APOBEC3-תיווך את המוטגנזה בסרטן: סיבות, משמעות קלינית ופוטנציאל טיפולי

תַקצִיר

אפוליפופרוטאין B, אנזים עריכת mRNA, פוליפפטידים קטליטיים (APOBECs) הם ציטוזין דמינאזות המעורבים בחסינות מולדת וסתגלנית. עם זאת, חלק מבני משפחת APOBEC יכולים גם לנטרל גנומים מארח כדי ליצור מוטציות אונקוגניות. המוטציות המתקבלות, בעיקר חתימות 2 ו-13, מתרחשות בסוגי גידול רבים והן בין החתימות המוטציות הנפוצות ביותר בסרטן. סקירה זו מסכמת את העדויות הנוכחיות המצביעות על APOBEC3s כמוטטורים עיקריים ומתארת ​​את הטריגרים האקסוגניים והאנדוגניים של ביטוי APOBEC3 ופעילות מוטציה. הסקירה דנה גם כיצד המוטגנזה המתווכת ב-APOBEC משפיעה על התפתחות הגידול דרך מסלולים מוטגנים ולא-מוטגנים, כולל על ידי גרימת מוטציות של נהג ושינוי המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול. מעבר מביולוגיה מולקולרית לתוצאות קליניות, הסקירה מסתיימת בסיכום המשמעות הפרוגנוסטית השונה של APOBEC3s על פני סוגי סרטן והפוטנציאל הטיפולי שלהם בנופים הקליניים הנוכחיים והעתידיים.

מילות מפתח APOBECs, סרטן, מוטציות סומטיות, גנטיקה של קו גרמי, מיקרו-סביבה של גידולים, סמנים ביולוגיים, אימונותרפיה

עשב סיני cistanche plant-Antitumor

רקע כללי

פוליפפטידים (APOBECs) הם מחלקה של ציטוזין דמינאזות עם אחד עשר בני משפחה ראשוניים: APOBEC1, Activation-Induced Deaminase (AID), APOBEC2, APOBEC3 (A-H) ו-APOBEC4. שחבור חלופי של APOBEC3B, APOBEC3H ו-APOBEC3F מגוון עוד יותר את משפחת העל APOBEC [1-4]. בעוד שכל בני משפחת APOBEC חולקים תחום קטליטי שמור, יש להם פונקציות ברורות, מצעים מוטציות ודפוסי ביטוי רקמות [5]. AID, למשל, מתבטא בתאי B מופעלים ומקל על גיוון נוגדנים על ידי פירוק גנים של אימונוגלובולינים [6]. לעומת זאת, APOBEC1 מתבטא במעי הדק ועורך mRNA כדי לאפשר ביטוי ספציפי לרקמות של חלבון קטוע אך חשוב מבחינה תפקודית במערכת העיכול [7-9]. APOBEC3s מתבטאים הרבה יותר על פני רקמות אנושיות ומפרקים - ובכך פוגעים - גנומים נגיפיים כחלק מהתגובה החיסונית המולדת [10]. למרות ש-APOBEC3s מגנים על תאים מפני זיהום ויראלי, הם גם הופכים את ה-DNA המארח לפגיע למוטציות. APOBEC3-מוטגנזה מתווכת מתחילה עם דמינציה של ציטוזין, וכל ה-APOBEC3s יכולים לנטרל DNA חד-גדילי (ssDNA) עם רמות שונות של פעילות אנזימטית [11-13]. מצעי ssDNA עבור APOBEC3s יכולים להתעורר באופן זמני בגנום הדו-גדילי במהלך תהליכים תאיים נורמליים כגון שכפול DNA, שעתוק ותיקון גנומי. לדוגמה, גם APOBEC3A וגם APOBEC3B יכולים לנטרל תבניות גדילים בפיגור במהלך שכפול DNA [14-16]. APOBEC3A יכול לפעול גם על לולאות סיכת ראש שנוצרות במהלך שכפול ה-DNA, בעוד ש-APOBEC3B מוריד לולאות R באופן מועדף במהלך שעתוק [17, 18]. APOBEC3G עשוי לפעול באופן דומה על ssDNA במהלך שעתוק, במיוחד בתוך 5′ UTRs [15]. בנוסף, הוכח כי APOBEC3G מפרק ssDNA לא מקופל ומקופל באופן רופף (איור 1) [19].

איור 1 מנגנונים ומצעים מועדפים למוטגנזה מתווכת APOBEC3-. פאנל עליון: APOBEC3s מנטרלים ssDNA, ומשאירים אורציל בתבנית ה-DNA. מסלולי שכפול ותיקון שגויים יכולים לאחר מכן ליצור חתימות מוטציות 2 ו-13. תיקון על ידי פולימראז טרנסלציה (TLS) REVI יוצר מוטציה C-to-G (חתימה 13), בעוד תיקון על ידי אנזימים אחרים כגון DNA פולימראז δ, DNA פולימראז ε, ו-TLS פולימראז κ מייצר מוטציית C-to-T (חתימה 2) [20]. פאנל תחתון: למוטורים העיקריים ממשפחת העל APOBEC3 יש העדפות מצע מובהקות המוגדרות בעיקר על ידי הקשר טרינוקלאוטיד ומבנה משני של ssDNA.

בתוך ssDNA, ה-APOEBC3s השונים מפרקים ציטוזינים בהקשרי טרינוקלאוטידים מובהקים. לדוגמה, APOBEC3A ו- APOBEC3B - שהם המוטטורים העיקריים - חותרים תיאמין לפני מוטיבים של ציטוזין (TpC); APOBEC3A פועל באופן מועדף על מוטיבים של TpC בעקבות פירמידינים, בעוד APOBEC3B נוטה לנטרל מוטיבים של TpC לאחר פורינים [20-23]. לאחר דמינציה, תהליכים תאיים שונים יכולים ליצור מוטציות C-toT ו-C-to-G, המוגדרות כחתימות 2 ו-13 ב-COSMIC, בהתאמה [24-26]. המעבר הקודם C-to-T נפוץ יותר ונובע משכפול חריג של תבניות DNA המכילות אורציל, בעוד ששני ההחלפות עלולות להתרחש באמצעות תיקון שגוי של אתרים א-בסיסיים שנוצרו על ידי פעילות אורציל גליקוזילאז (איור 1) [20, 27-29 ]. בנוסף לחתימות המוטציות המושרות על ידי APOBEC3- המוגדרות באופן קונבנציונלי, APOBEC3G יכול לגרום למעברי C-to-T במוטיבים TCC, GCC, CCC, CCT ו-GCG (איור 1) [30]. מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3- נמצאות בכל מקום בסרטן ועשויות להתרחש מפוזרות ברחבי הגנום או באשכולות. למעלה מ-75% מהקטאגים בגנום הגידול יוחסו לפעילות APOBEC3, בהשוואה ל-15% מהיפרמוטציה מפוזרת יותר של אומיקלי [31, 32]. בסך הכל, מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3- יכולות להוות עד 68% מנטל המוטציות בגידול ונמצאות בלמעלה ממחצית מכלל הגידולים; רק חתימות הקשורות לגיל שכיחות יותר [26, 27, 33]. רבים מהשינויים המושרים על ידי APOBEC3- הם מוטציות נהג חוזרות מאוד המשפיעות על אונקוגנים ומדכאי גידולים, ו-APOBEC3s יכולים להשפיע גם על מהלך המחלה דרך מסלולים לא מוטגנים כמו אפנון חיסוני במיקרו-סביבה של הגידול.

טבלה 1 ביטוי יתר ומתאם של APOBEC3s עם עומס מוטציות על פני סוגי סרטן

APOBEC3s יכולים לקדם פנוטיפים המופעלים על ידי מערכת החיסון או מדוכאים, מה שעשוי להסביר חלקית את המשמעות הפרוגנוסטית המשתנה שלהם בין סוגי הסרטן. בהתבסס על קשרים קליניים ומחקרים פרה-קליניים, APOBEC3s יכולים לשמש כסמנים ביולוגיים וממוקדים לטיפולים. הגורמים וההשלכות הקליניות של המוטגנזה המתווכת ב-APOBEC3- הם לפיכך תחומי מחקר חשובים והמוקד של סקירה זו.

ביטוי של APOBEC3s בסוגי סרטן

APOBEC3s מתבטאים ברמות נמוכות ברקמות בריאות רבות אך לעיתים קרובות מתבטאים יתר על המידה בגידולים. רוב המחקרים השתמשו בפרופיל מבוסס RNA כדי לזהות ביטוי APOBEC3, וניתוחים מבוססי חלבון היו מוגבלים יותר (טבלה 1). APOBEC3B מתבטא בדרך כלל ברמות גבוהות יותר משאר בני משפחת APOBEC3, וניתוח של סוגי סרטן מרובים גילה העשרה של APOBEC3B בשמונה סוגי גידולים: שלפוחית ​​השתן, השד, הראש והצוואר, אדנוקרצינומה של הריאות, קרצינומה של תאי קשקש, ערמונית, כליה צלולה, ורחם [34]. ביטוי גבוה של APOBEC3B נצפה גם בסרטן צוואר הרחם וסרטן העור, אם כי רקמה בריאה לא הייתה זמינה להשוואה [34]. באופן דומה, רמות גבוהות של APOBEC3B דווחו בגידולי שלפוחית ​​השתן, דרכי המרה, הריאות, הקיבה, הוושט, הנוירואנדוקריניות והשחלות [35-43]. הביטוי של APOBEC3s אחרים עשוי להיות פגום בוויסות בסרטן. APOBEC3G, למשל, נמצא ברמות גבוהות בגידולי המעי הגס והלבלב [49, 50]. בסרטן השד, מחקרים גילו העשרה של APOBEC3A, APOBEC3B ו-APOBEC3H [27, 48]. ביטוי גבוה של APOBEC3 נצפה גם במספר סוגי סרטן המטולוגיים. לדוגמה, העשרה ב-APOBEC3A נצפתה בלוקמיה, וגם APOBEC3B וגם APOBEC3C נמצאו ברמות גבוהות בלימפומה ראשונית של תפליט [45, 52].

היתרונות של cistanche tubulosa-Antitumor

APOBEC3A ו- APOBEC3B כמוטורים העיקריים

ביטוי יתר של APOBEC3 מקדם ככל הנראה מוטגנזה, מכיוון שמחקרים מרובים זיהו קורלציות בין ביטוי APOBEC3 לבין נטל מוטציה ספציפי לחתימה (טבלה 1). בניתוח משולב של סוגי גידולים מרובים, ביטוי APOBEC3B היה קשור מאוד לעומס מוטציות גבוה יותר שנגרם על ידי APOBEC3-; APOBEC3A, APOBEC3F ו-APOBEC3G הראו מתאמים דומים אך חלשים יותר [27]. ביטוי גבוה של APOBEC3B היה קשור גם ליותר מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3- בסרטן הריאות, בעוד שרמות APOBEC3A ו-APOBEC3B היו בקורלציה למוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3- בסרטן השד [22, 47, 53, 54]. קשרים דומים נצפו בסרטן שלפוחית ​​השתן, שיש לו את אחד מעומס המוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3- הגבוהות ביותר [1, 27, 34, 46]. ב-cholangiocarcinoma, רק ביטוי APOBEC3A היה קשור לעומס המוטציות המושרה על ידי APOBEC3- [43]. מתאמים אלה מצביעים על כך ש-APOBEC3A ו-APOBEC3B תורמים שניהם למוטגנזה, אך החשיבות היחסית של בני משפחה אלה נותרה שנויה במחלוקת [47, 58]. לעתים קרובות מניחים כי APOBEC3B הוא המוטטור העיקרי בהתחשב בביטוי הגבוה שלו בגידולים רבים [22, 26, 34-36, 45, 48, 59]. עם זאת, ל-APOBEC3A יש פעילות אנזימטית גדולה יותר, מה שעשוי לאפשר לו ליצור יותר מוטציות למרות ביטוי רקמה נמוך יותר בדרך כלל [47, 60]. בהתאם לכך, השוואה של קווי תאי נוק-אאוט של APOBEC3 מצאה שלמחסור ב-APOBEC3A יש את ההשפעה הגדולה ביותר על המוטגנזה [58]. תוצאה זו מחזקת ממצאים מוקדמים יותר בשמרים, שהבחינו לראשונה במוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3A ו-APOBEC3B ומצאו שהראשונות נמצאות בשפע יותר בגנום הגידול [23]. השלכה נוספת על APOBEC3A כמוטטור דומיננטי, מחיקת קו נבט של APOBEC3B שיוצרת כימרה של אזור הקידוד APOBEC3A שהתמזגה ל-5′ UTR של APOBEC3B נקשרה ליותר מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC בכמה סוגי סרטן [61-64]. קרוב לוודאי שבני משפחה אחרים של APOBEC3 מעוררים מוטציות, כאשר ניתוח חוץ-גופני שזוהה המשיך - אם כי ירד באופן משמעותי - ברכישת החתימות 2 ו-13 למרות שהפיל את APOBEC3A ו-APOBEC3B כאחד [58]. APOBEC3H עשוי לתרום למוטגנזה שיורית זו, במיוחד בסרטן עם האפלוטיפ APOBEC3H I, בעל פעילות אנזימטית חזקה ולוקליזציה גרעינית מוגברת [65]. APOBEC3G יכול להיות גם מוטגני מכיוון שהביטוי שלו נקשר עם חתימה מוטציונית מובהקת [30]. APOBEC3s מרובים עשויים לעורר מוטציות בסרטן, כאשר המוטטורים המשמעותיים ביותר עשויים להשתנות בין גידולים.

טריגרים אקסוגניים ואנדוגניים של מוטגנזה בתיווך APOBEC3

זיהום ויראלי

APOBEC3s הם גנים מעוררי אינטרפרון המושרים על ידי מגוון רחב של וירוסים, כולל וירוסי פוליאמה, וירוסי פרבו, וירוסי הרפס ונגיפי הפטיטיס B [66]. לסוגי סרטן רבים הקשורים לווירוס יש אפוא עומס גבוה של חתימות מוטציות 2 ו-13. סרטן צוואר הרחם, למשל, נגרם על ידי וירוס הפפילומה האנושי (HPV) בלמעלה מ-95% מהמקרים ויש לו שפע של מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3- [67 , 68]. מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC שכיחות גם בקרצינומה של תאי קשקש בראש ובצוואר (HNSCC), עם מתאם חזק בין חיוביות HPV לבין חתימות מוטציות 2 ו-13 [69]. זיהום ויראלי עשוי גם לתרום למוטגנזה3-מתווכת ב-APOBEC בכמה סוגי סרטן שאינם מובנים באופן מסורתי כקשורים לווירוס. על פי השערת "פגע וברח", זיהום ויראלי יכול לעורר פעילות APOBEC3 בשלב מוקדם של הגידול, אך הוא נמחק לפני גילוי הגידול [70]. טענה זו עשויה להיות רלוונטית למקרים מסוימים של סרטן שלפוחית ​​השתן, שכן היסטוריה של שתן חיובי ל-BK polyomavirus (BKPyV) נקשרה עם סיכון מוגבר לסרטן שלפוחית ​​השתן [71]. זיהום BKPyV הוכח גם כגורם לביטוי APOBEC3 ופעילות דמינציה במודל in vitro של אורותל אנושי תקין [72]. הסיכון הפוטנציאלי לסרטן שלפוחית ​​השתן המושרה על ידי BKPyV עשוי להיות גבוה במיוחד באוכלוסיות מדוכאות חיסונית, במיוחד אצל מושתלי איברים. בהתאם לכך, וירמיה של BKPyV או סיבוכים אחרים הקשורים ל-polyomavirus נקשרו לסיכון גבוה פי ארבעה לסרטן שלפוחית ​​השתן בעקבות השתלת כליה [73-77].

רצף עמוק של גנום גידולי שלפוחית ​​השתן ממושתלי איברים חשף גם אינטגרציה של BKPyV [78-80]. בעוד שזיהומים ויראליים מסוימים עשויים לתרום למוטגנזה3-מתווכת של APOBEC בחלק מסוגי הסרטן המסורתיים שאינם ויראליים, סביר להניח שגורמים נוספים חשובים לאור המשך הרכישה של מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC מאוחר בהתפתחות הגידול וככל הנראה לאחר פינוי זיהום [22, 56, 81, 82]. גורמים לא ויראליים כאלה עשויים גם להסביר את השכיחות של מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3- בסוגי סרטן שעבורם האטיולוגיה ויראלית של פגע וברח היא פחות סבירה.

יתרונות cistanche לגברים מחזקים את המערכת החיסונית

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Enhance Immunity

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

דַלֶקֶת

מספר עצום של גורמים יכולים לגרום לדלקת, מה שעשוי להגביר את ביטוי APOBEC3 באמצעות איתות NF-κB - מסלול דלקתי מרכזי. התומכים בהשערה זו, שלושה אתרי קישור של NF-kB זוהו במקדם APOBEC3B, והטרודימרים p65/p50 ו-p65/c-Rel - שהם חלק מהמסלול הקנוני של NF-kB - הוכחו כחשובים לתעתוק APOBEC3B [83] . איתות NF-κB לא קנוני עשוי גם לווסת את ביטוי APOBEC3, שכן מקדם APOBEC3B מכיל אתר קישור של RelB. מספר מעוררי APOBEC3 ידועים כגון LPS ו-IL-4 הם גם מפעילי NF-κB חזקים, מה שמצביע עוד יותר על NF-κB כמניע שעתוק של APOBEC3s במהלך דלקת [84]. איתות NF-κB עשוי גם להגביר את ביטוי APOBEC3 בעקיפין באמצעות שעתוק של מתווכים פרו-דלקתיים. לדוגמה, הוכח שגן היעד NF-κB IL-6 גורם לביטוי APOBEC3B בקרצינומה הפטוצלולרית באמצעות איתות JAK/STAT [85, 86]. באופן דומה, נמצא כי TNF- מקדם ביטוי APOBEC3A בקרטינוציטים [87, 88]. מחזק את הממצאים הללו, מחקר על cholangiocarcinoma וסרטן כיס המרה מצא וויסות עליות של APOEBC3A ו-APOBEC3B עם IL-6 ו-TNF-חשיפה [43]. בנוסף, IFN- היה מעורב כמניע של ביטוי APOBEC3B בגידולי שלפוחית ​​השתן ואדנוקרצינומה של הריאות [46, 89]. איתות NF-κB - עם היכולת לפעול הן באמצעות שעתוק APOBEC3 והן בעקיפין באמצעות מתווכים דלקתיים אחרים - הוא אם כן מניע סביר למוטגנזה בתיווך APOBEC בסרטן (איור 2). תפקיד השראת ה-APOBEC3-זה של NF-KB עשוי להיות חשוב במיוחד בגידולים "חמים" מבחינה אימונולוגית עם מיקרו-סביבות דלקתיות מאוד.

חשיפה לתרופות ולחץ שכפול

חשיפה לתרופות מסוימות יכולה גם לעורר מוטגנזה 3-מתווכת APOBEC, וכימותרפיות כגון בלומיצין, ציספלטין, אטופוסיד, 5-פלואורואורציל, ג'מציטבין, הידרוקסיאוריאה, אפדיקולין, קמפטוטצין הוכחו כולם כגורמים לביטוי APOBEC3 בסרטן שורות תאים [1, 61, 90, 91]. איתות NF-κB ככל הנראה מתווך אינדוקציה של APOBEC3 בתגובה לחלק מהתרופות הללו, אך גם מתח שכפול ואיתות PI3K עשויים לשחק תפקיד מרכזי (איור 2) [1, 90, 92, 93]. בנוסף להגברת הביטוי של APOBEC3, תרופות גנוטוקסיות עשויות לתדלק עוד יותר את המוטגנזה המתווכת ב-APOBEC על ידי גרימת נזק גנומי ובכך ליצור מצעי ssDNA (איור 3). אפילו בהיעדר תרופות גנוטוקסיות, תאים סרטניים עלולים לחוות APOBEC3-הגורם ללחץ שכפול עקב נזק ל-DNA מצטבר ומוטציות אונקוגניות ספציפיות. בסרטן השד, למשל, דלדול PTEN והגברת HER2 הוכחו כגורמים ללחץ שכפול ומגבירים את פעילות APOBEC3B במבחנה [90]. בסרטן ריאות, אובדן FHIT1 - שינוי גנטי שכיח הגורם ללחץ שכפול - היה קשור לעומס המוטציות המושרה על ידי APOBEC3- גבוה יותר [53]. מוטציות אלו המעוררות מתח שכפול עשויות להיות טריגרים חזקים במיוחד למוטגנזה מתווכת APOBEC, שכן הן גורמות לשינויים תאיים מתמשכים בניגוד להשראת APOBEC3 החולפת יותר בעקבות זיהום ויראלי או חשיפה לתרופה. בלולאת משוב חיובי, ביטוי מוגבר של APOBEC3 עלול להחמיר את מתח השכפול עקב נזק נוסף ל-DNA, האטת מזלגות שכפול ועצירת מחזור התא [52, 97-99]. בהקשר של מתח שכפול, APOBEC3s - במיוחד APOBEC3B - עשויים להיות מועדים במיוחד לגרום לקטאגיס ולא לדפוסי מוטציה מפוזרים יותר. בהתאם לכך, הוכח כי APOBEC3B גורם לקטאגיס בשורות תאים סרטניים במהלך משבר טלומרים [94]. APOBEC3B היה קשור באופן דומה ל-kataegis בקווי תאים חסרי p53-, וניתוח pan-cancer מצא שביטוי APOBEC3B נמצא בקורלציה חיובית עם kataegis [31, 99].

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

שינויים סומטיים וקו הנבט

מוטציות סומטיות בגנים מרובים נקשרו למוטגנזה מוגברת של APOBEC3-, אך ניתוחי ריצוף של גנום שלם לא גילו וריאנטים סומטיים חד-נוקלאוטידים חוזרים באזורים המקודדים או הרגולטוריים של APOBEC3s [100, 101]. מוטציות סומטיות המגבירות את פעילות הדמינציה של APOBEC3s אינן סבירות, וכך גם מוטציות שמשנות את ביטוי APOBEC3 באמצעות פעילות מוגברת של מקדם או משפר. עם זאת, ביטוי מוגבר של APOBEC3 עשוי להתרחש עקב הגברה של מספר העתקים בסוגי סרטן. למרות שצוין רק בסוג סרטן אחד, וריאציה במספר העתק APOBEC3 נמצאה בכ-30% מגידולי הריאה [36, 102]. שינוי גנטי זה היה קשור לביטוי מוגבר של APOBEC3B ולנטל מוטציות גבוה יותר על רקע APOBEC [36]. נראה כי וריאנטים של קו הנבט במיקום הגן APOBEC3 שכיחים יותר ויכולים להשפיע על ביטוי APOBEC3 ועל הסיכון לסרטן. לדוגמה, פולימורפיזם נוקלאוטיד בודד (SNP) rs1014971 - שנמצא במעלה הזרם של צביר הגנים APOBEC3 - קשור לביטוי מוגבר של APOBEC3B, העשרה של מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC וסיכון גבוה יותר לסרטן שלפוחית ​​השתן [61, 63, 103]. בסרטן השד, פולימורפיזם מחיקה שיוצר כימרה APOBEC3A/B קשור לסיכון מוגבר למחלה, יותר מוטציות שנגרמו 3- של APOBEC, והתמיינות גידול לקויה (סימן לפרוגנוזה שלילית) [47, 61, 62, 64 , 104, 105]. אותו פולימורפיזם מחיקה עשוי לתרום להיפרמוטציה הנגרמת על ידי APOBEC3- בלוקמיה לימפובלסטית חריפה [62]. בסרטן ריאות, השילוב של שישה SNPs המגדירים האפלוטיפ APOBEC3H I נקשר לסיכון מוגבר למחלה [65] (טבלה 2). שונות גנטית בתוך הפלוטיפ זה עשויה לשפר עוד יותר את הסיכון לסרטן ריאות [106]. בנוסף, הוכח כי הווריאציה rs2267401 מגבירה את הסיכון לסרטן כיס המרה ולסרטן הפטוצלולרי, ככל הנראה על ידי ביטוי מוגבר של APOBEC3B הנובע כתוצאה מפעילות מוגברת של פרומטור ותגובת IL-6 [43, 86]. לעומת זאת, אותו SNP rs2267401 היה קשור עם ירידה בסיכון לכולנגיוקרצינומה ופעילות נמוכה יותר של מקדם APOBEC3B בסוג גידול זה, ככל הנראה עקב ביטוי יתר של מדכא התעתיק TFAP2A [43]. וריאנט נוסף, rs12157810, נקשר גם לסיכון נמוך יותר לכולנגיוקרצינומה ולסרטן כיס המרה, אם כי נמצא כי הוא מגביר את פעילות מקדם ה-APOBEC3A [43]. תוצאות תואמות נצפו בסרטן הכליה [108]. SNP נוסף rs139293 נקשר לירידה בסיכון לסרטן ריאות [107]. ממוקם באקסון, וריאנט זה יוצר שינוי חומצות אמינו עשוי להפחית פעילות ב-APOBEC3H ועשויה להוריד את הביטוי של APOEBC3H ו-APOBEC3C [107] (טבלה 2).

איור 2 ויסות תעתיק של גנים של APOBEC3. איתות NF-κB הוא מסלול משותף לטריגרים אנדוגניים ואקסוגניים של APOBEC3. כדי לגרום ל-APOBEC3s, איתות NF-κB פועל ישירות באמצעות שעתוק של APOBEC3s ובעקיפין באמצעות שעתוק של מתווכים מדכאים אחרים. מתווכים מרכזיים בדלקת כוללים אינטרפרונים, TNF- ו-IL-6, שיכולים להניע את שעתוק APOBEC3 באמצעות איתות NF-κB ו-JAK/STAT. בנוסף, מתח שכפול יכול להפעיל איתות NF-κB באמצעות PI3K/Akt כדי לקדם ביטוי APOBEC3

איור 3 מודל דו-גורמי למוטגנזה מתווכת APOBEC3-. במודל דו-גורמי, APOBEC3-מוטגנזה מתווכת זקוקה הן לאינדוקציה של ביטוי APOBEC3 והן לזמינות של ssDNA. גורמים כמו חשיפה לתרופות, משבר טלומרים ותהליכי תיקון DNA יכולים ליצור ssDNA, בעוד שטריגרים לתעתוק יכולים להגביר את ביטוי APOBEC3 [94-96]

פעילות רטרוטרנספוזון, משבר טלומרים ונזק ל-DNA

לתאי סרטן יש בדרך כלל גנומים לא יציב שיכולים לתדלק 3-מוטגנזה מתווכת של APOBEC דרך מסלולים שונים. באופן ספציפי, חוסר יציבות גנומית עשויה לקדם פעילות רטרוטרנספוזון ובכך לעורר התפרצויות אפיזודיות של מוטגנזה מתווכת APOBEC3- [112]. חוסר יציבות גנומית קשורה גם למשבר טלומרים ולכרומוטריפסיס, אשר הוכחו כמייצרות נקודות עצירה של ssDNA שנפגעו על ידי APOBEC3B [94] (איור 3). APOBEC3-מוטגנזה מתווכת יכולה להיות מופעלת על-ידי וויסות-על של APOBEC3s במהלך מתח שכפול המושרה על ידי נזק ל-DNA ותהליכי תיקון אי-התאמה קשורים כגון צירוף קצה לא-הומולוגי (NHEJ), ורקומבינציה הומולוגית (HR) היוצרים תוצרי ביניים ssDNA [90 , 95, 96, 113–116] (איור 3). מכיוון ש-APOBEC3s יכולים לנטרל תבניות גדילים בפיגור, התאים הסרטניים המתחלקים במהירות יכולים לחשוף ssDNA לעתים קרובות ובכך לתדלק מוטגנזה בתיווך APOBEC3- [14]. תהליכים אנדוגניים אלו בתאים סרטניים עשויים להניע את המשך הרכישה של מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC מאוחר באבולוציה של הגידול ללא חשיפה לטריגרים אקסוגניים [81]. החשיבות של נזק ל-DNA וזמינות מצע ssDNA עשויה גם להסביר מדוע APOBEC3s מתבטאים ברמות נמוכות ברקמות בריאות רבות ואינם גורמים בדרך כלל לדפוסי מוטציה דמויי גנום של גידול ניכרים. עומסי מוטציות מובהקים של APOBEC3-לא זוהו ברקמת בלוטת הוושט או רירית הרחם בריאה, אם כי רמות נמוכות של מוטציות כאלה נמצאו בתת-קבוצה של קריפטות מעיים לא סרטניות ותאי אפיתל הסימפונות [59, 117-120 ]. מודל דו-גורמי לפעילות APOBEC3 הוא אם כן סביר בסוגי סרטן רבים, כאשר ביטוי מוגבר של APOBEC3 ונזקי DNA קיים נדרשים שניהם למוטגנזה מתווכת APOBEC3- (איור 3).

לעשן?

עישון הוא גורם סיכון עיקרי למספר סוגי סרטן עם עומסי מוטציות גבוהים של APOBEC3-. לדוגמה, עישון מהווה למעלה מ-50% מהסיכון לסרטן שלפוחית ​​השתן ומוערך כגורם ל-80-90% מגידולי הריאות [121, 122]. עישון קשור באופן החזק ביותר לחתימות המוטציות 4, 5 ו-29, אך מחקרים מרובים בדקו האם חשיפה לטבק קשורה גם לחתימות ה-APOBEC3- 2 ו-13 [24-26, 123, 124]. עם זאת, התוצאות היו סותרות. באנליזה של אדנוקרצינומה של הריאות, החתימות 2 ו-13 הועשרו בגידולים ממעשנים [123]. בסרטן שלפוחית ​​השתן, חתימה 13 הועשרת בגידולים מעשנים לשעבר [125]. עם זאת, ניתוח נפרד של גידולי שלפוחית ​​השתן החודרניים בלבד מצא שסימן 13 מועשר אצל לא מעשנים ומתאם שלילי עם חתימה 5 [124]. בנוסף, מחקר במבחנה באורותל אנושי תקין מצא שחשיפה לבנזו[א]פירן - פרוקרצינוגן בעשן סיגריות - לא גרמה לסימון 2 או 13. עם זאת, למחקר זה יש מגבלות בכך שהוא השתמש רק בפרוקרצינוגן אחד, בעוד עשן הטבק כולל כ-60 חומרים מסרטנים [126]. אם עישון אכן מגביר את המוטגנזה המתווכת ב-APOBEC, כנראה שההשפעה נובעת מנזק כללי ל-DNA שמגביר את זמינות מצע ה-ssDNA [123]. למרות שמרכיב הניקוטין של טבק יכול לגרום לדלקת ולאיתות NF-kB, אין ראיות לכך שעשן טבק מגביר ישירות את ביטוי APOBEC3. מחקר בודד של סרטן ריאות של תאים לא קטנים בדק השערה זו אך לא מצא קשר בין עישון לביטוי APOBEC3B mRNA [54]. עם זאת, השכיחות של עישון כגורם סיכון נפוץ לסוגי סרטן שבהם המוטגנזה המתווכת ב-APOBEC3- פועלת באופן נרחב עשויה להקשות על זיהוי אינטראקציות כלשהן בין עישון ל-APOBEC3s.

טבלה 2 גרסאות קו הנבט המשפיעות על APOBEC3s וסיכון לסרטן

טבלה 2 (המשך)

ההשפעה של APOBEC3s דרך מסלולים מוטגנים ולא מוטגנים המושרים על ידי APOBEC3 מוטציות קידוד אונקוגניות

מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3- נמצאות בכל מקום בסרטן ויכולות לגרום לסרטן על ידי הפעלת אונקוגנים או השבתת מדכאי גידול (טבלה 3). לדוגמה, המוטציית FGFR3 S249C המושרה על ידי APOBEC 3- - המוטצית FGFR3 השכיחה ביותר בסרטן שלפוחית ​​השתן - גורמת להפעלה מכוננת של הקולטן של גורם הגדילה המקודד כדי לקדם שגשוג תאים [127, 128]. למרות שפחות חוזרים בסוגי גידול אחרים, S249C זוהה גם בסרטן ריאות, צוואר הרחם וסרטן הראש והצוואר [129-132]. בנוסף להפעלת הקולטנים, מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3-יכולות להשפיע על מסלולי איתות במורד הזרם כדי ליצור סינרגיות מוטציות אונקוגניות ביותר. מוטציית ה-APOBEC3-המושרה ב-PIK3CA E545K, למשל, גורמת להפעלה חריגה של מסלול מעודד הגדילה PI3K והיא זוהתה בגידולי שלפוחית ​​השתן, השד, צוואר הרחם, המעי הגס, הוושט, הראש והצוואר והריאות [39, 132–137]. המוטציה הדומה מאוד PIK3CA E542K נמצאה בסרטן שלפוחית ​​השתן, השד, צוואר הרחם, המעי הגס, הוושט, הראש והצוואר וסרטן הריאות [39, 132, 133, 135, 137-140]. מוטציות המושרות על ידי APOBEC3- ומוטציות מפעילות אונקוגנים אחרות עשויות לאפשר לתאי סרטן להתרבות ללא בדיקה בנוכחות מוטציות נוספות בגנים מדכאי הגידול - שחלקן נובעות ממוטגנזה מתווכת APOBEC. לדוגמה, המוטציה המנטרלת R505G FBXW7 מיוחסת ל-APOBEC3s והיא זוהתה ב-HNSCC, סרטן של מערכת העיכול העליונה, סרטן בדרכי השתן וסרטן ריאות [132, 143]. מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC תת-קלונאלי3- נצפו גם בגנים מדכאי הגידול PTEN ו-TP53 בגידולי שלפוחית ​​השתן, השד, הראש והצוואר וגידולי ריאות [148]. תהליכי מוטציה אחרים יכולים גם להשבית מדכאי גידול, ופעילות גבוהה של APOBEC3 עשויה ליצור לחץ סלקטיבי המעדיף מוטציות כאלה. APOBEC3s יוצרים עומס כולל גבוה של מוטציות גידול, כך שתאים עם תגובת נזק לדנ"א לקויה (DDR) עקב מוטציות מדכאות גידול נוטים יותר למנוע אפופטוזיס ולהמשיך להתרבות. בהתאם לכך, מוטציות TP53 - שרובן אינן נגרמות על ידי APOBEC3-- היו שכיחות יותר בסרטן שלפוחית ​​השתן, אדנוקרצינומות ריאות ושורות תאים לימפומה של תאי B עם עומס גבוה של מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3- [46, 89 , 149]. באופן דומה, ביטוי גבוה של APOBEC3B נקשר ליותר מוטציות p53 בסרטן השד ובסרטן האדרנוקורטיקלי [22, 44]. בנוסף ללחץ הבחירה, מגמה זו יכולה לנבוע מביטוי גבוה יותר של APOBEC3 בגידולים שעברו מוטציה p53-, שכן p53 עשוי לדכא שעתוק APOBEC3B באמצעות חלבוני p21 ו-DREAM [150].

טבלה 3 APOBEC חוזרות3-גרמו מוטציות סומטיות ושינויים במספר העתקים בסרטן

מוטציה לא מקודדת חוזרת הנגרמת על ידי APOBEC3

אזורים לטוריים הם גם חוזרים מאוד ועשויים לתרום להתפתחות הגידול על ידי אפנון הביטוי של גנים הקשורים לסרטן (טבלה 3). לדוגמה, גידולי שלפוחית ​​השתן והשד רבים מכילים "נקודות חמות של מוטציות תאומות" של APOBEC3- במקדמים של PLEKHS1 ו-TBC1D12, שהם אונקוגנים פוטנציאליים הקשורים למחלה פולשנית ופרוגנוזה גרועה [33, 144, 147, 151, 152 ]. מוטציות משפרות ADGR6/GPR126 המושרות על ידי APOBEC3- המעורבות באנגיוגנזה זוהו גם בסרטן שלפוחית ​​השתן [33, 145]. גנים אחרים עם מוטציות לא מקודדות המיוחסות ל-APOBEC3s בסרטן שלפוחית ​​השתן כוללים את LEPROTL1 ופוטנציאל מדכא הגידול WDR74 [144, 153, 154]. בנוסף, לוקמיה לימפובלסטית חריפה של תאי T מכילים מוטציה הנגרמת על ידי APOBEC3- במעלה הזרם של אתר תחילת השעתוק של האונקוגן LMO1 [146]. מספר מוטציות כאלה נמצאו פונקציונליות ובעלות תפקיד אונקוגני פוטנציאלי בסרטן השד [155]. עם זאת, מה שמפעיל APOBEC3-מוטגנזה מתווכת באזורים אינטרגניים ופרומוטורים שאינם מקודדים, לא התגלה, אך סביר להניח שהוא מתרחש במהלך שכפול ה-DNA והתחלת התעתוק.

בנוסף ליצירת מוטציות נקודתיות באזורים מווסתים, APOBEC3s עשויים להסדיר עוד יותר חוסר ויסות של ביטוי גנים על ידי קידום מספר עותק אונקוגני מוגבר (טבלה 3). לדוגמה, ביטוי גבוה יותר של APOBEC3 נקשר עם וריאציה מוגברת של מספר העתקות של גנים רגולטוריים מרובים של Ras/MAPK כגון ATP2B4, MAPKAPK2 ו-USP15 בגליומה [51]. הגברה של EGFR ו-CDK4 - שניהם אונקוגנים ידועים - נצפתה גם בגליומות גבוהות של APOBEC3- [51]. המנגנונים שבאמצעותם APOBEC3s מאפשרים שינויים במספר העתקה נותרו לא ידועים. עם זאת, סביר שקטאגיס המושרה על ידי APOEBC3-מקדם חוסר יציבות כרומוזומלית ושברי גדילים כפולים, ויוצר הזדמנויות לשינויים במספר העתקות [156, 157].

היתרונות של cistanche tubulosa-Antitumor

התפתחות הגידול

Although some APOBEC3-induced mutations are likely important for initial tumor formation, many occur later in tumor evolution. Supporting this paradigm, episodic bursts of APOBEC3-mediated mutagenesis were observed during prolonged culture of numerous cancer cell lines [81, 112]. This repeated APOBEC3 activity can create a high overall tumor mutation burden and fuel subclone heterogeneity in a tumor context. Accordingly, APOBEC3s have been identified as primary drivers of subclonal mutations in bladder, breast, head neck, and lung cancers [48, 148]. In bladder cancer, over 45% of subclonal mutations in driver genes may be attributable to APOBEC3s [148]. Additionally, APOBEC3-induced mutation load has been strongly associated with tumor heterogeneity in metastatic thoracic cancers [89]. APOBEC3-induced tumor heterogeneity can promote resistance to cancer therapies. While the continued acquisition of signatures 2 and 13 is often part of natural tumor evolution, chemotherapy treatment may further fuel APOBEC3-mediated mutagenesis by triggering APOBEC3 expression and inducing DNA damage [1, 81, 90, 91]. Specific therapy resistance mutations can also arise due to APOBEC3 activity. For example, the APOEBC-induced MEK2 L46F mutation may confer resistance to BRAF inhibitors such as vemurafenib and dabrafenib in melanoma [82, 142]. In lung cancer, the potentially APOBEC3-induced C>מוטציית T EGFR T790 יכולה לקדם עמידות למעכבי EGFR gefitinib ו-erlotinib [82, 141]. באופן דומה, חלק מהמוטציות שנגרמו מ-APOEBC3- שנצפו במיאלומה נפוצה התקפית, עשויה לתרום לרכישת עמידות לטיפול [158]. מסלולים לא-מוטגניים מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3- הן מניעים משמעותיים להיווצרות גידולים, אבל APOBEC3s יכולים גם למלא תפקיד בסרטן דרך מסלולים שאינם מוטגנים. בהדגמת חשיבותם של מסלולים אלה, מחקר על קרצינומה הפטוצלולרית מצא שביטוי יתר של APOBEC3B לא פעיל קטליטית הגביר את התפשטות התאים, נדידת התאים ופלישה לתאים במבחנה [159]. בנוכחות מוטציות K-Ras, APOEBC3A עשוי גם לקדם גרורות תלויות STING ואי יציבות כרומוזומלית בהתבסס על מודל עכבר של אדנוקרצינומה דוקטלי בלבלב [157]. ביטוי יתר של APOBEC3B לא פעיל קטליטית נקשר גם ל"בריחה G1" תכופה יותר, מה שמצביע על כך ש-APOBEC3B תורם לחוסר ויסות של מחזור התא [159]. התקדמות דומה של מחזור תאים בתיווך APOBEC3B נצפתה בסרטן שלפוחית ​​השתן [159, 160]. APOBEC3s יכולים גם לעכב מוות של תאים באמצעות מנגנונים מרובים: הוכח כי APOBEC3G מעכב anoikis באמצעות הפעלת Akt בסרטן הלבלב, ו-APOBEC3B עשוי להפחית מוות תאים בסרטן קיבה על ידי עיכוב תפקוד PDCD2 והורדת פעילות ATM ו-Chk1/2 [38, 49]. בנוסף, APOBEC3s עשוי להשפיע על הביטוי של אונקוגנים ומדכאי גידולים באמצעות מנגנונים מצמדים אפיגנטיים. לדוגמה, הוכח כי APOBEC3B מניע ביטוי יתר של קולטני אסטרוגן (ER) בסרטן השד באמצעות שיפוץ כרומטין חולף [161]. מתן עדות נוספת לוויסות אפיגנטי מתווך 3- של APOBEC, ביטוי גבוה של APOBEC3B נקשר עם מתילציה גדולה יותר של LINE1 (פרוקסי למתילציה גלובלית של DNA) בסרטן הוושט [39].

מודולציה של המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול

APOBEC3s יכולים גם להשפיע על צמיחת הגידול דרך מסלולים שאינם מוטגנים המעצבים את המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול (טבלה 4). APOBEC3s מדכאים את מערכת החיסון בחלק מסוגי הסרטן, וביטוי גבוה יותר של APOBEC3B נקשר עם פחות חדירת תאים חיסוניים בקרצינומה של יותרת המוח וסרטן קיבה [37, 162]. ביטוי APOBEC3 נקשר גם לחדירה גדולה יותר של מתווכים מדכאים חיסוניים כגון תאי מדכאי מיאלואיד (MDSCs) ומקרופאגים הקשורים לגידול (TAMs) במודל עכבר של קרצינומה הפטוצלולרית [163]. ההשפעה ההפוכה נצפתה בסוגי סרטן אחרים, כאשר APOBEC3s מקדמים הפעלה חיסונית. בניתוח פאן-סרטן, ביטוי גבוה של APOBEC3B היה קשור להפעלה מוגברת של מערכת החיסון במלנומה עורית וסרטן שד [162]. מחקרים נוספים בסרטן השד מצאו תוצאות דומות. ביטוי גבוה של APOBEC3B נקשר ליתר לימפוציטים מנפחי גידול, ואינדוקציה של APOBEC3B הניעה תגובה חיסונית חזקה בתיווך תאי T במודל עכבר [164, 165]. רמות APOBEC3C-H נמצאו גם בקורלציה ליותר תאי CD8+ T במיקרו-סביבה של הגידול, גיוון קולטני מוגברת של תאי T ופעילות ציטוליטית גדולה יותר [48, 64]. הפעלה חיסונית דומה נצפתה בסרטן שלפוחית ​​השתן, עם מחקרים רבים שגילו חתימות חיסוניות מוגברות ואיתות אינטרפרון בגידולים גבוהים של APOBEC 3- [35, 46, 160]. בסרטן ריאות, הפעלה חיסונית בתיווך תאי T הייתה קשורה לביטוי גבוה של APOBEC3B או לעומסי מוטציות גבוהים שנגרמו על ידי APOBEC3- [36, 166]. בסרטן השחלות, ביטוי מוגבר של APOBEC3B ו-APOBEC3G נקשר לחדירה גדולה יותר של תאי חיסון [41, 167]. למרות שלא בגידול עצמו, הוכח כי ביטוי מוגבר של APOBEC3A מעביר את קיטוב המקרופאגים למצב פרו-דלקתי, המפעיל את מערכת החיסון [168].

טבלה 4 השפעות מווסתות חיסון של APOBEC3s לפי סוג סרטן

משמעות קלינית וטיפולית של APOBEC3s בסוגי סרטן

קשר לפרוגנוזה גרועה במספר סוגי סרטן

דיכוי חיסוני עשוי להיות סינרגטי עם מוטגנזה מתווכת APOBEC בכמה סוגי סרטן, מה שמאפשר למוטציות אונקוגניות להצטבר ולהניע גידולים תוך מניעת התגובה החיסונית של המארח. בהתאם למודל זה, מחקרים בקרצינומה של האדרנוקורטיקלית וסרטן קיבה - ששניהם מראים דיכוי חיסוני עם APOBEC3s - מצאו שביטוי גבוה יותר של APOBEC3B נמצא בקורלציה להישרדות קצרה יותר (טבלאות 4 ו-5) [37, 38, 44]. ביטוי מוגבר של APOBEC3 נקשר גם לתוצאות קליניות שליליות בקרצינומה של האף-לוע, קרצינומה של כליה ברורה של תאים וגידולים נוירואנדוקריניים, אם כי מעט ידוע על ההשפעות החיסוניות המתווכות APOBEC בסוגי סרטן אלה (טבלה 5) [55, 169] . ביטוי גבוה של APOBEC3 או עומס מוטציות המושרה עשויים גם לנבא תוצאות שליליות בסרטן השד, אם כי דיווחים מסוימים מצאו תוצאות לא עקביות (טבלה 5). מאחר ש-APOBEC3s מעוררים הפעלה חיסונית בסרטן השד, גורמים נוספים חייבים להתגבר על תגובה חיסונית מוגברת זו כדי להניע את הגידול (. 4). הפעלת קולטן אסטרוגן גדולה יותר (ER) היא מנגנון סביר שכן הוכח כי APOBEC3B מקדם ביטוי יתר של ER בסרטן השד [161]. בהתאם, הקשר בין ביטוי גבוה של APOBEC3B לתוצאות קליניות שליליות חזק יותר במחלת ER+ (טבלה 5).

טבלה 5 קשר של ביטוי APOBEC3 ומוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3- עם תוצאות קליניות לפי סוג סרטן

טבלה 5 (המשך)

איור 4 ההשפעות של גורמים המושרים על ידי APOBEC3-על הפרוגנוזה משתנות בין סוגי הסרטן. APOBEC3s יכול להשפיע על היווצרות הגידול דרך מסלולים מוטגנים ולא מוטגנים, אשר עשויות להיות השפעות מנוגדות על מהלך המחלה. החוזק היחסי של השפעות אלה עשוי לקבוע את המשמעות הפרוגנוסטית של APOBEC3s, המסביר את ההשפעה הקלינית המגוונת של APOBEC3s לפי סוג סרטן (טבלה 5). מוצגות דוגמאות לסוגי סרטן ספציפיים.

ל-APOBEC3s יש השפעות מזיקות באופן דומה בסרטן הריאות המטופלים באופן מסורתי. מחוץ להקשר האימונותרפי, מחקרים מרובים מצאו שביטוי APOBEC3B או עומס מוטציות המושרה קשורים למחלה אגרסיבית או לפרוגנוזה גרועה (טבלה 5). בסרטן ריאות, גורמים נוספים כמו מוטציות המושרות על ידי APOBEC3- המעודדות עמידות לטיפול צפויים אפוא לגבור על ההפעלה החיסונית המתווכת של APOBEC3- כדי להניע תוצאות קליניות גרועות [141] (איור 4).

קשר עם תוצאות אימונותרפיה חיוביות וטיפול מבוסס פלטינה

בסרטן ריאות, הפעלה חיסונית בתיווך 3-APOBEC נקשרה עם היענות משופרת לטיפולי חסימת נקודות חיסון (טבלה 5). תוצאות דומות נצפו עבור תגובה אימונותרפית בסרטן השד, שלפוחית ​​השתן וסרטן הריאות, אשר כולם הראו הפעלה חיסונית עם APOBEC3s (טבלאות 4 ו-5). בסוגי סרטן אלה, הפעלה חיסונית מתווכת של APOBEC מתחברת ככל הנראה עם עומס ניאו-אנטיגן גבוה המושרה על ידי APOBEC3- כדי להניע תגובתיות אימונותרפיה (איור 4) [164, 187]. APOBEC3s קשורים גם לתגובה משופרת לאימונותרפיה בסרטן קיבה, אך סוג סרטן זה הראה באופן פרדוקסלי דיכוי חיסוני עם APOBEC3s [37]. למרות שהנתונים הנוכחיים אינם ברורים במקצת, APOBEC3s עשוי גם להקל על הישרדות משופרת של סרטן שלפוחית ​​השתן אפילו עם כימותרפיה מסורתית (טבלה 5). סרטן שלפוחית ​​השתן מטופל לעתים קרובות עם חומר האלקילציית DNA cisplatin, אשר עשוי להיות בעל פעילות מוגברת בנוכחות APOBEC3s. מבחינה מכאנית, APOBEC3s עשוי לתווך את תגובת ציספלטין על ידי דה-מינציה של ציטוזינים חוץ-סליליים המושרים על ידי תרופות, ו-APOBEC3B עשוי לגרום להשפעות גנוטוקסיות נוספות במהלך תיקון אי-התאמה המושרה על ידי כימותרפיה [188]. בנוסף, APOBEC3s עשוי ליצור עומס מוטציות רקע גבוה הגורם לרגישות לתאים לנזק נוסף של דנ"א המושרה על ידי ציספלטין. עם זאת, התועלת הקלינית של APOBEC3s בסרטן שלפוחית ​​השתן יכולה להיות מוגבלת למחלה בשלבים מאוחרים יותר, שכן ביטוי גבוה יותר של APOBEC3B עשוי לתרום להתקדמות ממחלה שאינה פולשנית לשרירים למחלה פולשנית [1]. APOBEC3s נקשרו באופן דומה עם תוצאות קליניות משופרות בסרטן השחלות, אשר מטופלים כמו סרטן שלפוחית ​​השתן באמצעות טיפולים מבוססי פלטינה cisplatin ו-carboplatin (טבלה 5). לדוגמה, עומס מוטציות גבוה המושרה על ידי APOBEC3- היה קשור לשיפור בהישרדות נטולת התקדמות והישרדות כוללת בחולי קרצינומה של שחלות צלולים [186]. ביטוי גבוה של APOBEC3 נמצא בקורלציה עם שיפור ההישרדות בתת-סוגים של גידולי שחלה סרואיים בדרגה גבוהה [41, 42, 167]. כמו בסרטן שלפוחית ​​השתן, יתרונות ההישרדות הקשורים ל-APOBEC3- בסרטן השחלות נובעים ככל הנראה מהפעלה של מערכת החיסון ומהיענות מוגברת לטיפולים מבוססי פלטינה (איור 4).

APOBEC3s כסמנים ביולוגיים

ביטוי APOBEC3 ונטל המוטציה המושרה על ידי APOBEC3- נקשרו לתוצאות קליניות במספר סוגי סרטן והקשרי טיפול, מה שמביא לרציונליזציה של השימוש בהם כסמנים ביולוגיים פרוגנוסטיים (טבלה 5). מספר מחקרים על סוגי סרטן שטופלו ב-cisplatin/carboplatin דיווחו על קשרים בין APOBEC3s לתוצאות חיוביות, ולכן APOBEC3s ראויים להערכה נוספת כסמנים ביולוגיים לכימותרפיה שכיחה זו [41, 46, 61, 167, 170, 186]. APOBEC3s יכול לשמש גם כסמנים ביולוגיים עבור אימונותרפיה בהתחשב בנתונים הקיימים בסרטן ריאות, שלפוחית ​​השתן וסרטן השד [37, 160, 166, 174, 180, 181]. בנוסף לקשרים קליניים אלה, מחקרים פרה-קליניים מרובים חיזקו את המקרה של APOBEC3s כטיפול פוטנציאלי מבוסס פלטינה וסמנים ביולוגיים של אימונותרפיה (טבלה 6). יתר על כן, APOBEC3s יכולים להיות סמנים ביולוגיים פוריים במיוחד לטיפולים ממוקדים (טבלה 6). ביטוי גבוה של APOBEC3B נקשר לתגובה ירודה למעכבי Raf בגליומה, ומוטציות מסוימות הנגרמות על ידי APOBEC3- עשויות לחזות עמידות למעכבי Raf ומעכבי EGFR במיאלומה נפוצה וסרטן ריאות, בהתאמה [82, 158]. בסרטן השד ER+, ביטוי גבוה של APOBEC3B יכול לחזות עמידות לטיפול האנדוקריני טמוקסיפן [192]. בהתבסס על מחקרים פרה-קליניים, APOBEC3s עשויים גם לחזות תגובה חיובית לנקודת ביקורת שכפול ממוקדת ולמעכבי DDR, ככל הנראה בשל פגיעויות סינתטיות הגורמות נזק ל-DNA ציטוטוקסי [52, 99, 157, 191]. בסך הכל, ישנן עדויות משכנעות לכך שבדיקת גידולי חולה לביטוי APOBEC3 או עומס מוטציות מושרה עשויה להנחות החלטות טיפוליות. עם זאת, קיים פער משמעותי בין מעבדה למרפאה, ויהיה חיוני לקבוע פרמטרים משמעותיים המגדירים "חיוביות של APOBEC". לשם כך, מחקרים עתידיים יצטרכו להעריך ציוני ביטוי APOEBC3 או חתימות מוטציות שבסופו של דבר ניתן יהיה להשתמש בהן בניסויים קליניים. ניתן להשתמש במערכות הניקוד והפרופיל עבור PD-L1/PD1 ונטל המוטציות הכולל של הגידול להנחיה [195-199].

עיכוב של APOBEC3s לטיפול בסרטן

מכיוון ש-APOBEC3s יכולים להניע גידולים דרך מסלולים מוטגנים ולא מוטגנים, זה יכול להיות מועיל לעכב APOBEC3s בהקשרים אונקוגניים ספציפיים אך סביר להניח רבים (טבלה 6). לדוגמה, מעכבי APOBEC3 עשויים למנוע את התקדמות סרטן שלפוחית ​​השתן שאינה פולשנית לשרירים למחלה חודרנית לשרירים, בעלת עומס המוטציות המושרה על ידי APOBEC3- גבוה יותר [1, 200]. מעכבי APOBEC3 יכולים גם להאט גרורות תלויות STING, במיוחד בשילוב עם מעכבי STING מתעוררים [157, 201]. עיכוב APOBEC3G יכול גם לתמוך ב-anoikis מכיוון שהוכח כי APOBEC3s משבשים צורה זו של מוות תאי [49]. בנוסף, ניתן להשתמש במעכבי APOBEC3 במיוחד בסוגי סרטן שבהם APOBEC3s מנבאים פרוגנוזה גרועה, כדי להגביל את התפתחות הגידול, הטרוגניות תת-שיבוט ועמידות לכימותרפיה [82, 148]. מעכבי APOBEC3 אינם זמינים כיום לשימוש קליני, אך ההתקדמות האחרונה בפתרון המבנים המולקולריים של אנזימי APOBEC3 הניחו בסיס חשוב לפיתוח בסופו של דבר של קבוצת תרופות זו [202]. תרכובות מרובות עם קבוצות קטכול הוכחו כמעכבות את APOBEC3G, עם שינויים כימיים התומכים במיקוד מוגבל יותר של APOBEC3A [203]. מעכב מולקולה קטנה שזוהה לאחרונה שיכול לכוון לכיסים קטליטיים של AID, APOBEC3A ו-APOBEC3B דווח גם הוא ועשוי להנחות את התכנון של מעכבים ספציפיים לכל אנזים APOBEC [205]. בנוסף למעכבי מולקולות קטנות, אסטרטגיות פוטנציאליות אחרות להפחתת פעילות APOBEC3 כוללות טיפולי השתקת גנים, אנלוגים המכילים ssDNA 2'-deoxyzebularine ומאפננים שחבור אלטרנטיביים [204]. הגישה האחרונה אפשרית מכיוון שחלק מהאיזופורמים של APOBEC3 אינם מוטגנים, והוכח שעיכוב SF3B1 מעביר את הביטוי לאיזופורם APOBEC3B שאינו מוטגני על ידי גרימת דילוג על אקסון 5 [1]. בנוסף, הוכחה הקלה בלחץ השכפול באמצעות תוספת נוקלאוזידים ועיכוב chk1 כמפחיתה את ביטוי APOBEC3B במבחנה [90].

טבלה 6 סמן ביולוגי ופוטנציאל טיפולי של APOBEC3s

טבלה 6 (המשך)

הפעלה של APOBEC3s לטיפול בסרטן

בעוד שעיכוב APOBEC3s עשוי להיות מועיל בסוגי סרטן רבים, האסטרטגיה הנראית מנוגדת לאינטואיציה של הגברת פעילות APOBEC3 בהקשרים מסוימים עשויה להציע הזדמנות טיפולית ייחודית. לדוגמה, ביטוי יתר ממוקד של APOEBC3s עשוי להיות יתרון עם סוכני אימונותרפיה. התומך בגישה זו, הוכח כי אינדוקציה של APOBEC3B מגבירה את ההיענות לטיפול בחסימת נקודות חיסון במודלים של עכברים של מלנומה וסרטן שד [164, 187]. רגישות זו המושרה על ידי APOBEC3- עשויה להתרחש דרך מסלולים סינרגיים מרובים (איור 5). ראשית, APOBEC3s יכולים ליצור עומס כולל גבוה של מוטציות גידול, מה שמוביל להיווצרות ניאו-אפיטופים והפעלה חיסונית בחלק מסוגי הגידול [187]. שנית, עליות{10}}מתווכות ב-APOBEC בביטוי PD-L1 יכולות גם לשפר את התגובה האימונותרפית [64, 171, 189]. מבחינה מכאנית, APOBEC3s עשויים לקדם ביטוי PD-L1 באמצעות נזק ל-DNA המפעיל איתות JNK/c-JUN [190]. סינרגיות בין APOBEC3s ו-IFN- עשויות להגביר עוד יותר את ביטוי PD-L1 על תאים סרטניים ולשפר באופן נוסף את הרגישות לאימונותרפיה [206, 207]. מכיוון ש-APOBEC3s גורמים לרמה גבוהה של נזק ל-DNA, ביטוי היתר הממוקד שלהם בתאים סרטניים עשוי להיות גם ציטוטוקסי [208]. הפעלה של APOBEC3A עלולה לגרום ספציפית לאפופטוזיס במבחנה, מכיוון שיש לו את פעילות הדמינציה הגבוהה ביותר מבין APOBEC3s [43, 108]. יתרה מכך, ביטוי יתר ממוקד של APOBEC3s עשוי להיות ציטוטוקסי במיוחד לגידולים עם תפקוד לקוי של uracil glycosylase או אובדן של חיישן האתר הבסיסי HCES - מוטציות שייצרו פגיעות סינתטית [209, 210]. טיפולים מפעילים של APOBEC3-יכולים גם להשפיע על השימוש בתרופות גנוטוקסיות. לדוגמה, מעוררי APOBEC3 יכולים לקדם גידולים להגיב לכימותרפיות מבוססות פלטינה ולמעכבי DDR. כהוכחה לרעיון, מחקר סרטן שד במבחנה מצא שהשראת APOBEC3s בשורות תאים עם ביטוי בסיס נמוך הגדילה משמעותית את ההיענות ל-cisplatin [188]. ביטוי יתר של APOBEC3s הוכח גם כמגביר את ההיענות למעכבי ATR ו-Chk1/2 ממוקדים בלוקמיה מיאלואידית חריפה וקווי תאים אוסטאוסרקומה [52, 191]. באופן דומה, ביטוי יתר של APOBEC3B גרם לרגישות לתאים חסרי p53- לעיכוב CHEK1/2, WEE1 ו-PARP [99]. רגישות מוגברת למעכבי PARP נצפתה גם עם העלאת ויסות APOBEC3A בתאי סרטן הלבלב [157]. למרות שיש לה פוטנציאל טיפולי בהקשרים מסוימים, אינדוקציה של APOBEC3 עשויה שלא להקל על התגובה האימונותרפית בכל סוגי הסרטן, במיוחד בגידולים שבהם ביטוי גבוה יותר של APOBEC3 נקשר לדיכוי חיסוני (טבלה 4). כמו כן, יש לבחון בזהירות תרופות משפרות APOBEC בהתחשב בסיכונים של מוטציות נהגים חדשות, הטרוגניות מוגברת של הגידול ועמידות לכימותרפיה. עם זאת, הפעלה ועיכוב של פעילות APOBEC3 הן שתיהן גישות מבטיחות שיכולות ליצור אפשרויות טיפול חדשות לנוף הקליני של מחר.

איור 5 הפעלה של APOBEC3s כדי לשפר את התגובה לאימונותרפיה. הגברת פעילות APOBEC3 יכולה להגביר את התגובה האימונותרפית באמצעות היווצרות ניאו-אפיטופים, ביטוי מוגבר של PD-L1 והפעלה חיסונית כפי שהוכח על ידי מחקרים המשתמשים במודלים של עכברים

מסקנות

APOBEC3s הם גורמים מוטגנים עיקריים בסרטן, ו-APOBEC3A ו-APOBEC3B הם ככל הנראה המוטטורים המשמעותיים ביותר מבין משפחת העל של APOBEC3. APOBEC3A ו-APOBEC3B באים לידי ביטוי יתר בסוגי סרטן רבים, והביטוי שלהם נמצא בקורלציה עם עומס המוטציות המושרה על ידי APOBEC3- גבוה יותר. עם זאת, זיהוי של פעילות דמינציה שיורית לאחר דפיקת שני בני המשפחה מצביע על כך שגם APOBEC3s אחרים הם מוטורים פעילים. הבנה משופרת של האופן שבו כל APOBEC3 תורם לסרטן תבהיר עוד יותר את אטיולוגיה של הגידול ועשויה להיות רלוונטית מבחינה טיפולית למיקוד APOBEC3s.

איור 6 גורמים, השלכות והיבטים קליניים של מוטגנזה בתיווך APOBEC3- בסרטן. מגוון גורמים אקסוגניים ואנדוגניים יכולים לגרום ל-APOBEC3s, שיכולים להשפיע על גדילת הסרטן דרך מסלולים מוטגנים ולא מוטגנים. השפעות 3-מתווכות של APOBEC עשויות לעצב תוצאות קליניות ולהיות רלוונטיות הן בנוף הטיפולי הנוכחי והן בנוף העתידי

הבנה מקיפה יותר של הגורמים המעוררים APOBEC3-מוטגנזה מתווכת יכולה גם להוביל לשיפור אסטרטגיות מניעת סרטן. טריגרים ידועים כיום של ביטוי APOBEC3 כוללים זיהום ויראלי, דלקת ותרופות גנוטוקסיות מסוימות, אם כי ביטוי מוגבר לבדו לא עלול לגרום לרמות גבוהות של מוטגנזה (איור 6). במודל דו-גורמי, ssDNA - שיכול לנבוע מחשיפה לתרופות גנוטוקסיות, חוסר יציבות גנומית וכו' - יוצר מצעים מוטציות ראשיים עבור APOBEC3s ומקל על המוטגנזה. למרות שמוטגנזה היא מרכזית בתפקיד של APOBEC3s בסרטן, APOBEC3s יכול לתרום גם להיווצרות גידולים דרך מסלולים לא מוטגנים כגון אפנון מחזור התא, ויסות אפיגנטי, גרורות תלויות STING ועיכוב מוות תאי (איור 6). בנוסף, APOBEC3s יכולים לווסת את המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול, כשהאפקט משתנה לפי סוג הסרטן. APOBEC3s נקשרו להפעלה חיסונית בסרטן השד, הריאות ושלפוחית ​​השתן, בעוד שדיכוי חיסוני מתווכת APOBEC נצפה בסרטן כבד, סרטן קיבה וקרצינומה של יותרת המוח. ההשפעות המווסתות את מערכת החיסון של APOBEC3s משפיעות ככל הנראה על מהלך המחלה, אך הפעלה חיסונית מתווכת של APOBEC לא תמיד מתורגמת לתוצאות קליניות משופרות, שכן לגורמים אחרים כמו מוטציות נהג ועיכוב מוות תאי יכולים להיות השפעות מנוגדות. הפעלה חיסונית בתיווך של APOBEC, עומס ניאו-אפיטופים מוגבר וביטוי גבוה יותר של PD-L1 עשויים להיות סינרגטיים כדי לשפר את התגובה לטיפולים אימונותרפיים (איור 6). APOBEC3s עשוי גם להקל על היענות לטיפולים מבוססי פלטינה. מספר קשרים קליניים יחד עם מחקרים פרה-קליניים מצביעים על כך ש-APOBEC3s יכולים לשמש כסמנים ביולוגיים עבור אימונותרפיות וכימותרפיות הזמינות כיום, בעוד שאסטרטגיות חדשות להפעלת APOBEC3 יכולות לקדם גידולים מסוימים לתגובה טיפולית מוגברת (איור 6).

היתרונות של cistanche tubulosa-לחזק את המערכת החיסונית

לעומת זאת, עיכוב של APOBEC3s יכול להאט את התפתחות הגידול, להפחית את ההטרוגניות של תת-שיבוט ולמנוע עמידות לטיפול בכמה סוגי סרטן ובהקשר לסוגי טיפול ספציפיים. APOBEC3s אינם מווסתים במגוון רחב ובשיעור גבוה של גידולים אנושיים, כך שמחקר בתחומים אלה טומן בחובו פוטנציאל גדול ויכול להוביל לאפשרויות טיפול חדשות עבור סוגי סרטן רבים.

הפניות

1. Rouf Banday A, Onabajo OO, Lin SHY, Obajemu A, Vargas JM, Delviks Frankenberry KA, ועוד. התמקדות בפלסטיות השחבור הטבעית של APOBEC3B מגבילה את הביטוי והפעילות המוטגנית שלו. קומון ביול.

2. 2021;4(1):386. Ebrahimi D, Richards CM, Carpenter MA, Wang J, Ikeda T, Becker JT, et al. בסיס גנטי ומכניסטי לחבור אלטרנטיבי APOBEC3H, הגבלת רטרו-וירוס וסיכול על ידי פרוטאז HIV-1. נאט קומון.

3. 2018;9(1):4137. Harari A, Ooms M, Mulder LCF, Simon V. פולימורפיזמים וגרסאות שחבור משפיעים על הפעילות האנטי-רטרו-ויראלית של APOBEC3H אנושי. J Virol. 2009;83(1):295–303.

4. Lassen KG, Wissing S, Lobritz MA, Santiago M, Greene WC. זיהוי של שתי גרסאות שחבור של APOBEC3F המציגות פעילות אנטי-ויראלית של HIV-1 ורגישות מנוגדת ל-Vif*. J Biol Chem. 2010;285(38):29326–35.

5. Salter JD, Bennett RP, Smith HC. משפחת חלבוני APOBEC: מאוחדת במבנה, שונה בתפקוד. מגמות Biochem Sci. 2016;41(7):578–94.

6. Chaudhuri J, Evans T, Kumar R, DiMenna L. תפקוד ביולוגי של ציטידין דמינאז (AID) המושרה על ידי הפעלה. Biomed J. 2014;37(5):269.

7. Chen SH, Habib G, Yang CY, Gu ZW, Lee BR, Weng SA, et al. אפוליפופרוטאין B-48 הוא תוצר של RNA שליח עם קודון עצירה ספציפי לאיבר בתוך המסגרת. מַדָע. 1987;238(4825):363–6.

8. Powell LM, Wallis SC, Pease RJ, Edwards YH, Knott TJ, Scott J. צורה חדשה של עיבוד RNA ספציפי לרקמות מייצרת אפוליפופרוטאין-B48 במעי. תָא. 1987;50(6):831–40.

9. Hirano K, Min J, Funahashi T, Baunoch DA, Davidson NO. אפיון הגן האירובי האנושי -1: ביטוי ברקמות מערכת העיכול נקבע על ידי שחבור חלופי עם ייצור של פפטיד קטום חדש. J Lipid Res. 1997;38(5):847–59.

10. האריס RS, דאדלי JP. APOBECs והגבלת וירוסים. וירולוגיה. 2015;479–480:131–45.

11. Silvas T, Schifer CA. APOBEC3s: דמינאזות ציטידין אנושיות לעריכת DNA. חלבון Sci. 2019. https://doi.org/10.1002/pro.3670.

12. Yu Q, König R, Pillai S, Chiles K, Kearney M, Palmer S, et al. סגוליות חד-גדילית של APOBEC3G אחראית לדימינציה של גדיל מינוס של גנום HIV. נאט מבנה מול ביול. 2004;11(5):435–42.

13. Chan K, Sterling JF, Roberts SA, Bhagwat AS, Resnick MA, Gordenin DA. נזק בסיס בתוך DNA חד-גדילי עומד בבסיס היפר-שינוי in vivo המושרה על ידי גורם סביבתי בכל מקום. PLoS Genet. 2012;8(12):e1003149.

14. Hoopes JI, Cortez LM, Mertz TM, Malc EP, Mieczkowski PA, Roberts SA. APOBEC3A ו- APOBEC3B מפרקים את תבנית הגדיל המשכית באופן מועדף במהלך שכפול ה-DNA. Cell Rep. 2016;14(6):1273–82.

15. Lada AG, Kliver SF, Dhar A, Polev DE, Masharsky AE, Rogozin IB, et al. הפרעה ב-Coactivator Coactivator Sub1 מובילה להפצה מחדש בכל הגנום של מוטציות מקובצות הנגרמות על ידי APOBEC בגנים פעילים של שמרים. PLoS Genet. 2015;11(5):e1005217.

16. Seplyarskiy VB, Soldatov RA, Popadin KY, Antonarakis SE, Bazykin GA, Nikolaev SI. מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC בסרטן אנושי מועשרות מאוד על גדיל ה-DNA בפיגור במהלך השכפול. Genome Res. 2016;26(2):174–82.

17. Buisson R, Langenbucher A, Bowen D, Kwan EE, Benes CH, Zou L, et al. מוטציות של נקודות חמות של נוסעים בסרטן המונעות על ידי APOBEC3A ותכונות גנומיות בקנה מידה מזו. מַדָע. 2019;364:6447.

18. McCann JL, Cristini A, Law EK, Lee SY, Tellier M, Carpenter MA, et al. הומאוסטזיס R-loop ומוטגנזה של סרטן מקודמת על ידי ה-DNA ציטוזין deaminase APOBEC3B. bioRxiv [אינטרנט]. 2021;2021.08.30.458235. זמין מ: http://biorxiv.org/content/ early/2021/08/30/2021.08.30.458235.abstract.

19. Holtz CM, Sadler HA, Mansky LM. נקודות חמות של פירוק ציטוזין של APOBEC3G מוגדרות הן על ידי הקשר הרצף והן על ידי מבנה משני של DNA חד-גדילי. Nucleic Acids Res. 2013;41(12):6139–48.

20. האריס RS. מנגנון מולקולרי והשפעה קלינית של מוטגנזה מזורזת של APOBEC3B בסרטן השד. Res. סרטן השד 2015;17(1):8.

21. Refsland EW, Harris RS. משפחת APOBEC3 של גורמי הגבלת רטרו-אלמנטים. ברלין: ספרינגר; 2013. עמ'. 1–27.

22. Burns MB, Lackey L, Carpenter MA, Rathore A, Land AM, Leonard B, et al. APOBEC3B הוא מקור אנזימטי למוטציה בסרטן השד. טֶבַע. 2013;494(7437):366–70.

23. Chan K, Roberts SA, Klimczak LJ, Sterling JF, Saini N, Malc EP, et al. ניתן להבחין בין חתימת היפרמוטציה של APOBEC3A מהחתימה של מוטגנזה ברקע על ידי APOBEC3B בסרטן אנושי. נאט ג'נט. 2015;47(9):1067–72.

24. קוסמי. 2022.

25. Alexandrov LB, Kim J, Haradhvala NJ, Huang MN, Tian Ng AW, Wu Y, et al. הרפרטואר של חתימות מוטציות בסרטן אנושי. טֶבַע. 2020;578(7793):94–101.

26. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SAJR, Behjati S, Biankin A, et al. חתימות של תהליכים מוטציות בסרטן אנושי. טֶבַע. 2013;500(7463):415–21.

27. Roberts SA, Lawrence MS, Klimczak LJ, Grimm SA, Fargo D, Stojanov P, et al. דפוס APOBEC cytidine deaminase mutagenesis נפוץ בסוגי סרטן אנושיים. נאט ג'נט. 2013;45(9):970–6.

28. Zou J, Wang C, Ma X, Wang E, Peng G. APOBEC3B, מניע מולקולרי למוטגנזה בסרטן אנושי. Cell Biosci. 2017;7(1):29.

29. Taylor BJ, Nik-Zainal S, Wu YL, Stebbings LA, Raine K, Campbell PJ, et al. דמינאזות DNA מעוררות מקלחות מוטציות הקשורות לשבירה עם השלכה של APOBEC3B ו-3A בקטאגיס של סרטן השד. אלייף. 2013;16:2.

30. Liu W, Newhall KP, Khani F, Barlow L, Nguyen D, Gu L, et al. ציטידין דמינאז APOBEC3G תורם למוטגנזה של סרטן ולאבולוציה שיבוטית בסרטן שלפוחית ​​השתן. Cancer Res. 2022;26:2651.

31. Aaltonen LA, Abascal F, Abeshouse A, Aburatani H, Adams DJ, Agrawal N, et al. ניתוח פאן-סרטן של גנומים שלמים. טֶבַע. 2020;578(7793):82–93.

32. Bergstrom EN, Luebeck J, Petljak M, Khandekar A, Barnes M, Zhang T, et al. מיפוי מוטציות מקובצות בסרטן חושף מוטגנזה של APOBEC3 של cDNA. טֶבַע. 2022;602(7897):510–7.

33. Langenbucher A, Bowen D, Sakhtemani R, Bournique E, Wise JF, Zou L, et al. חתימת מוטציה מורחבת של APOBEC3A בסרטן. נאט קומון. 2021;12(1):1602.

34. Burns MB, Temiz NA, Harris RS. עדות למוטגנזה של APOBEC3B במספר סוגי סרטן אנושיים. נאט ג'נט. 2013;45(9):977–83.

35. Kim H, Kim O, Lee MA, Lee JY, Hong SH, Ha US, et al. השפעה פרוגנוסטית של ביטוי APOBEC3B בקרצינומה גרורתי של אורותל והקשר שלו עם תאי T ציטוטוקסיים חודרים לגידול. קור אונקול. 2021;28(3):1652–62.

36. Wang S, Jia M, He Z, Liu XS. חתימת מוטציה של APOBEC3B ו-APOBEC כסמנים מנבאים פוטנציאליים לתגובת אימונותרפיה בסרטן ריאות של תאים לא קטנים. אונקוגן. 2018;37(29):3924–36.

37. Xia S, Gu Y, Zhang H, Fei Y, Cao Y, Fang H, et al. השבתת מערכת החיסון על ידי העשרת APOBEC3B מנבאת תגובה לכימותרפיה והישרדות בסרטן הקיבה. אונקואימונולוגיה. 2021. https://doi.org/10. 1080/2162402X.2021.1975386.

38. Zhang J, Wei W, Jin HC, Ying RC, Zhu AK, Zhang FJ. התפקידים של APOBEC3B בסרטן הקיבה. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(5):5089–96.

39. Kosumi K, Baba Y, Ishimoto T, Harada K, Nakamura K, Ohuchi M, et al. APOBEC3B הוא מקור אנזימטי לשינויים מולקולריים בקרצינומה של תאי קשקש בוושט. מד אונקול. 2016;33(3):26.

40. Feng C, Zheng Q, Yang Y, Xu M, Lian Y, Huang J, et al. ביטוי גבוה של APOBEC3B בניאופלזמות נוירואנדוקריניות במערכת העיכול והקשר עם גרורות לימפה. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2019;27(8):599–605.

41. Rüder U, Denkert C, Alisa Kunze C, Jank P. APOBEC3B ביטוי חלבון וניתוח mRNA בחולים עם קרצינומה סרוסית שחלות בדרגה גבוהה. היסטול היסטופתול. 2019;34:405–17.

42. Du Y, Tao X, Wu J, Yu H, Yu Y, Zhao H. Up-regulation APOBEC3B מנבא באופן עצמאי פרוגנוזה של סרטן השחלות: מחקר עוקבה. Cancer Cell Int. 2018;18(1):78.

43. Liu W, Ji H, Zhao J, Song J, Zheng S, Chen L, et al. דיכוי תעתיק ואפופטוזיס משפיעים על ההשפעה שלAPOBEC3A / 3Bפולימורפיזם תפקודי על הסיכון לסרטן דרכי המרה. Int J Cancer. 2022;150(11):1825–37.

44. Gara SK, Tyagi MV, Patel DT, Gaskins K, Lack J, Liu Y, et al. GATA3 ו-APOBEC3B הם סמנים פרוגנוסטיים בקרצינומה של האדרנוקורטיקלית ו-APOBEC3B מווסת באופן ישיר על ידי GATA3. Oncotarget. 2020;11(36):3354–70.

45. Wagener R, Alexandrov LB, Montesinos-Rongen M, Schlesner M, Haake A, Drexler HG, et al. ניתוח של חתימות מוטציות ב-exomes משורות תאים מסוג לימפומה B-cell מצביע על כך שבני משפחת APOBEC3 מעורבים בפתוגנזה של לימפומה ראשונית. לוקמיה. 2015;29(7):1612–5.

46. ​​Glaser AP, Fantini D, Wang Y, Yu Y, Rimar KJ, Podojil JR, et al. מוטגנזה בתיווך APOBEC בקרצינומה אורותלית קשורה לשיפור ההישרדות, מוטציות בגנים בתגובת נזק ל-DNA ותגובה חיסונית. Oncotarget. 2018;9(4):4537–48.

47. Cortez LM, Brown AL, Dennis MA, Collins CD, Brown AJ, Mitchell D, et al. APOBEC3A הוא ציטידין דמינאז בולט בסרטן השד. PLoS Genet. 2019;15(12):e1008545.

48. Asaoka M, Patnaik SK, Ishikawa T, Takabe K. לחברים שונים במשפחת APOBEC3 של מוטטורי DNA יש קשרים מנוגדים לנוף של סרטן השד. Am J Cancer Res. 2021;11:5111.

49. Wu J, Pan TH, Xu S, Jia LT, Zhu LL, Mao JS, et al. החלבון המושרה על ידי וירוס APOBEC3G מעכב אנויקיס על ידי הפעלה של Akt kinase בתאי סרטן הלבלב. Sci Rep. 2015;5(1):12230. 50. Ding Q, Chang CJ, Xie X, Xia W, Yang JY, Wang SC, et al. APOBEC3G מקדם גרורות בכבד במודל עכבר אורתוטופי של סרטן המעי הגס ומנבא גרורות בכבד האנושי. J Clin Investig. 2011;121(11):4526–36.

51. Luo C, Wang S, Liao W, Zhang S, Xu N, Xie W, et al. וויסות העל של משפחת APOBEC3 קשור לפרוגנוזה גרועה ומשפיע על תגובת הטיפול למעכבי Raf בגליומה בדרגה נמוכה. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10390.

52. גרין AM, Budagyan K, Hayer KE, ריד MA, Savani MR, Wertheim GB, et al. Cytosine deaminase APOBEC3A גורם לרגישות לתאי לוקמיה לעיכוב של מחסום שכפול ה-DNA. Cancer Res. 2017;77(17):4579–88.

53. Waters CE, Saldivar JC, Amin ZA, Schrock MS, Huebner K. FHIT נזק ל-DNA שגרם לאובדן יוצר מצעי APOBEC אופטימליים: תובנות לגבי מוטגנזה בתיווך APOBEC. Oncotarget. 2015;6(5):3409–19.

54. Sasaki H, Suzuki A, Tatematsu T, Shitara M, Hikosaka Y, Okuda K, et al. ביטוי יתר של גן APOBEC3B בסרטן ריאות לא-קטן. Biomed Rep. 2014;2(3):392–5.

55. Feng C, Zhang Y, Huang J, Zheng Q, Yang Y, Xu B. המשמעות הפרוגנוסטית של APOBEC3B ו-PD-L1/PD-1 בקרצינומה של האף-לוע. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021;29(3):239–44.

56. Leonard B, Hart SN, Burns MB, Carpenter MA, Temiz NA, Rathore A, et al. APOBEC3B וויסות עלייה ודפוסי מוטציה גנומית בקרצינומה של שחלות סרוסית. Cancer Res. 2013;73(24):7222–31.

57. Heller M, Prigge ES, Kaczorowski A, von Knebel Doeberitz M, Hohen Fellner M, Duensing S. APOBEC3A expression in carcinoma cell squamous penile. פתוביולוגיה. 2018;85(3):169–78.

58. Petljak M, Dananberg A, Chu K, Bergstrom EN, Striepen J, von Morgen P, et al. מנגנונים של מוטגנזה של APOBEC3 בתאי סרטן אנושיים. טֶבַע. 2022;607(7920):799–807.

59. Petljak M, Maciejowski J. מקורות מולקולריים של מוטציות הקשורות ל-APOBEC בסרטן. תיקון DNA (אמסט). 2020;94:102905.

60. Carpenter MA, Li M, Rathore A, Lackey L, Law EK, Land AM, et al. מתילציטוזין ופירוק ציטוזין תקין על ידי אנזים הגבלת ה-DNA הזר APOBEC3A. J Biol Chem. 2012;287(41):34801–8.

61. Middlebrooks CD, Banday AR, Matsuda K, Udquim KI, Onabajo OO, Paquin A, et al. קשר של וריאנטים של קו נבט באזור APOBEC3 עם סיכון לסרטן והעשרה עם מוטציות חתימת APOBEC בגידולים. נאט ג'נט. 2016;48(11):1330–8.

62. Nik-Zainal S, Wedge DC, Alexandrov LB, Petljak M, Butler AP, Bolli N, et al. קשר של פולימורפיזם של מספר עותק קו נבט של APOBEC3A ו-APOBEC3B עם הנטל של מוטציות המשוערות תלויות APOBEC בסרטן השד. נאט ג'נט. 2014;46(5):487–91.

63. Matsuda K, Takahashi A, Middlebrooks CD, Obara W, Nasu Y, Inoue K, et al. מחקר אסוציאציה רחב הגנום זיהה SNP על 15q24 הקשור לסיכון לסרטן שלפוחית ​​השתן באוכלוסייה היפנית. הום ​​מול ג'נט. 2015;24(4):1177–84.

64. Kim Y, Sun DS, Yoon J, Ko YH, Won HS, Kim JS. השלכות קליניות של ביטוי APOBEC3A ו-3B בחולים עם סרטן שד. PLoS ONE. 2020;15(3):e0230261. 65. Starrett GJ, Luengas EM, McCann JL, Ebrahimi D, Temiz NA, Love RP, et al. סביר להניח שה-DNA ציטוזין deaminase APOBEC3H הפלוטיפ I תורם למוטגנזה של סרטן השד והריאות. נאט קומון. 2016;7(1):12918.

66. Stavrou S, Ross SR. חלבוני APOBEC3 בחסינות ויראלית. J Immunol. 2015;195(10):4565–70.

67. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah K. הקשר הסיבתי בין וירוס הפפילומה האנושי וסרטן צוואר הרחם. ג'יי קלינ פאתול. 2002;55(4):244–65.

68. Revathidevi S, Murugan AK, Nakaoka H, ​​Inoue I, Munirajan AK. APOBEC: מניע מולקולרי בפתוגנזה של סרטן צוואר הרחם. סרטן Lett. 2021;496:104–16.

69. Riva G, Albano C, Gugliesi F, Pasquero S, Pacheco SFC, Pecorari G, et al. HPV פוגש את APOBEC: שחקנים חדשים בסרטן הראש והצוואר. Int J Mol Sci. 2021;22(3):1402.