ דם לאחר ההשתלה

בהתאם להגדרה ולשיטות של מדידת לחץ דם (BP), השכיחות של HTN לאחר ההשתלה דווחה באופן נרחב, והיא בדרך כלל עלתה עם הזמן. שכיחות גדולה יותר זו של יתר לחץ דם לאחר ההשתלה עשויה להיות קשורה להחדרת ציקלוספורין (CsA) (6-8). מחקר בספרד בחן מטופלים שהושתלו בשלוש שנים שונות (1990 לעומת 1994 לעומת 1998) וציין עלייה מתקדמת בשכיחות HTN לאחר ההשתלה עם השנים הבאות עבור כל שלוש התקופות הללו. מספר התרופות להורדת לחץ דם הנדרשות בהשתלות עדכניות יותר עלה אף הוא בהשוואה לחולים שהושתלו מוקדם יותר (9). השכיחות הכוללת של HTN לאחר ההשתלה נעה בין 24 ל-90 אחוזים (5, 8-19).

הגדרה של יתר לחץ דם לאחר ההשתלה

ניתן להגדיר HTN לאחר השתלת כליה כעלייה מתמשכת של לחץ דם או נורמוטשן עם שימוש בתרופות להורדת לחץ דם לאחר השתלת כליה מוצלחת. עם זאת, השאלה העיקרית שנותרה היא מהי רמת לחץ דם נורמלית? מחקרים שונים הגדירו HTN לאחר ההשתלה עם רמות חיתוך שונות עבור לחץ דם סיסטולי ודיאסטולי (SBP ו-DBP) ודרישות שונות לשימוש בתרופות להורדת לחץ דם. טבלה 1 מסכמת את הפרטים של מחקרים אלה (8, 9, 16-18).

בנוסף לרמות ה-BP הנורמליות המגדירות, נוכחות או היעדר של HTN במהלך התקופה שלפני השתלת הכליה עשויה לסווג עוד יותר את מושתלי הכליה לארבע קבוצות: HTN מתמשך, HTN שהחלים, נורמוטנציה מתמשכת ו-HTN שלאחר ההשתלה. HTN מתמשך מתרחש בחולים עם HTN הן בתקופות שלפני ההשתלה והן בתקופה שלאחר ההשתלה, בעוד שלמטופלים עם HTN שהחלים יש HTN רק בתקופה שלפני ההשתלה אך לא בתקופה שלאחר ההשתלה. לחולי נורמוטנסיביים מתמשכים אין היסטוריה של HTN לפני ההשתלה והם נשארים נורמוטיניים לאחר ההשתלה. HTN לאחר ההשתלה דורש פיתוח דה נובו HTN לאחר השתלת כליה (איור 1). Malek-Hosseini et al. (17) דיווחו על השכיחות של HTN מתמשך, HTN מתאושש, נורמוטנציה מתמשכת ו-HTN לאחר ההשתלה כ-40, 28, 13 ו-19 אחוזים, בהתאמה. בסקירה זו, HTN לאחר השתלת כליה מתייחס ל-HTN מתמשך ואחרי השתלה (דה נובו), אלא אם צוין אחרת.

צורות מבודדות של HTN הן הסיסטולי והן הדיאסטולי עדיין מתרחשות לאחר השתלת כליה. הנחיות האגודה האירופית ליתר לחץ דם והאיגוד האירופאי לקרדיולוגיה הגדירו HTN סיסטולי מבודד באוכלוסייה הכללית כ-SBP גדול או שווה ל-140 ו-DBP<90 mmhg="" (20).="" this="" is="" the="" most="" common="" phenotype="" of="" htn="" in="" elderly="" patients="" (21).="" the="" linear="" increase="" in="" systolic="" and="" diastolic="" bp="" occurs="" with="" age="" until="" the="" fifth="" or="" the="" sixth="" decades="" of="" life="" when="" sbp="" continues="" increasing,="" but="" dbp="" tends="" to="" decrease="" (22).="" pathogenesis="" of="" isolated="" systolic="" htn="" involves="" both="" intrinsic="" alterations="" resulting="" from="" the="" normal="" aging="" process="" accompanied="" by="" the="" development="" of="" modifiable="" risk="" factors="" leading="" to="" increased="" arterial="" stiffness="">

לחלופין, HTN דיאסטולי מוגדר כ-DBP של גדול או שווה ל-90 מ"מ כספית, עם SBP<140 mmhg,="" and="" is="" more="" common="" in="" younger,="" sedentary="" individuals="" with="" a="" higher="" body="" mass="" index="" (bmi)="">

A recent large randomized controlled clinical trial of blood pressure management in non-diabetic patients (SPRINT) demonstrated cardiovascular (CV) benefits of tighter BP control (25) leading to new BP guidelines and re-defined HTN for the general population as systolic blood pressure (SBP) >130 or DBP >80 מ"מ כספית (26, 27). למרות שחל שינוי בהגדרה של HTN באוכלוסיית הלא מושתלים, ההגדרה של HTN אצל מושתלי כליה נותרה שנויה במחלוקת, והתוצאות הקשות הקשורות לרמות לחץ הדם עדיין מוגבלות. הנחיות עדכניות משנת 2017 של American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) ממליצות על BP יעד של<130 0="" mmhg="" (26,="" 27).="" until="" there="" figure="" 1="" |="" post-kidney="" transplant="" hypertension="" stratified="" by="" presence="" and="" absence="" of="" pre-transplant="" hypertension.="" htn,="" hypertension;="" ktx,="" a="" kidney="" transplant.="" is="" stronger="" evidence="" of="" an="" association="" between="" bp="" level="" and="" outcomes="" in="" kidney="" transplant="" recipients,="" a="" bp="" ≥130/80="" mmhg="" may="" be="" a="" reasonable="" definition="" for="" htn="" in="" this="">

פתוגנזה של לאחר ההשתלהלַחַץ יֶתֶר

השינוי בשכיחות של HTN לאחר ההשתלה לאורך תקופות שונות שלאחר ההשתלה עשוי לשנות את השינויים בפתוגנזה של HTN לאחר ההשתלה לאורך זמן (איור 2). זיהוי מתי התרחש HTN לראשונה לאחר ההשתלה יכול לצמצם את האבחנה התזונתית לאטיולוגיה של HTN לאחר ההשתלה ולהוביל לטיפול מותאם.

תקופה מיידית לאחר ההשתלה

במהלך תקופה זו, HTN לאחר ההשתלה הוא בדרך כלל תוצאה של גורמים חיצוניים כמו ניתוחי השתלה, זרמים IV ומינונים גבוהים של סטרואידים.

סיוע בהשתלת Hypervolemia IV הניתן במהלך הניתוח ובתקופה המיידית שלאחר הניתוח עלול להוביל להיפרוולמיה, במיוחד בחולים עם תפקוד השתלה מושהה (DGF). מחקר חתך מרכז יחיד הראה כי השכיחות של היפרוולמיה שנמדדה על ידי ניתוח ביו-אימפדנס רב-תדרים עבור זרימה חוץ-תאית אצל מושתלי כליה יציבים הייתה 30 אחוז, ועד 5 אחוזים סבלו מהיפרוולמיה חמורה. מחקר זה הראה כי היפרוולמיה הייתה קשורה באופן מובהק ללחץ סיסטולי, דיאסטולי וממוצע מוגבר (28). למרות שבמחקר זה נרשמו 123 מושתלי כליה עם משך הגיוס חציוני ב-5 שנים לאחר ההשתלה, היפרוולמיה התרחשה לרוב במהלך התקופה המיידית שלאחר ההשתלה, ועלייה במשקל מעל המשקל היבש המוערך לפני ההשתלה הייתה קשורה ל-HTN.

ניתן להשתמש במספר אינדיקטורים להערכת מצב נפח. אלה כוללים מדידות קונבנציונליות כגון לחץ דם, קצב לב, תפוקת שתן, לחץ ורידי מרכזי ולחץ עורק ריאתי וכן מדידות לא קונבנציונליות כגון אקו לב תוך ניתוחי וטכנולוגיית תפוקת לב דינמית לא פולשנית, כגון ניתוח קווי מתאר דופק, דופק. זמן מעבר גל, ביולוגית ביולוגית/ביו-תגובה חשמלית, וטכנולוגיות נשימת פחמן דו חמצני מחדש (29, 30). למרות שרבות מהמדידות הלא קונבנציונליות שימושיות להערכת נפח, הן אינן זמינות בקלות במהלך תקופת ההשתלה והמדידות הקונבנציונליות נשארות הסטנדרט בפרקטיקה הקלינית.

סטרואידים במינון גבוה

סטרואידים במינון גבוה הם תרופות מדכאות חיסון נפוץ במהלך תקופת ההשתלה. השכיחות של HTN המושרה על ידי סטרואידים במהלך התקופה המיידית שלאחר ההשתלה אינה ידועה. המנגנון של HTN המושרה על ידי סטרואידים אינו ברור, אך הוא עשוי לנבוע משינויים בתגובת הלחץ הפנימית המובילה לתנגודת כלי דם עורקים (31). מאחר שמינון סטרואידים של יותר מ-20 מ"ג של פרדניזון ליום הוא הסף לקבלת HTN (32), סטרואידים IV במינון גבוה יכולים לתרום ל-HTN במהלך התקופה המיידית שלאחר ההשתלה.

יתר לחץ דם ריבאונד

חולי ESRD סובלים בדרך כלל מ-HTN בלתי מבוקר והם זקוקים למספר תרופות כדי לשלוט ב-BP שלהם. במהלך התקופה המיידית שלאחר ההשתלה, מקובל להחזיק חלק מהתרופות לפני ההשתלה, אם לא את כל תרופות לחץ הדם לפני ההשתלה, כדי למנוע יתר לחץ דם מוקדם. עם זאת, הפסקה פתאומית זו של טיפול נגד יתר לחץ דם עלולה להוביל ליתר לחץ דם חוזר, לחץ דם גבוה מעל לרמות שלפני הטיפול, כתוצאה מפעילות יתר סימפטית. אגוניסטים של בטא אדרנרגיים, קלונידין (הן צורות דרך הפה והן דרך העור) (33), וחוסמי בטא קשורים בדרך כלל לתופעה זו, במיוחד כשהן מופסקות בפתאומיות. Geiskes et al. הוכיח שכמעט כל החולים שנטלו קלונידין 900 מק"ג ליום במשך יותר מחודש פיתחו יתר לחץ דם לאחר הפסקת התרופה. פעילות יתר סימפטית ללא תיווך מערכת רנין-אנגיוטנסין משחקת תפקיד מרכזי במנגנון של ריבאונד HTN מקלונידין (34).

בדומה לקלונידין, ריבאונד HTN מחוסמי בטא גורם לעליית לחץ דם וקצב לב. זה גם מוביל לאירועי לב כולל אנגינה, אוטם שריר הלב, או מוות לבבי פתאומי בחולים עם מחלת עורקים כליליים (CAD) (35-39). פעילות סימפטית מוגברת הקשורה לקולטנים אדרנרגיים מווסתים אצל אנשים הנוטלים חוסמי בטא נחשבת למנגנון של חוסמי בטא מחדש HTN (36, 38, 40). בהתחשב בסיכון הלבבי עם גמילה מחוסמי בטא פרי ניתוחי (41, 42), הנחיות ACC/AHA לשנת 2014 נותנות המלצה מסוג I עם ראיות ברמת B להמשך חוסמי בטא במהלך התקופה הפרי-ניתוחית בחולים אשר באופן כרוני השתמש בהם (43).

טיפול לא הולם בכאב

כאב חריף קשור לעלייה בלחץ הדם באמצעות הפעלת מערכת העצבים הסימפתטית, מה שמוביל לעלייה בתנגודת כלי הדם ההיקפיים, קצב הלב ונפח השבץ. בנוסף, גירוי של המערכת הנוירואנדוקרינית דרך ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח- יותרת הכליה מוביל ל-HTN המושרה בכאב (44). טווח לא מספק

בקרת כאב אופרטיבית היא אחת הסיבות השכיחות ביותר ל-HTN מיד לאחר ההשתלה. משככי כאבים אופיואידים משמשים בדרך כלל לטיפול בכאב בתקופה מיידית לאחר ההשתלה. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAID) יכולות לספק הקלה אקטיבית בכאב, אך יש להימנע מהן בתקופה שלאחר ההשתלה בגלל השפעות הכליות השליליות שלהן, כולל מופחתת פלזמה כלייתית, במיוחד מאושפזים ללא ביסוס תפקוד שתל הכליה או כאלה עם DGF.

תקופה מוקדמת לאחר ההשתלה

לא הייתה תקופה לאחר השתלת כליה שנדחתה באופן קלאסי כתקופה המוקדמת שלאחר ההשתלה. עם זאת, מצאנו ש-HTN סיסטולי (140 מ"מ כספית) התרחש במהלך הממוצע של 26-50 שבועות לאחר השתלת כליה (45), בעוד שתפקוד השתל הכליה הבסיסי ומינון יציב של תרופות מדכאות חיסון תחזוקה מגיעים בדרך כלל בסביבות 3-6 חודשים לאחר השתלת הכליה. -לְהַשְׁתִיל. לכן, אנו שוללים את התקופה המוקדמת שלאחר ההשתלה עבור סקירה זו כזמן שבין 24 ל-52 שבועות לאחר ההשתלה. במהלך תקופה זו מספר גורמים תורמים ל-HTN.

עלייה במשקל

בין 6- ל-12- חודשים לאחר ההשתלה, עלייה במשקל מתרחשת בדרך כלל (46, 47). העלייה הממוצעת במשקל והעלייה ב-BMI בשנה אחת לאחר ההשתלה היא 6.2 10.7 ק"ג ו-2.1 3.8 ק"ג/מ"ר, בהתאמה (47). השמנת יתר (BMI 30 ק"ג/מ"ר) לאחר השתלת כליה קשורה באופן מובהק ל-HTN לאחר ההשתלה (48). צריכת uid חיובית מ- IV תוך ואחרי ניתוח היא סיבה שכיחה לעלייה במשקל במהלך התקופה המוקדמת שלאחר ההשתלה (49). כמות הנתרן ב-IV uid יכולה לתרום ל-HTN. עם זאת, לאחר החזרת תפקוד שתל הכליה, הפרשת השתן של הרווח ה-uid יכולה לגייס נתרן ומים. זה יכול לעזור חלקית לשלוט בלחץ הדם.

מעכבי קלציניורין

השכיחות של HTN במושתלי כליה היא בין 70 ל-90 אחוזים (50,51), שהיא גדולה מהשכיחות בתקופת טרום-CNI של 40-50 אחוז (52,53). ישנם שני מנגנונים עיקריים של HTN לאחר ההשתלה המושרה על ידי CNI הנובעים מהפרעה בטונוס כלי הדם ובטיפול בהובלת נתרן בכליות.

שינוי בטון כלי הדם

גם התכווצות כלי דם מוגברת וגם הרחבת כלי דם לקויה תורמים ל-HTN לאחר ההשתלה המושרה על ידי CNI; למרות שהאחרון נחשב למנגנון העיקרי (54).

כיווץ כלי דם כליות.

התכווצות כלי הדם הכלייתיים מתווכת על ידי אנדותלין, מכווץ כלי דם, ולא אנגיוטנסין II, שכן קפטופריל אינו מונע התכווצות כלי דם הנגרמת על ידי CsA (55). עם זאת, השפעת כלי הדם על כלי הדם הכלייתיים או הסיסטמיים נותרה לא ברורה (56). ישנם דיווחים לא עקביים על השפעת אנגיוטנסין II על כלי הדם. CsA גורם להשפעה מקומית על תאי שריר חלק על ידי הגדלת מספר הקולטנים לאנגיוטנסין II מסוג 1 וכתוצאה מכך לכיווץ כלי דם (57).

הרחבת כלי הדם הכלייתיים. פגיעה בהרחבת כלי הדם היא תוצאה של הפחתה הנגרמת על ידי CNI של תחמוצת החנקן, מרחיב כלי דם. CNIs מעכב סינתאז תחמוצת החנקן הניתן להשראה בתאי שריר חלק של כלי הדם (58).

טיפול בהובלת נתרן כלייתית מוגברת בהפעלת מערכת העצבים הסימפתטית. CSA גורם לעירור סימפטי ולשימור נתרן לאחר מכן (59). קיים קשר בין HTN המושרה על ידי CNI לבין סינפסין פוספו-חלבון שנמצא על שלפוחיות מיקרו בקצות העצבים התחושתיים של הכליה (60).

With-No-K(Lys)—STE20/SPS1-קינאז עשיר בפרולין/אלנין—נתיב קוטרנספורטר של נתרן כלוריד (WNK-SPAK-NCC). CNI משרה HTN רגיש למלח באמצעות הפעלה של מסלול WNK-SPAK-NCC בדומה לצורה גנטית נדירה של HTN, הנקראת יתר לחץ דם היפרקלמי משפחתי (FHHt, הנקראת גם תסמונת גורדון או פסאודו-היפואלדוסטרוניזם מסוג 2) (61). FHHt נובע ממוטציה של אובדן תפקוד של קינאזות WNK המפעילות את NCC (62) ומתבטאת ביתר לחץ דם היפר-קלמי עם חמצת מטבולית שאינה-אניונים והיפרקלציוריה (61). בנסיבות רגילות, calcineurin, phosphatase, מעכב חלק מהקינאזות, כולל הקינאזות WNK3, WNK4 ו-SPAK באבובית המפותלת הדיסטלית (DCT), אשר מקיימים אינטראקציה כדי לזרחן ולהפעיל את NCC (54, 63). CNI מעכב calcineurin ומוביל לזרחון והפעלה של קינאזות WNK ו-SPAK ו-NCC. לכן, ספיגה מחדש של נתרן וכלוריד ב-DCT מוגברת ומתרחשת HTN רגיש למלח. הפרשה חלקית נמוכה של כלוריד תומכת בפעילות מוגברת של NCC (64), וירידה ברמת אלדוסטרון בפלזמה עולה בקנה אחד עם הרחבת נפח (54). מנקודת מבט מכניסטית, משתני תיאזיד צריכים להיות יעילים עבור HTN המושרה על ידי CNI (54,65).

סטֵרֵאוֹדִים

מכיוון שסטרואידים עלולים לגרום ל-HTN, ניתן לשקול טיפול תרופתי מדכא חיסוני של הימנעות מסטרואידים או נסיגה (SAW). עם זאת, ההשפעה של SAW על HTN שלאחר ההשתלה הניבה נתונים קונטיים. קרטיס וחב'. (10) הראה כי השכיחות של HTN ירדה בחולים הנוטלים טיפול בסטרואידים לחלופין. סקירה שיטתית ומטה-אנליזה גילתה כי הימנעות או גמילה מסטרואידים מפחיתות באופן משמעותי את תוצאות ה- CV כולל HTN אך מגבירה את הסיכון לדחייה חריפה (66). נהוג להחדיר מחדש סטרואידים לאחר אבחנה של דחייה חריפה אצל מקבלי טיפול בתחילה עם משטר SAW. ניסוי ביקורת אקראי, לעומת זאת, לא הראה נטייה לשינוי בלחץ הדם בין יום חלופי לפרדניזון יומי (67). יש לשקול פרוטוקולים של SAW בחולים נבחרים, במיוחד אלה שיש להם סיכון גבוה יותר לתוצאות קורות חיים, אך בעלי סיכון נמוך יותר מבחינה אימונולוגית לדחייה.

כליה תורמת יתר לחץ דם

צריכת מלח יכולה להוביל לאגירת מים ול-HTN, במיוחד אצל אנשים הרגישים למלח (68). בנוסף, מספר מחקרים בבעלי חיים הוכיחו תפקיד כלייתי בהתפתחות HTN (69-73). השתלת כליה מתורמי חולדות עם יתר לחץ דם אידיופטיים למקבלים בעלי נורמוטנסיה גנטית הובילה ל-HTN לאחר ההשתלה כתוצאה מירידה בהפרשת מלחים בכליות. מצד שני, השתלה מתורמי חולדות בעלי נורמה גנטית לחולדות עם יתר לחץ דם עם כריתת כליה דו-צדדית לפני ההשתלה הביאה לנורמוטנציה לאחר ההשתלה (74).

מחקר שנערך על מושתלי כליה שעברו כריתת כליה מקומית לפני השתלת כליה מתורמי נורמוטי מצא כי כל המושתלים היו נורמוטיים לאחר ההשתלה ללא צורך בטיפול נגד יתר לחץ דם (75). מחקר אחר בקרב מושתלי כליה ממשפחות עם יתר לחץ דם מצא עלייה נטו בדרישה ליתר לחץ דם לאחר השתלת כליה כאשר הכליות הגיעו מתורמים עם משפחות עם יתר לחץ דם בהשוואה לאלו שקיבלו כליות מתורמים עם משפחות עם רמות לחץ דם. עם זאת, אצל מקבלי HTN משפחתי, השתלת כליה מכל סוג כליה לא השפיעה על השכיחות של HTN לאחר ההשתלה (76). בנוסף, בקרב מושתלי כליה ללא היסטוריה משפחתית של HTN, מטופלים שקיבלו כליות מתורמים עם היסטוריה משפחתית של HTN נזקקו לדרישת תרופות להורדת לחץ דם גבוה פי 10 בהשוואה לאלו שקיבלו כליות מתורמים ללא היסטוריה משפחתית של HTN (77). כל זה מצביע על תפקיד של מחלת כליות וכליות גנטית בפיתוח HTN.

השתלת עורק כליות (TRAS)

סיבוכים של כלי דם הם אחד הגורמים העיקריים לתוצאות גרועות יותר של השתלות. TRAS הוא סיבוך וסקולרי מוכר ושכיח, אשר מוביל לתפקוד שתל הכליה גרוע יותר וסיבוכים CV כולל HTN לאחר ההשתלה. חשוב לזהות זאת בשלב מוקדם מכיוון שהטיפול גורם לתוצאות השליליות הללו. כ-1-5 אחוז מה-HTN לאחר ההשתלה הוא משני ל-TRAS (78, 79). עם זאת, בגלל הכחשות גסות שיושמו במחקרים, שכיחות TRAS דווחה עלייה מ-1 ל-23 אחוז (80). וונג ואחרים. (81) דיווחו כי השכיחות של TRAS עלתה מ-2.4 ל-12.4 אחוזים לאחר כניסת אולטרסאונד דופלר צבעוני (CDU) בשנת 1985, ככל הנראה קשורה לשיפור בזיהוי עם בדיקות לא פולשניות. TRAS עשוי להופיע בכל עת לאחר השתלת כליה, אך מאובחן בדרך כלל בין 3 ל-24 חודשים לאחר ההשתלה (82-84). בניגוד להיצרות עורק הכליה (RAS) בחולים שאינם מושתלים, הפתוגנזה של TRAS מורכבת וכוללת גורמים לא אימונולוגיים ואימונולוגיים (81,85). הגורמים הלא-אימונולוגיים כוללים נזק לכלי הדם בזמן אנסטומוזה כירורגית בין עורק הכליה התורם לעורק המקבל וכן נוכחות של מחלות כלי דם מקומיות בעורקים התורמים וגם בעורקי הנמען (86). מכיוון שעורק הכסל המקבל, ולא אבי העורקים הבטן, הוא היעד הנפוץ ביותר בכלי הדם לאנסטומוזיס של עורק הכליה התורם, הקשר בין העורקים הקטנים יותר עלול להיות בעל נטייה להיצרות ולהתפתחות של הפיזיולוגיה של TRAS (87). דיספלזיה פיברומוסקולרית אינה גורם שכיח ל-RAS בחולים מושתלים. גורמים אימונולוגיים המובילים להפרעה בתפקוד האנדותל של כלי הדם עלולים לגרום ל-TRAS. גורמי סיכון אחרים הקשורים להשתלה דווחו כולל זיהום בנגיף ציטומגלווירוס (CMV) (88). בדומה לחולים שאינם מושתלים, מחלת טרשת עורקים עלולה לגרום ל-TRAS, אך הפתוגנזה של TRAS טרשת עורקים עשויה להיות שונה. סביר להניח שלא יופיע TRAS טרשת עורקים בתקופה המוקדמת שלאחר ההשתלה, אלא אם כן קיימות מחלות טרשתיות קיימות מראש של תורם ו/או מקבל (89). בנוסף לגורמי הסיכון המסורתיים למחלות טרשת עורקים, כמה גורמים אימונולוגיים עשויים לשחק ב-TRAS טרשת עורקים. לדוגמה, היצרות דיוסית עשויה לרמז על פגיעה באנדותל כלי דם בתיווך חיסוני (90). יתרה מכך, ממצאים היסטולוגיים דומים בין דחיית כלי דם לעורקי כליה מושתלים סטנוטיים (82, 91), כמו גם קשר בין TRAS פוסט-אנסטומוטי ונוגדנים מסוג דה נובו מסוג II לתורמים (92) מעלים את האפשרות של תרומה אימונולוגית ל-TRAS טרשת עורקים.

תסמינים וסימנים של TRAS אינם ספציפיים; עם זאת, רמזים קליניים נפוצים שצריכים להוביל לבדיקה עבור TRAS הם החמרה בלתי מוסברת בתפקוד השתל הכליות או HTN בלתי מבוקר (79). מאחר והיפופרפוזיה כלייתית גורמת לעלייה ברנין, אנגיוטנסין ואלדוסטרון, אגירת מלח עלולה להוביל לבצקת היקפית, אי ספיקת לב ובצקת ריאות אפר. במיוחד ניתן לראות נורמוטנציה או תת לחץ דם פרדוקסליים בשימוש בתרופות משתנות במינון גבוה ו/או מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACEI) או חוסמי קולטן אנגיוטנסין II (ARB) (93). פצעים מעל אתר ההשתלה הכלייתית הם שכיחים אך אינם ספציפיים. פצעונים עשויים להיות קשורים לסיבות אחרות כמו סטולה עורקית (AVF) בכליה לאחר ביופסיה (94).

ניתן להשתמש במספר מחקרי הדמיה לאבחון TRAS. CDU הוא לרוב מחקר ההדמיה הראשוני בו נעשה שימוש מכיוון שהוא לא פולשני, זמין באופן נרחב וזול יחסית. עם זאת, איכות התמונה והפרשנות תלויות בטכניקה ובניסיון של אולטרסאונד. שיא מהירות סיסטולית (PSV) של עורק הכליה הראשי ואינדקס התנגדות עורקי תוך-כליתי פוסט סטנוטי (RI) משמשים כדי לקבוע ולדרג את חומרת ה-TRAS (79). עם זאת, מכיוון שהערך האבחוני של CDU תלוי במפעיל, ניתן להשתמש באמצעי הדמיה אחרים כדי לאמת את האבחנה. יש להשתמש בטומוגרפיה ממוחשבת של עורק הכליה (CT) או אנגיוגרפיה תהודה מגנטית (MRA) כדי לתחום או לאשר את האבחנה. עם זאת, יש לשקול את הסיכון לנפרופתיה הנגרמת על ידי ניגוד (CIN) ופיברוזיס סיסטמי נפרוגני ועשויים להגביל את השימוש במחקרי הדמיה אלו. אנגיוגרפיה של עורק הכליה נותרה בדיקת האבחון המוזהבת ל-TRAS, אך היא פולשנית ויכולה להוביל ל-CIN. אנגיוגרפיה של פחמן דו חמצני (CO2) יכולה להפחית חלק מהסיכון ל-CIN, אך ברוב המקרים עדיין נדרשות כמויות קטנות של ניגודיות IV כדי להשיג תמונות מפורטות מספיק.

שלוש אפשרויות טיפוליות עבור TRAS הן טיפול תרופתי בלבד או טיפול תרופתי בנוסף לאנגיופלסטיקה של עורק הכליה עם תומכות או רפואת כלי דם כירורגית (90).

עבור טיפול תרופתי, הפתופיזיולוגיה של TRAS דומה לזו של RAS דו-צדדית באוכלוסיה שאינה מושתלת. ירידה בדם הכלייתי כתוצאה מהשתלת כליה מושתלת גורמת להפעלת RAAS מוגברת וכתוצאה מכך לאגירת מלח ומים ולאחר מכן HTN. ACEI או ARB פלוס משתנים הם משטר אקטיבי סביר לבקרת לחץ דם. עם זאת, טיפול תרופתי זה מוגבל על ידי ירידה בתפקוד הכליות הנובע מירידה בלחץ הדם המערכתי המוביל להפחתת זלוף כליות ולחץ תוך-גלומרולרי מתחת לגבול הוויסות האוטומטי. זה מגביר את ההתנגדות העורקית המתווכת על ידי אנגיוטנסין II. על ידי חסימת הפעולה של אנגיוטנסין II, הוויסות האוטומטי מקהה, וה-GFR מופחת (95). דלדול נפח משתנים עלול גם לתרום לעליית קריאטינין בסרום במקרים אלה. מסיבה זו, לא נפוץ להשתמש ב-RAAS ו/או משתנים במהלך התקופה המוקדמת שלאחר ההשתלה. עם זאת, לאחר ביסוס תפקוד השתל הכליות הבסיסי ואין התוויות נגד ל-RAAS ו/או לתרופות משתנות, כגון עלייה בקריאטינין בסרום, היפרקלמיה או דלדול נפח, ניתן להשתמש בטיפול רפואי כדי לשלוט בלחץ הדם (79). סטטינים וחומצה אצטילסליצילית עשויים גם הם להיות חלק מטיפול תרופתי, אם כי אין ראיות ברורות לשימוש אלו במיוחד ב-TRAS (79).

חולים עם החמרה בקריאטינין בסרום ו/או HTN בלתי מבוקר המיוחס ל-TRAS צריכים לעבור אנגיופלסטיקה של עורק הכליה עם תומכן. לא קיים ניסוי קליני מבוקר אקראי (RCT) המשווה את היעילות של תומכן אנגיופלסטי לעומת רפואת כלי דם ניתוחית לעומת טיפול תרופתי בלבד באוכלוסיית מושתלי הכליה. נתונים של מטופלים שאינם מושתלים מ-4 RCT (96-99) לא הראו את היתרונות של אנגיופלסטיה בבקרת לחץ דם, ו-4 RCT (97, 99- 101) לא הראו תוצאות כליות טובות יותר. עם זאת, מספר מחקרים תצפיתיים מראים תוצאות מוצלחות ביותר הן טכניות והן קליניות (88-100 ו-65-94 אחוזים) עם סיבוכים מגוונים הקשורים להליך (0-25.5 אחוזים) אצל מושתלי כליה (102-105). השתלת כליה ארוכת טווח והישרדות חולה עם עד 21 שנות מעקב אינן שונות בין חולים עם TRAS שעוברים אנגיופלסטיקה מלעורית או מיקום סטנט לבין חולים ללא TRAS (105). מחקר בודד הראה כי גם שיעורי הצלחה מיידיים וגם ארוכי טווח היו נמוכים יותר באנגיופלסטיקה בהשוואה ל-revascularization ניתוחית; עם זאת, הראשון עדיין היה הליך מועדף כאשר TRAS הוא עדכני, ליניארי ודיסטלי. בעוד, רה-וסקולריזציה כירורגית מבוצעת בעיקר אצל אנשים עם TRAS מתקפל ופרוקסימלי (106). קיימות מספר טכניקות כירורגיות, כולל כריתה וריוויזיה של האנסטומוזה, שתל מעקף ורידים ספינוס של המקטע הסטנוטי, כריתת אנדרטרקטומיה מקומית וכריתה/השתלה מחדש של עורק הכליה (90, 107). בדרך כלל, revascularization כירורגי שמורה למקרים של אנגיופלסטיקה לא מוצלחת. תפקוד והישרדות של השתלת כליה לטווח ארוך עם מעקב ממוצע של 9.8 2.1 שנים הוכיחה את היעילות והבטיחות של revascularization ניתוחית (108).

תקופה מאוחרת לאחר ההשתלה

מלבד הגורמים שנדונו לעיל התורמים ל-HTN בתקופה המוקדמת שלאחר ההשתלה, גורמים מסוימים עשויים לתרום ל-HTN בתקופה המאוחרת שלאחר ההשתלה.

הפרעה כרונית באלוגרפט כליות

לא הוכח קשר סיבתי בין תפקוד כרוני של שתל הכליות ל-HTN, אך הוא נובע מבדיקה הגיונית של הפתופיזיולוגיה. פגיעה בשתל כליות - חריפה וכרונית כאחד - קשורה ל-HTN. הסיבות השכיחות לפגיעה בשתל הכלייתי כוללות דחיה חריפה של השתל - הן בתיווך נוגדנים חריפה - והן דחייה תאית חריפה. פגיעה כרונית בשתל הכלייתי נובעת מדחייה מתמשכת בתיווך נוגדנים, פיברוזיס/אטרופיה צינורית אינטרסטיציאלית, מיקרואנגיופתיה טרומבוטית ומחלה גלומרולרית חוזרת בשתל הכליה (19). מחקר בבעלי חיים בחולדות הראה ש-HTN לבדו הוביל לנפרופתיה כרונית אלוגרפטית (CAN). מחקר זה השתמש בחולדות עם דיאוקסיקורטיקוסטרון אצטט ויתר לחץ דם המושרה על ידי מלח והשווה אותן לחולדות עם נורמוטנס. לחולדות עם יתר לחץ דם הייתה פרוטאינוריה גבוהה יותר, גורמי צמיחת תאי שריר חלקים, גורם גדילה שמקורו בטסיות דם (PDGF), ביטוי של תאים צינוריים של אנטיגן גרעיני מתרבה, שקיעת מטריקס חוץ-תאית ונוכחות של קומפלקס היסטו-תאימות עיקרי מסוג I ו-II (MHC). זה מצביע על כך ש-HTN וגורמים אימונולוגיים משפיעים על הביטוי של גורמי גדילה בהשתלות כליה ועשויים להיות הגורם לחוסר תפקוד כרוני של השתלת כליות (109).

גורם גדילת פיברובלסט (FGF) 23

לאחר השתלת כליה, רמות FGF23 יורדות. הקצב שבו רמות FGF23 מתנרמלות לאחר ההשתלה תלוי בציר דיאליזה קצר יותר לפני השתלת כליה ובזמן לנורמליזציה של תפקוד השתל הכליה כולל מטבוליזם של מינרלים (110,111). FGF 23 הוא גורם סיכון בלתי תלוי ידוע לאובדן שתל הכליה, תמותה קרדיווסקולרית ותמותה מכל הסיבות אצל מושתלי כליה (112, 113). הקשר של רמות FGF 23 בתקופה שלפני ואחרי השתלת כליה לרמת BP או התפתחות של HTN לאחר השתלת כליה אינו ידוע. עם זאת, בהתחשב בכך שרמה גבוהה יותר של FGF23 קשורה לעלייה ב-SBP ו-DBP וכן לאירוע HTN ב-1,758 מבוגרים צעירים ללא יתר לחץ דם ללא CKD או CVD (114), קשר זה עשוי להתקיים עבור אוכלוסיית המושתלים. למרות זאת, יש צורך במחקרים נוספים.

דום נשימה חסימתי בשינה

השכיחות של דום נשימה חסימתי בשינה (OSA) אצל מושתלי כליה משתנה בהתאם לחומרת OSA. השכיחות של OSA קל, מתון וחמור אצל מושתלי כליה המשתתפים בהערכת הפרעות שינה בחולים לאחר מחקר השתלת כליה (SLEPT) עם eGFR ממוצע של 52 19 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר הייתה 18, 11, ו-14 אחוזים, בהתאמה. במחקר זה, חולי מושתלי כליה עם OSA נזקקו למספר גבוה משמעותית של תרופות להורדת לחץ דם ונטו ל-SBP גבוה יותר בהשוואה לחולי OSA שאינם חולים (115).

בדומה לאוכלוסיה שאינה מושתלת, גורמי הסיכון ל-OSA אצל מושתלי כליה הם מגדר גברי, השמנת יתר, שימוש בתרופות היפנוטיות, נוכחות של תחלואה נלווית חמורה (כגון מחלות לב, מחלות כלי דם במוח, מחלות כלי דם היקפיות, סוכרת) ופגיעה תפקוד כליות (116). קיים קשר בין HTN, CKD ו-OSA, ויש להם גורמי סיכון ופתופיזיולוגיה נפוצים, כולל פעילות סימפטית מוגברת, תפקוד לקוי של האנדותל, עלייה בסמנים דלקתיים, היפראלדוסטרוניזם ועומס יתר כרוני בנפח. בנוסף, שלושת המצבים הללו קשורים לסיכוני קורות חיים, תחלואה ותמותה (117). אם אחת משלוש המחלות הללו אינה מבוקרת או מתקדמת, שני המצבים האחרים נוטים להחמיר או להיות קשים יותר לטיפול. לכן, ניהול מתאים של OSA הוא מרכיב חיוני של

הטיפול להורדת לחץ דם אצל מושתלי כליה שמפתחים מאוחר יותר תפקוד לקוי של שתל הכליה במיוחד עם HTN עמיד. יתרה מכך, מושתלי כליה שיש להם גורמי סיכון ל-OSA צריכים לעבור בדיקה מוקדמת (115, 118) ולקבל טיפול מתאים.

לסיכום, הפתוגנזה של HTN לאחר ההשתלה עשויה להיות מסווגת לפי פרק הזמן שבמהלכו מתפתח יתר לחץ דם לאחר השתלת כליה. גישה נוספת להבדיל בין האטיולוגיות של HTN לאחר ההשתלה היא על ידי חלוקת הסיבות לגורמים אימונולוגיים ולא אימונולוגיים. גורמים אימונולוגיים, כפי שצוינו, כוללים בעיקר הפרעות בתפקוד שתל הכליות ותרופות מדכאות חיסון; בעוד שגורמים לא אימונולוגיים מערבים את התורם, המקבל והגורמים הקשורים לניתוח (איור 3).

תוצאות של יתר לחץ דם לאחר

השתלת כליה

לחץ דם לפני ההשתלה קשור לתוצאות של השתלת כליה והישרדות של המטופל לאחר השתלת כליה. SBP נמוך מאוד לפני ההשתלה (<110 mmhg)="" and="" dbp=""><50 mmhg)="" are="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" renal="" allograft="" loss.="" specifically="" during="" dialysis="" lower="" pre-="" and="" post-dialysis="" dbp="" are="" associated="" with="" better="" patient="" survival="" post-transplantation="">

During the post-transplant period, elevated BP is associated with poorer renal allograft and patient outcomes. However, as discussed above, various forms of renal allograft injury are also associated with post-transplant HTN. Several studies have demonstrated an association between post-transplant HTN and renal allograft failure (120–122). Opelz et al. (120) conducted a retrospective study of 29,751 kidney transplant recipients followed for over 7 years. Increased post-transplant SBP and DBP were associated with progressively decreased renal allograft function and death-censored chronic graft failure. Another study from the same cohort database examined the association between changes in BP levels at 1- and 3-years post-transplantation and long-term graft outcomes up to 10 years following transplantation. They found that patients with an SBP >140 mmHg at 1 year who were controlled to an SBP 140 mmHg at 3 years post-transplantation had improved renal allograft outcomes and reduced CV death compared to those with persistent SBP of >140 מ"מ כספית הן שנה אחת והן 3 שנים לאחר ההשתלה (123).

אין מספיק מידע על תוצאות קורות חיים ותמותה הקשורות ל-HTN דיאסטולי מבודד במושתלי כליה, ונדרשים מחקרים נוספים כדי לקבוע יעדי ניהול מתאימים עבור HTN דיאסטולי מבודד באוכלוסייה זו.

תוצאות קרדיווסקולריות-קשורות לאחר ההשתלהלַחַץ יֶתֶר

HTN הוא אחד מגורמי הסיכון החשובים ביותר לאי ספיקת לב, במיוחד אי ספיקת לב עם שבר פליטה משומר (HFpEF) (124). מושתלי כליה עם היפרטרופיה של החדר השמאלי (LVH) או HFpEF סובלים משיעורי תחלואה ותמותה מוגברים והם נמצאים בסיכון גבוה לאירועים הקשורים ללב. הן הלחץ והן עומס הנפח תרמו ל-LVH, אשר מוחמר עוד יותר על ידי גיל, גורמים גנטיים, גישה להמודיאליזה כלי דם, וינטג' דיאליזה, סוכרת ולחץ דם (125).

אי ספיקת כליות מעורבת בפתוגנזה של HFpEF (126) וגורמת ל-HTN רגיש למלח (126, 127). חשוב לציין, מעגל קסמים של תפקוד קרדיו-כליתי יכול לנבוע מעומס יתר של מלח ונפח (126). לכן, בקרת לחץ דם, תפקוד שתל הכליה ותפקוד הלב קשורים קשר הדוק. HTN בלתי מבוקר לאחר השתלת כליה מוביל לנזק מבני הן לשתל הכלייתי והן ללב וכתוצאה מכך בסופו של דבר לירידה בתפקודי הכליות והלב.

מדידת לחץ דם

לחץ דם הוא אחד הסימנים החיוניים הנפוצים ביותר המתקבלים בכל המסגרות הקליניות; עם זאת, לעתים קרובות היא עשויה להיות לא אמינה עקב שונות בתגובה פיזיולוגית לגירויים פנימיים וחיצוניים, כמו גם טכניקות לא מתאימות למדידת לחץ דם. מדידת לחץ דם אמינה צריכה להיות חובה בפרקטיקה הקלינית וניתנת לסטנדרטיזציה עם ההגדרות הבאות: הממוצע של שלוש מדידות לחץ דם לא פולשניות מכונה לחץ דם אחד (OBP); רישום לפחות פי שניים מהממוצע היומי של שתי קריאות לחץ דם ביתיות במשך 4 ימים לפחות מכונה ניטור לחץ דם ביתי (HBPM), ו-24- שעות ניטור לחץ דם אמבולטורי (24-h ABPM ), המצריך לבישת מכשיר למדידת לחץ דם אלקטרוני כדי לתעד ולבצע ממוצע של קריאות מרובות על פני תקופה של 24 שעות (128). יש לקחת בחשבון מטרה, הקשר קליני ומעשיות בעת בחירת שיטות מדידת לחץ הדם המתאימות. שיטות מדידת BP שונות מספקות מידע שונה, שיכול להיות שימושי למיון הפתופיזיולוגיה של HTN לאחר ההשתלה. חשוב להיות בקיא בהגדרות השונות עבור HTN בכל שיטה על מנת לנהל כראוי את לחץ הדם לאחר השתלת כליה.

ABPM של 24-h מספק את הממוצע של קריאות לחץ דם ביום ובלילה. ירידה פיזיולוגית בלחץ הדם הלילי מחלקה את המטופלים לטבלים, ללא מטבלים ולמטבלים הפוכים. לי וחב'. (129) הדגימה ירידה משמעותית בהפחתה הלילית ב-SBP (1SBP) לאחר השתלת כליה.

בנוסף, ירידה ב-1SBP הייתה קשורה לתפקוד שתל כלייתי נמוך יותר. במחקר זה, ה-OBP הממוצע ו-24-h ABPM לא השתנו ב1-שנה שלאחר ההשתלה בהשוואה למדידות BP לפני השתלת כליה. עם זאת, הם מצאו כי שיעור החולים שנטלו תרופות להורדת לחץ דם ומספר התרופות להורדת לחץ הדם הנדרשים ירדו באופן משמעותי לאחר השתלת כליה.

A 24-h ABPM יכול לטפל ולסייע בסיווג השגוי הנפוץ של HTN שאובחן באופן מסורתי על ידי OBP או HBPM. בהשוואה ל-OBP, ABPM של 24-שע' הוביל ל-61% אי הסכמה באבחנה (58% ו-3% עקב HTN רעולי פנים ומעיל לבן, בהתאמה) (130).

למרות ש-24-h ABPM יכול לספק מידע שימושי לאבחון דפוסי HTN כמו מעיל לבן ו-HTN רעולי פנים, OBP ו-HBPM נמצאים בשימוש נפוץ יותר בפרקטיקה הקלינית. מאחר שהשתלות כליה מושתלות רגישות מאוד לשינויים המודינמיים של לחץ הדם, נראה כי HBPM היא שיטה נפוצה למעקב אחר לחץ דם לאחר השתלת כליה. מחקר אחד בחולים שהיו 1-10 שנים לאחר השתלת כליה גילה מתאם גבוה יותר בין ABPM ו-HBPM של 24- שעות מאשר ABPM ו-OBP של 24- שעות (131).

למרות שעליות ב-SBP ביום וגם בלילה, שהתקבלו מ-24-h ABPM, היו קשורות לסיכון לירידה בתפקוד השתל הכליה, ועלייה בלילה ב-SBP הראתה קשר חזק יותר (132). SBP ממוצע מוגבר של 24- שעות היה קשור באופן מובהק לנקודת קצה מורכבת של אובדן שתל, אירועים קרדיווסקולריים ומוות במהלך 5-תקופת מעקב של שנה אצל מושתלי כליה עם סוכרת, eGFR נמוך יותר, פרוטאינוריה, גיל צעיר, ושהיו נקבה (133). DBP ממוצע (יום ולילה) של 24-שעות בין 65 ל-80 מ"מ כספית היה קשור להישרדות ארוכת טווח גבוהה יותר במהלך 9-תקופת מעקב אחרי השתלת כליה בהשוואה לאלה עם DBP ממוצע<65 or="">80 מ"מ כספית (134).

למרות ש-HBPM זמין באופן נרחב, מתאם טוב יותר ל-24-h ABPM, ועדיף על OBP בעת חיזוי תוצאות קשות, השתמשנו ב-HBPM בשילוב עם OBP עבור חולי השתלת הכליה שלנו כדי למזער סיווג שגוי של אבחון HTN, לעקוב אחר פרווה לבנה אפשרית או HTN מסכה, ולהתאים תרופות להורדת לחץ דם.

ניהול לחץ דם

התערבויות לא תרופתיות, כגון דיאטה, פעילות גופנית והפחתת מתח, צריכות להיות תמיד חלק מהטיפול ב-HTN. מכיוון שלרוב מושתלי הכליה יש HTN לפני ההשתלה הדורשים תרופות להורדת לחץ דם (HTN מתמשך) ורק מספר קטן של חולים הופכים לנורמוטיים ללא תרופות ללחץ דם (HTN משוחזר), התערבות תרופתית נותרה אבן היסוד של בקרת לחץ דם באוכלוסייה זו. בנוסף, יש ליישם התערבויות אחרות הספציפיות לאטיולוגיות מסוימות של HTN עמיד, כגון ניתוח תומכות בעורק כליה מושתל וטיפול ב-OSA. דנרבציה סימפטית כלייתית של הכליות המקומיות או על ידי כריתת כליה מקומית דו-צדדית או אבלציה צנתר היא גם אפשרות טיפול עבור HTN עמיד באוכלוסייה זו (טבלה 2). בסקירה זו, אנו מתמקדים בתרופות להורדת לחץ דם ובסקירה קצרה של כריתת כליה מקומית דו-צדדית ו-RDN של כליות מקומיות.

הנהלות פרמקולוגיות

שימוש בתרופות להורדת לחץ דם

ניתוח חתך רטרוספקטיבי לאחרונה ממרכז השתלות בודד בפולין דיווח על מגמה של תרופות להורדת לחץ דם נפוצות בקרב מושתלי הכליה שלהם במשך 14 שנים. הם בחנו את נתוני הטיפול בהורדת לחץ דם מביקורי החוץ הראשונים של מושתלים מ-2001, 2006, 2011 ו-2014 (135). חוסמי בטא היו התרופה הנפוצה ביותר נגד יתר לחץ דם בקבוצה זו ואחריה חוסמי תעלות סידן. השימושים של ACEI, משתנים וחוסמי אלפא היו בערך אותו דבר. הטיפול ב-ARB נוצל הכי פחות. המספר הממוצע של תרופות להורדת לחץ דם הנדרשים דווח כ-2.24 1.03–2.55 1.25. זה מעט נמוך ממה שדווח עבור חולי CKD אשר בממוצע זקוקים ל-3.5 תרופות (136). המספר הנמוך יותר של תרופות להורדת לחץ דם עשוי כתוצאה מהחזרת תפקוד הכליות לאחר ההשתלה ושיפור פינוי המומסים, כולל הפרשת מלח ונפח על ידי שתל כליה.

בקרת לחץ הדם במהלך

תקופת השתלה תקופתית

תרופות נגד יתר לחץ דם

רוב חולי CKD ו-ESRD מתקדמים סובלים מ-HTN. עומס יתר בנפח הוא הגורם השכיח ביותר ללחץ דם לא מבוקר בחולי ESRD (137). בתקופה המיידית שלפני ההשתלה, במיוחד בהשתלת כליה של תורם שנפטר, כאשר ניתוחים מבוצעים לעתים קרובות באופן חירום (138), לחץ דם יכול להיות בלתי נשלט במיוחד אם המטופל היה אמור לעבור דיאליזה בזמן הניתוח. HTN תלוי נפח מנוהל עם הסרת uid במהלך דיאליזה. עם זאת, מקובל להסיר פחות אובדן חולים שעומדים לעבור השתלה, מה שמשאיר אותם עם משקל לאחר דיאליזה מעט מעל המשקל היבש הקבוע שלהם במאמץ להימנע מיתר לחץ דם תוך ואחרי ניתוח. בנוסף, ACEI ו-ARB מוחזקים בדרך כלל לאחר השתלה. עם זאת, ייתכן שיהיה צורך להמשיך עם אגוניסט אלפא 2 כמו קלונידין במהלך תקופת ההשתלה כדי להימנע מהחזרה של HTN.

לספקים המטפלים במושתלי כליה דעות שונות בבחירת תרופות להורדת לחץ דם במהלך התקופה שלאחר ההשתלה. ההחלטה שלהם עשויה להיות מונעת בעיקר על ידי פרוטוקולים או שיטות נפוצות שננקטו במרכזי השתלות הכליה שלהם. מידע ספציפי הרלוונטי להשתלת כליה צריך להנחות את הבחירה של תרופות להורדת לחץ דם, אך, כמו בתרחישים אחרים, זה רציונלי להתאים את ניהול לחץ הדם באופן אינדיבידואלי עבור מושתלי כליה מסוימים.

משתנים

תרופות משתנות אינן בשימוש נפוץ כטיפול קו ראשון נגד יתר לחץ דם אצל מושתלי כליה. הם עלולים לגרום לדלדול נפח, הפרעות אלקטרוליטים והחמרה בתפקוד השתל הכליה. עם זאת, הם מומלצים ואין להימנע מהם בחולים מסוימים בתקופה שלאחר ההשתלה.

משתן לולאה

בקרת נפח ולא בקרת לחץ דם היא האינדיקציה למשתני לולאה אצל מושתלי כליה, במיוחד בתקופות מיידיות ומוקדמות לאחר ההשתלה. מושתלי כליה מקבלים בדרך כלל זרימת דם תוך השתלת IV כדי לעמוד בקצב תפוקת שתן מוגברת מהשתלת כליה מתפקדת חדשה. עומס יתר של נפח המציג בצקת היקפית, גודש ריאתי או HTN עלול להתרחש כאשר הקמת תפקוד ה-allograft מפגרת אחרי ההחייאה הנפחית שסופקה. ניתן להשתמש במשתנים כדי לשלוט הן בעוצמת הקול והן בלחץ הדם בתרחיש נפוץ זה.

ישנן גם עדויות לכך שלמשתני לולאה יש אפקט מרחיב כלי דם ויכולים להפחית בצקות, גודש ודרישות חמצן. תיאורטית, הם יכולים להפחית פגיעה כלייתית איסכמית ואת הסיכון ל-DGF אצל מושתלי כליה. עם זאת, למרות השימוש הנפוץ שלהם בפרקטיקה הקלינית, אין נתונים עקביים התומכים בשימוש במשתן לולאה להגברת תפוקת השתן ולמניעת DGF. בנוסף, אין ראיות חזקות המראות על קשר בין משתן לולאה לשיפור בתפקוד השתל ראשוני או ארוך טווח (139). מצד שני, שימוש במשתן לולאה נקשר לסיכון מוגבר ל-UTI במהלך 5 השנים הראשונות לאחר השתלת הכליה (140). הסיבה לכך היא שהשימוש בהם מדלדל את שיפוע ה-NaCl המדולרי (140), הידוע כמאפנן את התגובה החיסונית ההסתגלותית והמולדת (141). פגוציטים של תאי מיאלואיד מונו-גרעיני של הכליה המדולריים מסווגים כתאים פרו-דלקתיים (M1) ותאים מתקינים/פרופיברוטים (M2). הפחתת יחס M1/M2 משינוי שיפוע NaCl מדולרי כלייתי עם משתני לולאה פוגעת בתגובת המארח האנטיבקטריאלית הטבעית (142-144).

Furosemide הוא משתן הלולאה הנפוץ ביותר. זה שימש לניבוי התקדמות של AKI עם מה שנקרא בדיקת מאמץ פורוסמיד (FST) בחולים שאינם מושתלים (145,146). משתני לולאה יכולים גם לספק ערך פרוגנוסטי ביחס לתפקוד שתל הכליה בתקופה המיידית שלאחר ההשתלה. תגובה לא מספקת, תפוקת שתן<350ml within="" 4h,="" to="" a="" single="" iv="" furosemide="" dose="" of="" 1.5="" mg/kg="" given="" 3h="" after="" renal="" allograft="" anastomosis="" predicts="" increased="" risk="" of="" dgf="">

בהתחשב במגוון הרחב של סיכונים ויתרונות עם משתני לולאה, על הרופאים להתאים את השימוש בהם במושתלים. נדרשים RCT נוספים כדי לקבוע את היעילות והבטיחות של משתן לולאה אצל מושתלי כליה.

תיאזידים

תרופות משתנות תיאזיד הן תרופות נוגדות לחץ דם נפוצות באוכלוסייה הכללית. עם זאת, הם נדירים בניהול מושתלי כליה בגלל תופעות הלוואי המטבוליות שלהם הכוללות היפרגליקמיה, היפראוריצמיה, היפרקלצמיה והיפונתרמיה (147,148).

עם זאת, תיאזידים עשויים לשלוט באופן תיאורטי על HTN המושרה על ידי CNI. מכיוון ש-HTN המושרה על ידי CNI רגיש למלח (59, 149) באמצעות הפעלה של מסלול WNK-SPAK-NCC (63,150), תיאזידים, המעכבים את ה-Na-Cl co-transporter, צריכים לשלוט על HTN המושרה על ידי CNI. ניסוי מוצלב אקראי ללא נחיתות שהשווה את ההשפעות של כלורטלידון ואמלודיפין על מושתלי כליה שנטלו טקרולימוס הראה שכלורטלידון אינו נחות מאמלודיפין בשליטה בלחץ הדם (147). בהתחשב באפקט מרחיב כלי הדם של חוסמי תעלות סידן, הם השתמשו בדרך כלל בתרופות להורדת לחץ דם אצל מושתלי כליה שנועדו לנטרל את ההשפעה הכליתית והכלייתית של CNI באמצעות אנדותלין I (151-153). עם זאת, תופעות הלוואי שלהם, כולל בצקת היקפית ופרוטאינוריה, עשויות להפוך תיאזידים לחלופה מתאימה לבקרת לחץ דם, במיוחד אצל אנשים עם בצקת היקפית (147).

למרות שמשתני לולאה מועדפים בדרך כלל על משתני תיאזיד לשליטה בנפח, הם עלולים להוביל לבזבוז מגנזיום נוסף בכליות. ניתן לשקול תיאזידים בחולים מושתלים שכבר יש להם סיבות אחרות ולעיתים קרובות נאבקים בהיפומגנזמיה. עם זאת, מכיוון ש-CNI ומשתני לולאה פועלים על המנגנון הנפוץ להורדת האלקטרו-חיוביות הלומינלית והפחתת ספיגה מחדש של מגנזיום פר-תאית, שימוש במשתן לולאה בשילוב עם CNI עלול לא לגרום לאובדן מגנזיום נוסף בשתן (154). מחקר רטרוספקטיבי בקרב מושתלי לב הנוטלים CNI הראה שלקבוצה שקיבלה משתני לולאה לא היו רמות נמוכות יותר של מגנזיום בסרום או שדרשה תוספת מגנזיום גבוהה יותר בהשוואה לקבוצה שלא קיבלה משתני לולאה (154). תרופות משתנות תיאזיד, לעומת זאת, מעלות מגנזיום בסרום בשימוש עם CNI. בחולים שאינם מושתלים ללא CNI, שימוש חריף במשתן תיאזיד מביא לספיגה חוזרת של מגנזיום מוגברת. עם זאת, שימוש ארוך טווח במשתן תיאזיד עלול לגרום לבזבוז מגנזיום בשתן כאשר יש היפוקלמיה במקביל (154). מושתלים ב-CNI בדרך כלל סובלים מהיפרקלמיה, ולפיכך, משתני תיאזיד עשויים שלא להחמיר את ההיפומגנזמיה מ-CNI אלא להעלות את רמות המגנזיום. המחקר שהוזכר קודם הראה שלמושתלי לב שקיבלו משתני תיאזידים היו רמות מגנזיום גבוהות יותר בנסיוב ודרשו פחות החלפת מגנזיום בהשוואה לאלו שלא קיבלו תיאזידים (154). לכן, במצב של עומס נפח והיפומגנזמיה נלווית, ניתן להשתמש במשתן תיאזיד כדי להפחית את השפעת ההיפומגנזמיה של טיפול ב-CNI (154).

ניתן לשקול תיאזידים עבור מושתלי כליה עם HTN הרגיש למלח הנגרמת על ידי CNI והיפומגנזמיה.

אנטגוניסטים לקולטני מינרלוקורטיקואידים

אנטגוניסטים לקולטני מינרלוקורטיקואידים (MCRA) הם בעלי יתרונות CV (155, 156) והשפעות אנטי-פרוטאינוריות, אך אינם בשימוש נפוץ בתרופות להורדת לחץ דם בקרב מושתלי כליה, במיוחד אלו עם תפקוד לקוי של שתל הכליה. היפרקלמיה היא תופעות לוואי נפוצות של MCRA והיא עלולה להיות גרועה יותר אצל מושתלי כליה שיש להם היפרקלמיה הנגרמת על ידי CNI.

One pilot study evaluating the antiproteinuric effect of spironolactone 25 mg/day given to 11 kidney transplant recipients whose mean proteinuria was 4.4 1.4 g/day on both ACEI and ARB. Proteinuria was decreased more than 50% with a mean reduction of 85% in nine patients after 6 months on spironolactone. Renal allograft function slightly decreased with GFR, changing from 52 12.7 to 48 14.2 mg/dL, and serum potassium did not significantly increase (4.6 0.4–5 0.62 mEq/L) (157). Another study looked at the safety of eplerenone in kidney transplant recipients with eGFR between 30 and 50 mL/min/ 1.73 m2. After 8 weeks of eplerenone 25 mg/d, nine out of 31 patients had serum potassium of >5 mmol/l, and one patient had serum potassium of >5.5 mmol/l. Mean baseline eGFR was 41 (26–59) ml/min/1.73 m2 after 8 weeks of eplerenone therapy and was not significantly different between patients who did and did not develop hyperkalemia (36.0 [95% CI 26.0–53.0] vs. 44.5 [95% CI 26.0–59.0], p = 0.17). Having a baseline serum potassium >4.35 mmol/l was associated with increased serum potassium of >5 מילימול/ליטר לאחר התחלת אפלרנון (158).

CNIs עלולים לגרום לכיווץ כלי דם באמצעות הפעלה של הקולטן המינרלוקורטיקואיד בשריר חלק, מה שמוביל לפגיעה בתפקוד השתל הכליות. MCRAs קושרים קולטנים מינרלוקורטיקואידים בעיקרון תאים של צינורות איסוף והם בעלי פוטנציאל הגנה מפני רינו על ידי קהה של ההתנגדות של כלי הדם הכלייתיים הנגרמת על ידי טיפול ב-CNI (159).

ספירונולקטון מקטין את נפח ומסת הלב השמאלי, אך נדרשים מחקרים כדי לקבוע את השפעתו על מושתלי כליה (160). בנוסף, חסרות הוכחות מבחינת יתרונות קורות חיים ותמותה אצל מושתלי כליה.

עם ראיות מסוימות להשפעה אנטי-פרוטאינורית ובטיחותם המבוססת אצל מושתלים גם בשילוב עם ACEI או ARB, MCRA עשויה להיות אופציה חדשה לבקרת לחץ דם באנשים עם HTN ופרוטאינוריה הנגרמות על ידי CNI.

חוסמי בטא

ההשפעות המגן על הלב ויתרונות ההישרדות של חוסמי בטא הופכים אותם לתרופה מועדפת באוכלוסיות הכלליות (161) ו-ESRD (162-165). אצל מושתלי כליה, מחקר רטרוספקטיבי שנערך לאחרונה מ-2001 עד 2014 הראה כי חוסמי בטא הם התרופה הנפוצה ביותר להורדת לחץ דם (135). בנוסף, Aftab et al. (166) ערך מחקר רטרוספקטיבי של מרכז יחיד ב-321 מושתלי כליה במשך 10 4 שנות מעקב ומצא כי לאלו שלקחו חוסמי בטא היה יתרון הישרדותי משמעותי בהשוואה לאלו שלא. יתרה מכך, המחברים הראו שלחוסם בטא יש השפעה נוספת על ACEI או ARB עם הישרדות גבוהה יותר בחולים מושתלי כליה בשילוב זה בהשוואה לאלה שקיבלו תרופות לבד או לא. מנגנון ההגנה האפשרי של חוסם בטא הוא באמצעות הפחתת מערכת העצבים הסימפתטית, המגורה בכליות מקומיות כושלות (167-169). בנוסף, חוסמי בטא מפחיתים ציטוקינים פרו-דלקתיים, הידועים כמגבירים את הסיכון לטרשת עורקים (170).

למרות שחסמי בטא מספקים תועלת הישרדותית למושתלי כליה, הם עלולים לגרום לתופעות לוואי מטבוליות, כולל פרוטאינוריה, היפרקלמיה ומיסוך של תסמיני היפוגליקמיה. לכן, יש לנקוט משנה זהירות בשימוש בחוסמי בטא אצל מושתלי כליה שנמצאים בסיכון לפתח תופעות לוואי אלו.

חוסמי תעלות סידן

חוסמי תעלות סידן מעכבים את כניסת הסידן לתאי השריר החלק של כלי הדם, וכתוצאה מכך הרחבת כלי הדם (171). מכיוון שההשפעה המכווצת של כלי הדם של CNIs מובילה ל-HTN לאחר ההשתלה (172), חוסמי תעלות סידן נחשבים כסוכן מתאים ל-HTN לאחר ההשתלה. תיאורטית ההשפעה הרחבת כלי הדם שלהם יכולה לנטרל את ההשפעה המכווצת של כלי הדם של CNIs ולשפר את בקרת לחץ הדם (171,173,174).

בנוסף לבקרת לחץ הדם, חוסמי תעלות סידן מונעים גם פגיעה חריפה בצינורית לאחר השתלה (ATI) או DGF. ניסוי פרוספקטיבי אחד בחן שימוש ב-diltiazem בחולים שקיבלו השתלת כליה תורם מת (DDRT). המשתתפים חולקו באקראי לכליות שקיבלו דילטיאזם (תמיסת אירו-קולין (20 מ"ג/ליטר) בזמן כריתת הכליה של התורם; בינתיים, המקבלים קיבלו זריקת בולוס של דילטיאזם (0.28 מ"ג. /ק"ג) לפני הניתוח ולאחריו עירוי של 0.0022 מ"ג/דקה/ק"ג למשך יומיים לפני המעבר ל-Diltiazem דרך הפה לעומת קבוצת ביקורת, שלא קיבלה דילטיאאזם אבל אחרת קיבלה את אותו משטר דיכוי חיסוני אינדוקציה עם CsA. לקבוצת ה-Diltiazem שכיחות נמוכה יותר של ATI, GFR גבוה יותר עם תפקוד ראשוני ושכיחות נמוכה יותר של דחייה בחודש אחד לאחר ההשתלה. עם זאת הייתה להם רמת CsA גבוהה יותר בהשוואה לקבוצת הביקורת. סך ה-CsA הנדרש היה נמוך יותר בקבוצת הדילטיאאזם, כפי שניתן היה לצפות, כדי להשיג רמות CsA דומות בין שתי הקבוצות. ה-ATI התחתון לאחר ההשתלה בקבוצת הדילטיאזם הונח כמשני לנזק איסכמי נמוך יותר בהשתלת הכליה והפחתת ה-CNI nephrotoxicity (175). סקירת Cochran של 13 ניסויים עם סה"כ 724 משתתפים הגיעו גם למסקנה כי חוסם תעלות סידן פרי ניתוח הפחית באופן משמעותי את השכיחות של ATI ו-DGF לאחר ההשתלה. לא היה הבדל באובדן השתל, בתמותה או בדרישה להמודיאליזה, אך לא היו ראיות מספיקות כדי להסיק מסקנות לגבי תגובות שליליות של תרופות (176). היה מחקר אקראי אחר בביקורת פלצבו שהשווה את תוצאות השתלת הכליה בין מטופלים שקיבלו לפני ההשתלה isradipine לעומת אלו שקיבלו פלצבו. לקבוצה הראשונה הייתה תפקוד שתל כליות גדול יותר בהשוואה לקבוצה השנייה. עם זאת, שיעור ה-DGF והדחייה החריפה שהוכחה בביופסיה לא היה שונה במחקר זה (177).

למרות שחוסמי תעלות סידן מספקים תפקוד טוב יותר של שתל הכליה, מספר מחקרים לא הראו הבדל במונחים של בקרת לחץ דם בעת שימוש ב-verapamil בהשוואה לאנלפריל או דוקאזוזין (178). אין הבדל ב-GFR, רמת קריאטינין בסרום, הפרשת חלבון או לחץ דם כאשר הושוו Nitrendipine או Nifedipine לפלצבו (179). יתרה מכך, מחקר רטרוספקטיבי אחד הראה סיכון גבוה פי 2.26 למחלת לב איסכמית בקרב מושתלי כליה שקיבלו חוסמי תעלות סידן דיהידרופירידין (180).

הראיות ליתרונות של חוסמי תעלות סידן נראות לא עקביות; עם זאת, סקירה שיטתית ומטה-אנליזה עדכנית של 60 ניסויים כולל 3,802 חולים הראו שבהשוואה לפלסבו או ללא טיפול, חוסמי תעלות סידן הפחיתו את אובדן השתל [יחס סיכון (RR ) של 0.75, רווחי סמך של 95 אחוזים (CI) 0.57-0.99] ועלייה ב-GFR [הפרש ממוצע (MD) 4.5 מ"ל/דקה, CI של 95 אחוז 2.2-6.7]. בהשוואה ל-ACEI, חולים המטופלים בחוסמי תעלות סידן נוטים לקבל

GFR גבוה יותר; למרות שיש נתונים לא חד משמעיים לגבי אובדן שתל בין שתי הקבוצות הללו (181). בהתחשב במידע הזמין, חוסמי תעלות סידן נותרו תרופה מועדפת להורדת לחץ דם עבור מושתלי כליה, אם כי אין אינדיקציות ספציפיות לתרופות אחרות להורדת לחץ דם או התוויות נגד לטיפול בחוסמי תעלות סידן.

יש לקחת בחשבון תגובות שליליות ואינטראקציה בין תרופות בין חוסמי תעלות סידן ותרופות נפוצות אחרות. חוסמי תעלות סידן עלולים לגרום לבצקת היקפית ולחולשת שרירים במיוחד בשימוש בשילוב עם סטרואידים. היפרפלזיה של חניכיים שכיחה יותר גם כאשר משתמשים בחוסמי תעלות סידן עם CsA (171). למרות שחוסמי תעלות סידן דיהידרופירידין אינם מעכבים את האיזואנזים ציטוכרום P450 (CYP) 3A4, הם עוברים מטבוליזם על ידי איזואנזים CYP3A4 ויכולים להתחרות ב-CNI.

זה מוביל לעלייה הן ברמות חוסמי תעלות הסידן והן ברמות החשיפה ל-CNI. חוסמי תעלות סידן שאינם דיהידרופירידין מעכבים את האיזואנזים CYP3A4 ומעלים משמעותית את רמת ה-CNI.

מעכבי אנזים הממירים אנגיוטנסין

(ACEI) ו-Angiotensin II Receptor

חוסמים (ARB)

מכיוון שהפרוטאינוריה היא סמן פונדקאי למחלת כליות, הורדת פרוטאינוריה היא אסטרטגיה אחת להאט את התקדמות CKD. ACEIs ו-ARBs הם תרופות להורדת לחץ דם עם השפעות נוגדות חלבון ידועות. ACEIs מעכבים את האנזים הממיר אנגיוטנסין, אשר הופך רנין לאנגיוטנסין. ARBs פועלים על קולטני אנגיוטנסין II ובהמשך מעכבים את מסלול ה-RAAS.

סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של 21 ניסויים קליניים, כולל 1,549 חולים, לא גילו הבדל בשינוי ה-MAP בין קבוצת ACEI או ARB לבין קבוצת הביקורת. גם אשלגן בסרום לא היה שונה בין שתי הקבוצות. עם זאת, לקבוצת ACEI או ARB הייתה ירידה בפרוטאינוריה, eGFR והמטוקריט בהשוואה לקבוצת הביקורת. לא היו מספיק נתונים לגבי היתרונות של טיפול ב-ACEI או ב-ARB במונחים של הישרדות של מטופל או שתל כליה (182). בסקירה השיטתית ובמטה-אנליזה שהוזכרו לעיל, eGFR בקבוצת ACEI לא היה שונה מזה בקבוצת הפלצבו אך היה נמוך מקבוצת חוסמי תעלות הסידן. השוואה של נתונים לגבי אובדן שתל בין ACEI וטיפול חוסמי תעלות סידן לא הייתה חד משמעית (181).

הפעלת RAAS קשורה לפיברוזיס אינטרסטיציאלי ולאטרופיה צינורית (IF/TA), אחת הסיבות השכיחות ביותר לאובדן שתל כליות (183,184). הוכח כי ה-ACEI perindopril מונע התרחבות אינטרסטיציאלית קליפת המוח, סמן של פיברוזיס בחולי CKD עם נפרופתיה סוכרתית שהוכחה בביופסיה (185). RCT אחד במושתלי כליה שקיבלו לוסארטן 100 מ"ג מדי יום תוך 3 חודשים לאחר ההשתלה והמשיכו אותו במשך 5 שנים בהשוואה לביקורות פלצבו תואמות, לא הראה יתרון של טיפול ב-ARB במונחים של הפחתה בהתרחבות אינטרסטיציאלית מורכבת או ESRD מ-IF/ ת"א (186).

ACEIs ו-ARBs יכולים להוביל לרגרסיה של LVH אצל מושתלי כליה (187, 188), אך אותם מחקרים לא הראו שיפור בתמותה מכל הסיבות (189). סקירה שיטתית ומטה-אנליזה עדכנית הדגימה יתרון הישרדות עם טיפול ACEI או ARB במושתלי כליה, אך רק ממחקרי עוקבה מאוחדים ולא RCTs (190).

למרות ש-ACEI ו-ARBs מספקים השפעות אנטי-פרוטאינוריות, הם בדרך כלל לא התרופות המועדפות במהלך התקופות המיידיות והמוקדמות שלאחר ההשתלה. זה בעיקר בגלל שהם ידועים כמפחיתים GFR. תופעת לוואי זו הינה הפיכה, אך היא מובילה לבלבול בשלב מוקדם בהבדלת תפקידם מסיבות אחרות לתפקוד לקוי של שתל הכליה ועלולה להוביל לבדיקות מיותרות, כולל חקירה פולשנית, כגון ביופסיית כליה מושתלת.

אמנם אין הוכחות מוצקות ליתרונות קורות חיים או הישרדות עם שימוש ב-ACEIs, ARBs ו-MCRAs, אך ניתן לשקול תרופות אלה להורדת לחץ דם. הם עשויים להיחשב אצל מושתלים, במיוחד אלה עם LVH, אי ספיקת לב ופרוטאינוריה.

אלפא1-אנטגוניסטים

אנטגוניסטים של אלפא1- משמשים רק לעתים נדירות כגורם ראשוני או כגורם בודד להורדת לחץ דם אצל מושתלי כליה. למרות שהם מפחיתים את לחץ הדם על ידי הפחתת התכווצות כלי הדם ההיקפיים ותיאורטית אמורים לנטרל את ההשפעה המכווצת של כלי הדם של CNI, אין הוכחה לכך שאנטגוניסטים אלפא1- מספקים אפקט אנטי-יתר לחץ דם מעולה או מאטים את התקדמות הפרעות בתפקוד השתל הכליה בהשוואה לתרופות אחרות להורדת לחץ דם. . מחקר עם מעקב ארוך טווח ב-88 מושתלי כליה בעלי יתר לחץ דם שחולקו לשלוש קבוצות, verapamil, enalapril ו-doxazosin, הוכיח כי doxazosin סיפק את אותו הדבר בדיוק בבקרת לחץ דם בהשוואה לאחרים תוך שמירה על רמת בטיחות מצוינת. עם זאת, עד 38 אחוז מהחולים בקבוצת הדוקסזוזין נזקקו לתרופות נוספות להורדת לחץ דם בהשוואה ל-8 ו-13 אחוזים בלבד בקבוצות הוורפמיל והאנלפריל, בהתאמה (178). אנטגוניסט אלפא1- עשוי למלא תפקיד כטיפול משלים ולא כסוכן קו ראשון להורדת לחץ דם אצל מושתלים.

אגוניסטים של אלפא2

אגוניסטים אלפא2 הפועלים באופן מרכזי עובדים על אדרנוצפטורים אלפא2 פרה-סינפטיים במערכת העצבים המרכזית ומדכאים פעילות סימפטית מרכזית (191). באופן ספציפי, הפעלה של קולטני אלפא 2A גורמת להשפעה מעכבת סימפטיה ומורידת לחץ דם. עם זאת, גירוי קולטני אלפא 2A בכלי הדם גורם לכיווץ כלי דם היקפי (192). מצד שני, הפעלת קולטן אלפא 2B מובילה לאפקט סימפטו-מעורר (192).

שניים מהאגוניסטים העתיקים ביותר של אלפא2, מתילדופה וקלונידין, שימשו זמן רב לשליטה בלחץ הדם (193). קלונידין הוא כיום אגוניסט אלפא 2 הנפוץ ביותר. כאשר משתמשים בו כמונותרפיה, מתילדופה קשורה לסובלנות נגד יתר לחץ דם, בצקת ועלייה במשקל. קלונידין קשור גם לעלייה במשקל ועמידות מתקדמת עם המשך השימוש. שימוש כרוני אינו קשור לאגירת נתרן ומים או להרחבת נפח נוזל הגוף (193). במקום זאת הוא גורם לירידה בנפח הנתרן והפלזמה הניתנים להחלפה בגוף, מה שעשוי להיות מנגנון נוסף להורדת לחץ דם של קלונידין (194).

בדומה לקבוצות אחרות של תרופות להורדת לחץ דם, לקלונידין יש השפעה על ההמודינמיקה הכלייתית ומוריד את ההתנגדות של כלי הדם הכלייתיים. מחקר ב-13 חולי יתר לחץ דם חיוניים שקיבלו קלונידין לטווח ארוך הראה שהוא הוריד את פעילות רנין בפלזמה, מווסת את ההתנגדות של כלי הדם הכלייתיים, ובהמשך הוריד את MAP (195). מחקר של השפעת קלונידין על המודינמיקה הכלייתית נערך בשישה

מושתלי כליה שקיבלו תחילה פורוסמיד במשך שבועיים לפני הוספת clonidine שעבר טיטרציה לבקרת BP מצאו ש-GFR ופלסמה כלייתית יעילה שנמדדו על ידי פינוי אינולין ונתרן אמינו-היפוראט לא השתנו (196).

קלונידין היא תרופה יעילה להורדת לחץ דם. חולי ESRD רבים שנמצאים ברשימות המתנה להשתלת כליה סובלים מ-HTN בלתי מבוקר והם מטופלים בקלונידין בנוסף לתרופות אחרות להורדת לחץ דם. עם זאת, כפי שצוין קודם לכן, ריבאונד HTN נפוץ לאחר הפסקת הטיפול בקלונידין, וחולים המטופלים בקלונידין לפני השתלת כליה נוטים לקבל HTN בלתי מבוקר הנובע מתופעת הריבאונד הזו. בחולים אלה, קלונידין מוחל מחדש לעתים קרובות ומצטמצם במהלך התקופה המוקדמת שלאחר ההשתלה. לכן, קלונידין משמש רק לעתים רחוקות כתרופה אחת להורדת לחץ דם לאחר השתלת כליה.

לסיכום, אין תרופת בחירה לבקרת לחץ דם לאחר השתלת כליה. מספר גורמים מעורבים בבחירת התרופות המתאימות להורדת לחץ דם כולל גורמים אימונולוגיים ולא אימונולוגיים וכן את הזמן שלאחר השתלת הכליה.

בשונה מאוכלוסיית ה-CKD שאינם מושתלים, חוסמי בטא וחוסמי תעלות סידן הם השילוב הנפוץ ביותר אצל מושתלי כליה. חוסמי בטא מספקים אפקט מגן על הלב לחולים מושתלי כליה, שסביר להניח שיש להם CAD בסיסי (166). לחסמי תעלות סידן יש אפקט מרחיב כלי דם שנוגד את ההשפעה לכיווץ כלי הדם של CNIs (197). ACEIs ו-ARBs, לעומת זאת, אינם בשימוש שגרתי בתרופות להורדת לחץ דם אצל מושתלי כליה. זה נכון במיוחד בתקופה המוקדמת שלאחר ההשתלה כאשר תפקוד השתל הכליה הבסיסי אינו מבוסס היטב. עם זאת, ניתן לשקול אותם כאשר קיימת אינדיקציה ספציפית לשימוש בהם, כגון פרוטאינוריה ואריתרוציטוזיס לאחר ההשתלה. עליית קריאטינין בסרום מטיפול ACEI או ARB, למרות הפיכה, היא הסיבה העיקרית שהם נמנעים. קשה להבדיל את השינוי הזה בקריאטינין בסרום מסיבות אחרות להחמרה בתפקוד השתל הכליה, במיוחד דחיה חריפה של השתל הכליה, מה שמוביל לבדיקות מיותרות ואולי לביופסיות מיותרות של שתל הכליה. בדומה ל-ACEIs ו-ARBs, משתנים אינם משמשים בדרך כלל כקו ראשון לבקרת לחץ דם אצל מושתלי כליה. זה עשוי לשמש עבור בקרת נפח מיד או מוקדם לאחר ההשתלה.

לפי המאפיינים, התוצאות הקליניות ותופעות הלוואי של תרופות להורדת לחץ דם, אנו משתמשים בשגרה בחוסמי תעלות סידן דיהידרופירידין ו/או חוסמי בטא כתרופות קו ראשון להורדת לחץ דם. מכיוון שרוב החולים אינם משיגים שליטה בלחץ הדם במהלך התקופה המיידית או המוקדמת שלאחר ההשתלה, השילוב של חוסמי תעלות דיהידרופירידין עם חוסמי בטא נמצא בשימוש נפוץ במרכז ההשתלות שלנו. לאחר שתפקוד השתל הכליה מבוסס ויציב, אנו שוקלים להוסיף או להחליף ACEI או ARB עבור חוסמי תעלות דיהידרופירידין וחוסמי בטא אם יש אינדיקציות מתאימות, כגון פרוטאינוריה או פוליציטמיה לאחר ההשתלה.

טבלה 3 מסכמת את המאפיינים של התרופות להורדת לחץ דם הנפוצות ביותר והרציונלים לבחירת כל תרופה ללחץ דם אצל מושתלי כליה (154, 175, 176,198-204).

הנחיות לחץ דם עבורמקבלי השתלת כליה

יעדי לחץ דם היו נושא שנוי במחלוקת לא רק באוכלוסיית הלא מושתלים אלא גם אצל מושתלי כליה. כמה אגודות מקצועיות ממדינות שונות יצרו קווים מנחים לתרגול קליני עם כמה קווי דמיון והבדלים (טבלה 4) (26, 27, 205-212).

עד שיהיו הוכחות לתוצאות קליניות חזקות במונחים של קורות חיים, חולים או הישרדות של שתל כליה, יש להתאים את יעדי ה-BP באופן אינדיבידואלי, תוך התחשבות בגורמים אימונולוגיים ולא אימונולוגיים התורמים ל-HTN בכל מושתל כליה.

ניהול אחר לדםלַחַץ

כריתת נפרקטומיה מקומית

בחולי ESRD עם HTN עמיד, המוגדר כ-BP בלתי מבוקר עם לפחות שלוש תרופות להורדת לחץ דם, מהן אחת היא משתן, יש לשקול HTN משני. מלבד גורמים renovascular והורמונליים של HTN משני, כליות כושלות יכולות לתרום ל-HTN או להיות הגורם ל-HTN בלתי מבוקר בחולי ESRD. ב-ESRD משני ל-ADPKD, המנגנון של HTN מכליות כושלות קשור לרנין תוך-כליתי במקום לרנין מערכתי (213, 214). בהשתלת כליה, נוכחות של כליות מקומיות כושלות קשורה ל-HTN עמיד לאחר השתלה. ההנחה היא שהדבר קשור בחלקו להשפעה של אנגיוטנסין II (215). במושתלי כליה אלה עם HTN עמיד, ACEIs וכריתת כליה מקומית ייתכן שיהיה צורך לשקול.

ישנן עדויות כי מושתלי כליה עם כריתת כליה מקומית לפני או לאחר ההשתלה ספגו ירידה בלחץ הדם בהשוואה לאלו ללא כריתת כליה מקומית (טבלה 5) (216-221). רוב המחקרים הללו נערכו במיוחד בחולים עם ADPKD כגורם ל-ESRD.

דנרבציה סימפטית כלייתית מקומית

מלבד מסלול האנגיוטנסין II, פעילות יתר סימפטית מכליות מקומיות כושלות היא מנגנון נוסף שמוביל ל-HTN עמיד. היפראקטיביות סימפטית כלייתית ומערכתית תורמת לפתופיזיולוגיה של HTN עמיד. השפעת RDN על בקרת BP נקבעה (222). אצל מושתלי כליה עם כליות מקומיות שאינן מתפקדות, נשמרה הפעלה של מערכת העצבים הסימפתטית מהאות Arent של כליות מקומיות (223).

דנרבציה כלייתית כירורגית על ידי דו-צדדית

כריתת נפרקטומיה מקומית

ניתן לבצע RDN מלא על ידי כריתת כליה דו-צדדית. מחקר רטרוספקטיבי ב-32 השתלות כליה

נבדקים שעברו כריתת כליה דו-צדדית דו-צדדית לפני ההשתלה חשפו SBP נמוך יותר, מספר תרופות להורדת לחץ דם, אינדקס מסת החדר השמאלי ואינדקס נפח הפרוזדור השמאלי, אך חוסר תפקוד דיאסטולי של החדר השמאלי גבוה יותר בהשוואה להתאמה (גיל, מין, רמות קריאטינין, eGFR, טיפול מדכא חיסון והזמן של טיפול חלופי כליות) קבוצת ביקורת (221). נתונים אלה תומכים בהשפעה של RDN כאופציה טיפולית עבור HTN באוכלוסייה זו.

למרות שכריתת כליה מקומית יכולה לשפר את ה-HTN להשתלה, כריתת כליה לפני ואחרי ההשתלה לאחר ההשתלה יכולה להוביל לסיבוכים ניתוחיים, שעלולים לגרום לפגיעה בתפקוד השתל הכלייתי. לכן, כריתת כליה מקומית למטרת בקרת לחץ דם במושתלי כליה צריכה להתבצע בחולים נבחרים עם HTN לא מבוקר חמור לאחר ההשתלה, שללא טיפול, תהיה התדרדרות בתפקוד השתל הכליה או שהם בסיכון מוגבר לסיבוכים CV. מטופלים שעוברים כריתת כליה דו-צדדית עבור אינדיקציות חלופיות כגון זיהום חוזר, אי נוחות מכליות פוליציסטיות גדולות או גידולים כלייתיים חשודים עשויים לקבל את היתרון הנוסף של שיפור שליטה בלחץ הדם.

צנתר דנרבציה אבלטיבית כלייתית

העצוב חלקי של הכליה המושתלת הוכחה היסטולוגית. התחדשות אקסונלית בכליה מושתלת אנושית החלה ב-28 ימים עד 5 חודשים לאחר השתלת הכליה והושלמה תוך 8-12 חודשים עד שנתיים (224, 225). עם זאת, התפקוד של עצבי הכליה היוצאים לעצבוב מחדש של עורקי הכליה המושתלים, עשוי שלא להיות זהה למה שמתרחש בעצבי הכליה המקומיים (226, 227). מחקר אחד של המודינמיקה הכלייתית, הפרשת נתרן ותפקוד צינורי לאחר עירוי נוראדרנלין (2 מיקרוגרם שעה 1 ק"ג 1) ולחץ שלילי בפלג הגוף התחתון (27 מ"מ כספית) ב-25 מושתלי כליה ו-10 נבדקים נורמליים הגיע למסקנה כי העצבים הכלייתיים הנמרצים מחדש בגוף. כליה מושתלת אנושית עדיין נטולות עצבים באופן תפקודי (228). מכיוון ש-RDN מלא על ידי כריתת כליה דו-צדדית במושתלי כליה הוא פולשני וטומן בחובו סיכון לניתוח נוסף, RDN מקורי הוא אפשרות נוספת, ויש לשמור אותו לחולים נבחרים.

שני מושתלי כליה מדווחים עם HTN עמיד שיפרו את בקרת לחץ הדם לאחר RDN של כליות מקומיות (229, 230). RCT יזום, פרוספקטיבי, מרכז יחיד עם מעקב של 6-חודש של 18 מושתלי כליה עם HTN עמיד השווה את ההיתכנות והיעילות של דנרבציה סימפטית כלייתית בהשוואה לטיפול רפואי בלבד. בקבוצה הקודמת הייתה ירידה משמעותית ב-SBP פעם אחת של 23.3 14.5 mmHg ושיעור גבוה יותר של חולים שהמירו מטבלים ללא טובלים. BP לילי שנרשם עם 24-h ABPM, אבל לא BP בשעות היום, היה גם נמוך ב-10.38 12.8 mmHg בקבוצת RDN, אם כי זה לא היה מובהק סטטיסטית. נקודות קצה בטיחותיות, כולל שינויים בתפקוד השתל הכליה וסיבוכים renovascular, לא היו שונים בין 2 הקבוצות (231). למרות ש-RDN מקורי יעיל בשליטה על BP, ​​נדרשים RCTs גדולים יותר עם בקרת דמה.

מסקנות

HTN היא מחלה נפוצה מאוד ב-CKD ו-ESRD ונשארת כזו לאחר השתלת כליה. הפתוגנזה של HTN לאחר ההשתלה מורכבת. מדידת לחץ דם היא עדיין החסם העיקרי לאבחון ומעקב מדויקים בניהול HTN. A 24-h ABPM, למרות תקן הזהב, אינו נוח ואינו מנוצל בפראות. הבחירה בתרופות להורדת לחץ דם מחייבת את הרופא לקחת בחשבון גורמים השתלה וגורמים אימונולוגיים. ניהול OSA והתערבויות עבור HTN עמיד, כגון ניתוח אנגיופלסטיקה מושתלת בעורק הכליה, כריתת כליה דו-צדדית ו-RDN מקורי, נותרו אפשרויות עבור HTN עמיד במושתלי כליה נבחרים. אין יעד BP חד משמעי עבור אוכלוסייה זו ויש להתאים את יעדי הטיפול. מחקר נוסף לפיתוח גוף הוכחות חזק יותר לפתוגנזה של HTN לאחר ההשתלה ולהנחות רופאים על שיטת מדידת לחץ הדם המתאימה, שימוש בתרופות להורדת לחץ דם, התערבויות כירורגיות או פרוצדורליות, והקמת יעדי לחץ דם עבור מושתלי כליה.

הפניות

1. Suthanthiran M, Strom TB. השתלת כליה. N Engl J Med. (1994) 331:365–76. doi:10.1056/NEJM199408113310606

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. הישרדות ארוכת טווח של שתל כליה בארצות הברית: הערכה מחודשת קריטית. Am J Transplant. (2011) 11:450–

62. doi:10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x

3. Molnar-Varga M, Molnar MZ, Seifert L, Kovacs AZ, Kelemen A, Becze A, et al. איכות חיים הקשורה לבריאות ותוצאות קליניות אצל מושתלי כליה. Am J Kidney Dis. (2011) 58:444–

52. doi:10.1053/j.ajkd.2011.03.028

4. Briggs JD. סיבות מוות לאחר השתלת כליה. השתלת חוגה של Nephrol. (2001) 16:1545–9. doi:10.1093/ndt/16.8.1545

5. Kasiske BL, Anjum S, Shah R, Skogen J, Kandaswamy C, Danielson B, et al. יתר לחץ דם לאחר השתלת כליה. Am J Kidney Dis. (2004) 43:1071–81. doi:10.1053/j.ajkd.2004.03.013

6. Tantisattamo E, Molnar MZ, Ho BT, Reddy UG, Dafoe DC, Ichii H. Cyclosporin בהשתלת כליה בגוף: מעקב של שנה של ניסוי רב-מרכזי. אִזְמֵל. (1983) 2:986–

9. doi:10.1016/S0140-6736(83)90978-9

7. קבוצת מחקר ההשתלות הרב-מרכזית הקנדית. ניסוי קליני אקראי של ציקלוספורין בהשתלת כליה בגוף. ניתוח בשלוש שנים. N Engl J Med. (1986) 314:1219–

25. doi:10.1056/NEJM198605083141904

8. Zeier M, Mandelbaum A, Ritz E. יתר לחץ דם בחולה המושתל. נפרון. (1998) 80:257–68. doi:10.1159/000045184

9. Campistol JM, Romero R, Paul J, Gutierrez-Dalmau A. אפידמיולוגיה של יתר לחץ דם עורקי בחולי השתלות כליה: שינויים בעשור האחרון. השתלת חוגה של Nephrol. (2004) 19(תוספת 3):iii62–

6. doi:10.1093/ndt/gfh1018

10. Curtis JJ, Galla JH, Kotchen TA, Lucas B, McRoberts JW, Luke RG. שכיחות יתר לחץ דם באוכלוסיית מושתלי כליה בטיפול בסטרואידים ליום חלופי. קלין נפרול. (1976) 5:123–7.

11. לוק RG. יתר לחץ דם אצל מושתלי כליה. כליות אינט. (1987) 31:1024–37. doi:10.1038/ki.1987.102

12. Ponticelli C, Montagnino G, Aroldi A, Angelini C, Braga M, Tarantino A. יתר לחץ דם לאחר השתלת כליה. Am J Kidney Dis. (1993) 21:73–

8. doi:10.1016/0272-6386(93)70098-J

13. Vianello A, Mastrosimone S, Calconi G, Gatti PL, Calzavara P, Maresca

MC. תפקידו של יתר לחץ דם כגורם מזיק להשתלות כליה בטיפול בציקלוספורין. Am J Kidney Dis. (1993) 21:79–

83. doi:10.1016/0272-6386(93)70099-K

14. ריין AE. האם טיפול נגד יתר לחץ דם משנה כישלון כרוני בשתל? Kidney Int Suppl. (1995) 52:S107–11.

15. Sanders CE Jr, Curtis JJ. תפקידו של יתר לחץ דם בתפקוד לקוי של שתל כליות כרוני. Kidney Int Suppl. (1995) 52:S43–7.

16. Budde K, Waiser J, Fritsche L, Zitzmann J, Schreiber M, Kunz R, et al. יתר לחץ דם בחולים לאחר השתלת כליה. השתלות פרוק. (1997) 29:209–11. doi:10.1016/S0041-1345(96)00066-8

17. Malek-Hosseini SA, Ghahramani N, Behzadi S, Rais-Jalali GA, Ahmad E, Salahi H, et al. שכיחות של יתר לחץ דם לאחר השתלה בקרב מקבלי שתל כליה. השתלות פרוק. (1998) 30:775–6. doi:10.1016/S0041-1345(98)00043-8

18. Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, Brown RS, Danovitch GM, Gaston RS, et al. המלצות למעקב חוץ של מושתלי כליה. החברה האמריקאית להשתלות. J Am Soc Nephrol. (2000) 11(סuppl. 15):S1–86. אוחזר מ: https://jasn.

asnjournals.org

19. Weir MR, Burgess ED, Cooper JE, Fenves AZ, Goldsmith D, McKay D, et al. הערכה וניהול של יתר לחץ דם בחולים מושתלים. J Am Soc Nephrol. (2015) 26:1248–60. doi:10.1681/ASN.2014080834

20. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, et al. 2013 הנחיות ESH/ESC לניהול יתר לחץ דם עורקי: כוח המשימה לניהול יתר לחץ דם עורקי של האגודה האירופית ליתר לחץ דם (ESH) ושל האגודה האירופית של

קרדיולוגיה (ESC). Eur Heart J. (2013) 34:2159–219. doi: 10.1093/eurheartj/ eht151