אנמיה במחלת כליות סוכרתית: אזור לשיפור?
Mar 04, 2022
איש קשר: emily.li@wecistanche.com
S Thomas*, PE Stevens
Practice Diab Int ינואר/פברואר 2006 כרך. 23 מס' 1 זכויות יוצרים © 2006 John Wiley & Sons, Ltd
תַקצִיר
מחלת כליותהקשורה לסוכרת היא הסיבה השכיחה ביותראי ספיקת כליות. הפיתוח שלמחלת כליותבסוכרת יכולה להיות קשורה לעלייה דרמטית בסיכון לתחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ועם השפעה משמעותית על איכות החיים. המוקד של ההנחיות האחרונות היה באיתור שלמחלת כליותוטיפול בגורמים העיקריים, כלומר בקרת גליקמי ולחץ דם. רק לאחרונה באה לידי ביטוי השפעת האנמיה באוכלוסיית הסוכרת. כעת אנו יודעים שאנמיה שכיחה יותר בחולי סוכרתמחלת כליותומתרחשת בשלב מוקדם יותר לעתים קרובות כאשר תפקוד הכליות נפגע באופן בינוני בלבד. חלק ניכר מאנמיה זו אינו מאובחן, אך טיפול יעיל זמין ומשפר את איכות החיים, מפחית תסמינים ועשויות להיות השפעות מועילות עיקריות על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית. יש צורך בהכרה מוגברת בחשיבותה של אנמיה, הנחיות לגבי בדיקה וניהול, ומחקר לגבי טיפול מיטבי ומה היתרונות שעשויים לצבור.
זכויות יוצרים © 2006 John Wiley & Sons, Ltd.
Practical Diabetes Int 2006; 23(1): 22–26
מילות מפתחסוכרת; אֲנֶמִיָה; אריתרופויאטין;מחלת כליות; נפרופתיה
מבוא
לאנשים עם סוכרת יש סיכון מוגבר להתקדמותמחלת כליות. ואכן, מחלת כליות הקשורה לסוכרת היא כיום הסיבה השכיחה ביותר לאי ספיקת כליות הזקוקה לדיאליזה או השתלה. העלייה האחרונה באנשים עם סוכרת שעוברים דיאליזה בולטת בעיקר באלה עם סוכרת מסוג 2 ובגיל מבוגר יותר.
ההתמקדות במחלת כליותבסוכרת[1]בעבר עסקה במידה רבה בגילוי מוקדם שלמחלת כליותועם טיפולים המפחיתים את הסיכון להתפתחות והתקדמות של הנגע הסכרתי בכלי הדם כגון שליטה גליקמית, הפחתת לחץ דם וטיפול להורדת שומנים בדם.
למרות שידוע כבר הרבה מאוד זמן שאנמיה היא כמעט בלתי נמנעת עם התקדמות מחלת הכליות, היבט זה של טיפול בכליות בסוכרת הוזנח עד לאחרונה. בסקר בבריטניה בקרב 644 חולים עם סוכרת ופגיעה כלייתית משמעותית (שיעור סינון גלומרולרי משוער [GFR] כמעט שווה ל-30 מ"ל/דקה) שלא היה ידוע שיש להם טיפולי כליות, 114 (17.7 אחוזים) חולים לא סבלו בדקו רמת המוגלובין (Hb). שכיחות האנמיה לפי הגדרת ארגון הבריאות העולמי (WHO) ב-530 הנותרים הייתה בסביבות 60 אחוז ולרבע מהגברים והנשים היו רמות Hb של<11g>1
שני התפתחויות עיקריות מגבירים את המודעות שלנו לתחום חשוב זה בחולי סוכרת. מאז סוף שנות ה-90, עבודה הולכת וגוברת הוכיחה שחולים עם סוכרת ומחלת כליותיש סיכון מוגבר לאנמיה. שנית, הרבה בעבר תת-אבחוןמחלת כליותזוכה כעת להכרה עם סקר מוגבר לסוכרתייםמחלת כליותומהלך לקראת שימוש ב-GFR משוער כמדד לפגיעה בכליות. ה-GFR מספק את המדד הטוב ביותר לחומרת הנזק לכליות ומחלת כליות מסווגת כעת לפי רמת ה-GFR (טבלה 1).
GFR משוער
בעבר, GFR חושב[1] בשיטה לא נוחה יחסית של איסוף דגימות דם ושתן במשך מספר שעות. כתוצאה מכך, זה היה הליך לא מעשי ומבוצע לעתים רחוקות אצל חולי סוכרת מחוץ למרכזי מחקר מומחים.
לכן רוב הרופאים הסתמכו על מדידת קריאטינין בסרום בלבד כדי לתת מושג על תפקוד הכליות. יש לזה כמה חסרונות. קריאטינין בסרום מיוצר בעיקר על ידי חילוף החומרים של קריאטין בשריר, ולכן ייצור הקראטינין בסרום תלוי בכמות שרירי הגוף. כתוצאה מכך, ייצור קריאטינין בסרום גבוה בהרבה אצל אנשים צעירים יותר, אצל גברים ואצל שחורים בהשוואה ללבנים.
מגבלות אלו אומרות שבנתונים מגיא וסנט תומאס לא פחות מ-40% מהאנשים עם ירידה משמעותית ב-GFR יש קריאטינין בסרום ב"טווח המעבדה הנורמלי" ולעד 20% יהיה שלב 3מחלת כליותעם קריאטינין 'רגיל' בסרום. זה נכון במיוחד אצל אנשים מבוגרים, נקבות ולבנים.
בעיות אלו הובילו למהלך לקראת שימוש במשוואות להערכת GFR. ישנן משוואות רבות כאלה אך המשוואה הנפוצה ביותר כיום בשימוש היא 'משוואת MDRD המקוצרת' שמשלבת את ההשפעות העיקריות שמשנות את ייצור הקריאטינין בסרום, כלומר גיל, מין ומוצא אתני.2מעבדות רבות מדווחות כעת באופן שגרתי על GFR משוער שבו נדרש קריאטינין בסרום אם משתנים אלה מסופקים.
אנמיה במחלת כליות בסוכרת
ארגון הבריאות העולמי מגדיר אנמיה כרמת Hb של<12g l="" in="" pre-menopausal="" females,="" and=""><13g l="" in="" adult="" males="" and="" post-menopausal="">
באמצעות הגדרה זו Thomas et al. דיווח כי בסקר חתך של 820 חולים עם סוכרת באוסטרליה, כרבע מהחולים סבלו מאנמיה לא מזוהה.3בהשוואת הנתונים שלהם למחקרים אחרים, הם מצאו כי השכיחות של אנמיה בקרב חולי סוכרת הייתה גבוהה פי שניים עד שלושה מאשר בחולים עם דומהנזק לכליותבאוכלוסייה הכללית. האנמיה מחמירה ככל הנראה ככל שהנזק לכליות מתקדם, ובפרט, רמות Hb היו נמוכות משמעותית בכל החולים עם GFR משוער של[1]<70ml in="" compared="" with="" higher="" levels="" of="">4
מחלת כליות Cistanche
פתוגנזה של אנמיה במחלת כליות בסוכרת
אריתרופויאטין
מחסור באריתרופואטין (EPO) הוא הגורם העיקרי לאנמיה כלייתית. EPO הוא הורמון המיוצר בעיקר על ידי הכליה ואחראי על ויסות ייצור תאי הדם האדומים (איור 1).
בולט כי אנמיה במחלת כליות סוכרתית מתפתחת ברמות גבוהות יותר של GFR בהשוואה למחלת כליות שאינה סוכרתית, ולא פעם מתפתחת בזמן שרמת הקריאטינין בסרום נשארת בטווח ה'נורמלי'. עם זאת, כמו באנמיה בחולים שאינם חולי סוכרת, רמת ה-Hb יורדת עם ירידת ה-GFR וקשורה לחוסר יחסי בתגובת EPO (איור 2).
המנגנונים המדויקים המובילים לאנמיה מוקדמת של חוסר EPO בחולים עם סוכרת טרם הובהרו במלואם (טבלה 2). בסוכרת מסוג 1 במיוחד, אנמיה שכיחה יותר אצל נשים בגיל סוכרת מוקדמתמחלת כליותאבל זה לא בגלל צמצום מאגרי הברזל.5הצגה של אנמיה מדולדלת EPO בשיתוף עם נוירופתיה אוטונומית,6,7ותפקוד סימפטי שונה במיוחד, תומך ברעיון של נוירופתיה אוטונומית כתורם. למרות שעיכוב ACE עשוי להפחית את רמות EPO,8מחקרים קליניים אינם מצביעים על כך שזה תורם מרכזי לאנמיה בחולי סוכרת.9איבודים של EPO בשתן ופיברוזיס בין[1]סטיציאלי בחולי סוכרתמחלת כליותהם גם תורמים אפשריים.
תפקיד הברזל
הזמינות של ברזל חיונית לייצור תאי דם אדומים. השיטות הנפוצות ביותר לזיהוי מחסור בברזל הן פריטין בסרום וריווי טרנספרין (TSAT). פריטין בסרום מודד מאגרי ברזל, אך ייתכן שהברזל הזה לא יהיה זמין באופן חופשי לייצור תאי דם אדומים. ההבנה המסורתית של מחסור בברזל היא של "מחסור מוחלט בברזל" הקשור בדרך כלל לאיבוד דם או לצריכה/ספיגה תזונתית לקויה כאשר מאגרי הברזל מתרוקנים, כך שרמות הפריטין<20µg .="" functional="" iron="" deficiency="" describes="" the="" situation="" where="" ferritin="" levels="" are="" 'normal'="" but="" insufficient="" 'free'="" iron="" is="" available="" for="" red="" cell="" production.="" put="" simply,="" iron="" treatment="" may="" well="" be="" effective="" and="" a="" necessary="" part="" of="" anemia="" treatment="" in="" those="" with="" diabetes="" and="">מחלת כליות, למרות שאולי אין להם את המחסור ה'אבסולוטי המסורתי' בברזל.
אבחון וטיפול באנמיה במחלת כליות סוכרתית
איתור ואבחון
החולה עם אנמיה עשוי להיות א-סימפטומטי או לסבול מתסמינים כגון עייפות, עייפות וסחרחורת העשויים להיות מיוחסים לגורמים אחרים לסוכרת. אין הנחיות לגבי תדירות הבדיקות לאנמיה, אבל זה הנוהג שלנו לבדוק ספירת דם מלאה מדי שנה בתחילתמחלת כליותובכל ביקור באלה עם GFR משוער<50ml in.="" for="" the="" purposes="" of="" management,="" anemia="" is="" defined="" as="" a="" hb="" level="" of=""><11g l="" in="" pre[1]menopausal="" females,="" and=""><12g l="" in="" adult="" males="" and="" post-menopausal="">10,11 יש לחפש גורמים אחרים לאנמיה ולשלול אותם באופן פעיל ולתקן כל מחסור בברזל, מוחלט ותפקודי, בחולים אנמיים לפני תחילת טיפול ב-EPO.
לכן הערכת אנמיה צריכה לכלול לפחות מדידה של ספירת דם מלאה ומדידה של ברזל. רבים היו מודדים באופן שגרתי את רמות ויטמין B12 ופולאט. אנמיה כלייתית היא בדרך כלל נורמכרומית ולא [1]מוציטית. נוכחות של מיקרוציטוזיס או מקרוציטוזיס אמורה לעורר חיפוש אחר סיבות אחרות לאנמיה.
בחולים עם אנמיה שאינה כלייתית, רמות EPO בסרום מוגברות בתגובה לירידת רמות Hb (איור 2). אם אין סיבה מלבדמחלת כליות כרוניתנמצאה בעקבות הערכה לאנמיה, סביר להניח שאנמיה נובעת ממחסור ב-EPO ולעיתים נדירות יש צורך במדידה[1] של רמות EPO בסרום.
ניהול ברזל
טיפול באנמיה באמצעות EPO רקומביננטי דורש מאגרי ברזל נאותים ואספקה נאותה של ברזל 'זמין'. מחסור תפקודי בברזל נפוץ בחולים המקבלים טיפול ב-EPO ולכן חשוב לטפל במחסור בברזל לפני תחילת ה-EPO, ושמאגרי הברזל יישמרו. מדדים נפוצים למחסור תפקודי בברזל כוללים ריוויון טרנספרין ואחוז תאים אדומים היפוכרומיים.12(שולחן 3.)
תכשירי ברזל דרך הפה אינם יעילים בדרך כלל ועשויים לתרום לתופעות לוואי לא רצויות במערכת העיכול, השכיחות בסוכרת, והנוהג שלנו הוא להימנע מהן במידה רבה. ברזל פרנטרלי הוא אפוא הטיפול המועדף למחסור תפקודי בברזל. ההקדמה[1] של סודיום ברזל גלוקונאט וסכר ברזל הפחיתה באופן משמעותי את הסיכונים לתגובות אלרגיות מסכנות חיים, אך יש כמה חששות שהם עלולים להוביל לזיהום ולכן בתרגול שלנו אנו נמנעים מהם במהלך זיהומים פעילים - למשל כף רגל נגועה כיבים.
אם מצב הברזל משביע רצון וגורמים אחרים לאנמיה נשללו אך האנמיה נמשכת, יש לשקול טיפול ב-EPO.
Cistanche מטפל במחלת כליות
מטרות לטיפול
רמת ההתערבות הראשונית וריכוז היעד Hb נותרו לא ברורים בסוכרת. רוב הקווים המנחים[1], המבוססים בעיקר על אוכלוסיות ללא סוכרת, תומכים כיום בתיקון אנמיה לרמת Hb בין 10 ל-11 גרם/ד"ל. רמות יעד של בין 11 ל-12 גרם/ד"ל הוצעו במחקרים קטנים על תת לחץ דם תנוחתי.13–15
פרקטיות של טיפול
ניהול אנמיה כולל ניטור ותחזוקה של רמות Hb וברזל, לחץ דם ותיאום אספקת האספקה בין הטיפול הראשוני והמשני. היא נכנסה באופן מסורתי תחת המטרייה של אחיות/מתאמים מומחיות לאנמיה שעובדות בדרך כלל ביחידות כליות, מכיוון שהיא מוגבלת במידה רבה לאלה שעברו דיאליזה או עם אי ספיקת כליות מתקדמת.
בהתאם למספרים המעורבים בכל מרכז אחד, זו עשויה להיות הדרך הטובה ביותר קדימה או שיידרשו הסדרים אחרים. באזורים מסוימים, שירות זה מוקם בטיפול ראשוני באופן דומה לאינסולין שמתחיל לצאת יותר ויותר לקהילה.
טיפול EPO הוא הזרקה עצמית באמצעות מכשיר עט. מניסיוננו, לעתים קרובות יש צורך במינונים קטנים יחסית בדרך כלל לא יותר מפעם בשבוע בשלבים המוקדמים כאשרתפקוד לקוי של הכליותהוא קל/בינוני. אנשים המשתמשים באינסולין בדרך כלל מוצאים את הצעד פשוט מאוד מבחינה טכנית למרות שזו הזרקה נוספת.
ברזל תוך ורידי ניתן כעירוי בדרך כלל מדי שבוע כדי לבנות רמות ראשוניות ולאחר מכן אולי כל כמה חודשים; זה קורה בדרך כלל בבית חולים ומדי פעם בעייתי אצל אותם אנשים עם סיבוכים מרובים וגישה ורידי לקויה.
מהם היתרונות של הטיפול?
לאנמיה לא מטופלת יש השלכות שליליות החל מהשפעות על איכות החיים, התפקוד הקוגניטיבי והחשק המיני ועד לתמותה ותחלואה מוגברת, עם הנטל הכלכלי הנלווה לה.
מחלת כליות כרוניתקשור לתמותה ותחלואה מוגברת מכל צורות מחלות לב וכלי דם וחולים עם סוכרת נמצאים בסיכון מוגבר במיוחד16 כך שהתמותה הקרדיווסקולרית באוכלוסיית הדיאליזה גבוהה בין 40 ל-47 באלה עם סוכרת ואי ספיקת כליות מתקדמת מאשר באוכלוסיה הכללית. .17אחד הביטויים המוקדמים ביותר של מחלות לב במחלת כליות כרוניתוסוכרת היא היפרטרופיה של חדר שמאל (LVH).18,19 LVH היא תכונה בשלב של מיקרואלבומינוריה20ועולה ביחס להתקדמות שלמחלת כליותבחולים עם סוכרת סוג 2.
לוין וחב'.21חקר 246 חולים עם מוקדםמחלת כליות63 מהם גם סבלו מסוכרת. הם מצאו שירידה ב-Hb של 0.5g/dl קשורה ליחס סיכויים של 1.32 לעלייה בגדילת החדר השמאלי, בעוד שלעלייה בלחץ הדם הסיסטולי של 5mmHg היה יחס סיכויים של 1.11.
בחולים בדיאליזה ממחקרים תצפיתיים גדולים מכל הסיבות, אנמיה קשורה לעלייה בשיעורי התמותה ולאשפוז מוגבר.22,23
יש לצפות לשיפורים בתפקוד הלב ובתמותה מהטיפול באנמיה בסוכרת, אך קיים כיום חוסר במחקרים אקראיים מבוקרים שיאשרו זאת ורוב הנתונים כיום הם תצפיתיים. במחקרים קטנים, היתרונות הקליניים האחרים של תיקון אנמיה עם טיפול ב-EPO כוללים שיפור ביכולת הפעילות הגופנית, שיפור בתפקוד קוגניטיבי, איכות חיים טובה יותר והגברת החשק המיני. חלק ניכר מהראיות נובע ממחקרים על חולי דיאליזה. תיקון אנמיה עם EPO מגביר את כושר העבודה הן בחולים המקבלים דיאליזה והן בחולים לפני דיאליזה. כמו כן, הוכחו בבירור שיפורים באיכות החיים של החולים.24–27
ישנם מספר מחקרים קטנים בסוכרת המצביעים על כך שטיפול EPO רקומביננטי יעיל, בטוח ונסבל היטב בתיקון אנמיה הקשורה לסוכרת.28,29 תגובת Hb לטיפול ב-EPO הייתה מהירה ונשמרה, וטובה כמו זו בחולים שאינם חולי סוכרת עםמחלת כליות כרונית. כל המחקרים מדווחים על שיפור ברווחת המטופל. באותם מטופלים עם נוירופתיה אוטונומית ויתר לחץ דם תנוחתי סימפטומטי, נצפו שיפורים משמעותיים בלחץ הדם בעמידה והפחתה של תת לחץ דם תנוחתי סימפטומטי בעקבות טיפול ב-EPO, אם כי עם עלייה מסוימת גם ביתר לחץ דם בשכיבה. מבחינה אנקדוטית, ראינו מדי פעם גם הפחתה באשפוזים עם גסטרופרזיס כאשר אנמיה קשורה טופלה בשילוב עם אמצעים אחרים.
מוצרי Cistanche לכליות
תופעות לוואי
תופעות לוואי שדווחו של טיפול ב-EPO כללו יתר לחץ דם, היפרקלמיה, תסמינים דמויי שפעת, כאב וגירוי סביב מקום ההזרקה, ואפלזיה של תאים אדומים טהורים (אירוע לוואי נדיר שכמעט הכל בקשר עם ניסוח אחד שהוסר כעת).
השימוש בתרופות נוגדות יתר לחץ דם גבוה עד 21 אחוז בחולים המטופלים בטיפול ב-EPO, אך תופעות לוואי אלו גורמות לעיתים רחוקות לבעיות קליניות משמעותיות.
האם טיפול מוקדם ויעיל באנמיה מתורגם לתוצאות משופרות בחולים עם סוכרת, נותר לראות. הניסיון המצומצם בטיפול באנמיה בקבוצת חולים זו מעורר צורך במידע קליני נוסף על תיקון אנמיה במחלת כליות סוכרתית מוקדמת, במיוחד בהתייחס לתוצאות קרדיווסקולריות.
מסקנות
אנמיה מתרחשת בשלב מוקדם של סיבוכי כליות של סוכרת, לרוב הרבה לפני הפניה לשירותי נפרולוגיה. הכרה בבעיה קלינית זו עשויה למנוע חקירה מיותרת של גורמים אחרים לאנמיה ולהציע השפעות מועילות על איכות החיים ורווחת המטופל. טיפול באנמיה בסוכרת יעיל, בטוח ונסבל היטב. למרות שעדיין לא חלק מההנחיות הלאומיות, אנמיה צריכה להיחשב יותר בטיפול בסוכרת.
נקודות מפתח
• אנמיה במחלת כליותבסוכרת לעתים קרובות לא מזוהה ולעיתים קרובות לא מנוהלת למרות שהיא עשויה לתרום לעודף התחלואה והתמותה הנראים במחלה
• אנמיה עלולה להיות חמורה יותר ולהופיע בשלב מוקדם יותר אצל אלו עם מחלת כליות סוכרתית בהשוואה לשארמחלות כליות. זה עשוי להיות קשור לדו-קיום של נוירופתיה אוטונומית
• כשל בייצור אריתרופויאטין הוא הגורם העיקרי לאנמיה הקשורה לסוכרתייםמחלת כליות
• מחסור בברזל 'פונקציונלי' נפוץ באנמיה שלמחלת כליותוהבטחת ברזל 'מספיק' חיונית בטיפול באנמיה שלמחלת כליותויש לבצע לפני השימוש באריתרופויאטין.
• לטיפול באנמיה עשוי, בנוסף לשיפור איכות החיים, להיות יתרונות משמעותיים באלה עם נוירופתיה אוטונומית ויתר לחץ דם תנוחתי סימפטומטי.
• רמות היעד של המוגלובין אצל אלה בטיפול באריתרופויאטין צריכות להיות בין 10 ל-11 גרם/ד"ל.
הצהרת ניגוד אינטרסים
שני המחברים פעלו כיועצים לרוש המייצרת את אחד הגורמים המעוררים אריתרופואזיס.
הפניות
1. ג'ון RI, Webb MC, Stevens PE. אנמיה בסוכרת: לא מזוהה ולא מטופלת (אבסטרקט). קונגרס הפדרציה הבינלאומית לסוכרת ה-18, פריז, אוגוסט 2003.
2. הנחיות למחלת כליות כרונית. זיהוי, ניהול והפניה.לונדון: הקולג' המלכותי לרופאים, 2005.
3. Thomas MC, MacIsaac RJ, Tsalamandris C, et al. לא מזוההאנמיה בחולי סוכרת. Diabetes Care 2003; 26: 1164–1169.
4. Astor BC, Muntner P, Levin A, et al. קשר של תפקוד כליות עם אנמיה: סקר בחינת הבריאות והתזונה הלאומית השלישית (1988–1994). Arch Intern Med 2002; 162: 1401–1408.
5. Rampersad M, Thomas S. Erythro[1]anemia deficiency poietin שכיחה במחלת כליות סוכרתית מוקדמת. Diabetic Med 2002; 19(ספק 2): 3(A9).
6. Biaggioni I, Robertson D, Krantz S, et al. האנמיה של כשל אוטו[1]נומי ראשוני והיפוך שלו עם אריתרופואטין רקומביננטי. Ann Intern Med 1994; 121: 181–186.
7. Kojima K, Totsuka Y. Anemia עקב ריכוז אריתרופויאטין מופחת[1] בסרום בחולי סוכרת לא-אורמיים. Diabetes Res Clin Practice 1995; 27(3): 229–233.
8. Wang AY, Yu AW, Lam CW, et al. השפעות של לוזארטן או אנלפריל על המוגלובין, אריטרופואטין במחזור הדם וגורם גדילה דמוי אינסולין-1 בחולים עם וללא אריתרוציטוזיס לאחר ההשתלה. Am J Kidney Dis 2002; 39(3): 600–608.
9. Ishimura E, Nishizawa Y, Okuno S, et al. סוכרת מגבירה את חומרת האנמיה בחולים שאינם בדיאליזה עם אי ספיקת כליות. J Nephrol 1998; 11(2): 83.
10. הקרן הלאומית לכליות. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease, 2000. Am J Kidney Dis 2001; 37(ספק 1): S182–S238.
11. הנחיות אירופיות לשיטות עבודה מומלצות לניהול אנמיה בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית. Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (תוספת 5): 1–50.
12. Hsu C, McCulloch CE, Curhan GC. מצב ברזל ורמת המוגלובין באי ספיקת כליות כרונית. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2783–2786.
13. Locatelli F, Conte F, Marcelli D. ההשפעה של רמות המטוקריט וטיפול באריתרופויאטין על תמותה ותחלואה כללית וקרדיווסקולרית - החוויה של רישום הדיאליזה של לומברדיה. Nephrol Dial Transplant 1998; 13(7): 1642–1644.
14. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. ההשפעות של נורמלי בהשוואהעם ערכי המטוקריט נמוכים בחולים עם מחלת לב המקבלים המודיאליזה ואפואטין. N Engl J Med 1998; 339: 584–590.
15. Hoeldtke RD, Streeten DHP. טיפול ביתר לחץ דם אורתוסטטי עם אריתרופויאטין. N Engl J Med 1993; 329: 611–615.
16. Stephenson JM, Kenny S, Stevens LK, et al. פרוטאינוריה ותמותה בסוכרת: המחקר הרב-לאומי של ארגון הבריאות העולמי למחלות כלי דם בסוכרת. Diabetic Med 1995; 12(2): 149–155.
17. Suzuki K, Kato K, Hanyu O, et al. מדד מסת החדר השמאלי עולה בפרופורציה להתקדמות של נפרופתיה סוכרתית בחולי סוכרת מסוג 2. Diabetes Res Clin Practice 2001; 54: 173–180.
18. Levey AS, Beto JA, Coronado BE, et al. שליטה במגיפה של מחלות לב[1]כלי דם במחלת כליות כרונית[1]: מה אנחנו יודעים? מה אנחנו צריכים ללמוד? לאן אנחנו הולכים מכאן? כוח המשימה הלאומי של קרן הכליות בנושא מחלות לב וכלי דם. Am J Kidney Dis 1998; 32: 853–906.
19. Spring MW, Raptis AE, Viberti GC.המבנה והתפקוד של החדר השמאלי קשורים למיקרואלבומינוריה ללא תלות בלחץ הדם[1] בסוכרת מסוג 2 [אבסטרקט]. סוכרת 1997; 46: 109A.
20. Nielsen FS, Ali S, Rossing P, et al. היפרטרופיה של חדר שמאל בחולי סוכרת שאינם תלויים באינסולין עם וללא נפרופת סוכרתית[1]. Diabetic Med 1997; 14(7):538–546.
21. Levin A, Thompson CR, Ethier J, et al. עלייה במדד מסת חדר שמאלבמחלת כליות מוקדמת: השפעת הירידה בהמוגלובין. Am J Kidney Dis 1999; 34: 125–134.
22. Xia H, Ebben J, Ma JZ, et al. רמות המטוקריט וסיכוני אשפוז בחולי המודיאליזה. J Am Soc Nephrol 1999; 10(6): 1309–1316.
23. Collins AJ, Li S, St Peter W, et al. מוות, אשפוז וקשרים כלכליים[1]נומיים בקרב חולי המודיאליזה מקריים עם ערכי המט[1]אוקריט של 36 עד 39 אחוזים. J Am Soc
Nephrol 2001; יב(11): 2465–2473.
24. Revicki DA, Brown RE, Feeny DH, et al. איכות חיים הקשורה לבריאות הקשורה[1]לטיפול ב-rHuEPO עבור חולי מחלת כליות כרונית לפני[1]דיאליזה. Am J Kidney Dis 1995; 25: 548–54.
25. Winkler AS, Watkins PJ. טיפול ארוך טווח באנמיה בסוכרת מסוג I עם אריתרופויאטין. Diabetic Med 2000; 17: 250–251.
26. Marsh JT, Brown WS, Wolcott D, et al. טיפול rHuEPO משפר את התפקוד המוחי והתפקוד הקוגניטיבי של חולי חיוג אנמי[1]ysis. כליות אינט 1991; 39: 155–163.
27. Bárány P, Pettersson E, Konarski-Svenson JK. השפעות ארוכות טווח על איכות החיים של תיקון אנמיה עם אריתרופויאטין. Nephrol Dial Transplant 1993; 8: 426–432.
28. Winkler AS, Landau S, Watkins PJ. טיפול באריתרופויאטין של תת לחץ דם תנוחתי בחולי סוכרת אנמיים מסוג I עם נוירופתיה אוטונומית. Diabetes Care 2001; 24: 1121–1123.
29. Rarick MU, Espina BM, Colley DT, et al. טיפול באנמיה ייחודית בחולים עם IDDM עם אפואטין
