גישות טיפוליות אלטרנטיביות לאנטיביוטיקה קונבנציונלית: יתרונות, מגבלות ופוטנציאל יישום ברפואה

מילות מפתח:עמידות לאנטי מיקרוביאלית(AMR); חיידקים עמידים לתרופות (MDR); טיפול משולב;אסטרטגיות טיפוליות;מחלות מדבקות

חלופות אנטיביוטיקה סינית צמחי מרפא-Cistanche פופולריים כעת מאוד בשוק התרופות

1. הקדמה

עמידות לתרופות מרובות (MDR) מזוהה על ידי ארגון הבריאות העולמי (WHO) כאחד האיומים החמורים ביותר על הבריאות העולמית, ביטחון המזון והפיתוח [1]. זה יכול להשפיע על כל אחד, בכל גיל ובכל מדינה. כעת זהו אתגר עולמי מרכזי בבריאות הציבור הנובע מסיבות מרובות, כולל אוכלוסייה יתר, הגירה עולמית ולחץ סלקטיבי משימוש מוגבר באנטיביוטיקה. ארגון הבריאות העולמי רשם עמידות לאנטיביוטיקה כאחד משלושת האיומים החשובים ביותר לבריאות הציבור במאה ה-21 (איור 1) [2]. ההערכה היא שזיהומים הנגרמים על ידי חיידקים עמידים לתרופות (MDR) (חיידקים העמידים בו-זמנית לשלושה סוגים או יותר של אנטיביוטיקה המשמשים במרפאה) הורגים כ-700,000 אנשים ברחבי העולם מדי שנה ושמספר זה עשוי לעלות עד 10 מיליון הרוגים עד 2050, מעבר למספר השנתי הנוכחי של מקרי מוות הקשורים לסרטן, אם לא תינקט פעולה [3-5].

איור 1.רשימת עדיפות לפיתוח אנטיביוטיקה חדשה על פי ארגון הבריאות העולמי. עיבוד מתוך (Zyman A; et al., 2022) [6].

זה קורא לקהילה המדעית לתכנן אנטיביוטיקה חדשה או גישות טיפוליות חדשניות לטיפול בזיהומים עמידים לאנטיביוטיקה בעדיפות קריטית (5). פתוגנים חיידקיים נפוצים, כגון Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli ועוד התפתחו והפכו עמידים לאנטיביוטיקה מרובה והטיפול בהם הופך כעת לבעייתי (איור 1). מספר גדל והולך של זיהומים, כגון דלקת ריאות, שחפת, זיבה או סלמונלוזיס הופכים קשים יותר לטיפול, מכיוון שהאנטיביוטיקה המשמשת לטיפול בזיהומים אלו מאבדת מיעילותן, למרבה הצער, מתן האנטיביוטיקה הבלתי מספק והבלתי סדיר תורם באופן משמעותי להתפתחות האנטיביוטיקה. התנגדות, המובילה לאשפוזים ממושכים ולהגדלת ההוצאות הרפואיות (7). בנוסף, מספר מחקרים דיווחו כי השימוש הנרחב באנטיביוטיקה עבור חולי COVID-19 מאושפזים ללא זיהום משני מבוסס גדל באופן ניכר, ובכך הוביל לעלייה בעמידות לאנטי-מיקרוביאלית על ידי הנעה של הבחירה של אורגניזמים MDR (8-11 ]. המרכז לבקרת מחלות ומניעתן (CDC) בדו"ח המיוחד לשנת 2022 שכותרתו "COVID-19US Impact on Antimicrobial Resistance" גם הגיע למסקנה שהאיום של זיהומים עמידים לאנטי-מיקרוביאליים לא רק שעדיין קיים אלא החמיר (12). לכן, יש צורך דחוף בסוגים חדשים של תרופות אנטי-מיקרוביאליות וגישות חדשניות אחרות כדי להילחם בהופעת חיידקי MDR ולחמוק מהמבוי הסתום הטיפולי. בנוסף לגישות המסורתיות, מספר גישות חדשות (איור 2), כמו בקטריופאג'ים פפטידים אנטי-מיקרוביאליים, שמנים אתריים וטיפולים מוכווני מארח מראים פוטנציאל גדול.

מטרת סקירת הספרות הזו היא לבחון את הגישות הטיפוליות השונות הללו שבוצעו במהלך העשור האחרון ולדון ביישומיהן במאבק נגד הופעת עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה. אנו גם מדגישים את המנגנונים הבסיסיים, היתרונות והגבולות של האסטרטגיות האנטי-מיקרוביאליות שהוזכרו." לבסוף, אנו מגבשים פרספקטיבה ונותנים את ההמלצות שלנו לגבי כיוונים מעשיים פוטנציאליים ואסטרטגיות אנטי-מיקרוביאליות חדשות על סמך מסקנה קצרה.

2. טיפול אנטיביוטי חדש חקיקת חוק הריפוי של המאה ה-21 ו-ACT Generating Antibiotic IncentivesNow (GAIN), שהביאה להתוויה של Qualified Infectious Disease Product (OIDP), הציתה מחדש חדשנות לניהול עמידות לאנטיביוטיקה. שילובי מעכבי לקטמזים של פלזומיצין, CefiderocolEravacycline ו-3-Lactam- -חדשים הם דוגמאות לאנטי-מיקרוביאליות יעילות של OIDP [13,14].

2.1. פלזומיצין

פלזומיצין הוא אמינוגליקוזיד חדש למחצה סינתטיאנטי מיקרוביאלינגזר מסיסומיצין שאליו מוסיפים N1 2(S)-hydroxy aminobutyric וקבוצת הידרוקסיאתיל למיקום 6' (15). הוא פותח כדי להתמקד ב-MDR Enterobacteriaceae, כולל אורגניזמים המסוגלים לייצר אנזימים משנים aminoglycoside (AMEs), בטא-lactamases עם ספקטרום מורחב (ESBLs) ו-carbapenemases (16). פתוגנים עמידים אלו יכולים להיות אחראים לזיהומים חיידקיים חמורים, לרבות דלקת ריאות נוזוקומאלית או בקטרימיה שהפכו לבעייתיים ברחבי העולם ואשר לאמינוגליקוזידים מבוגרים יותר, כולל אמיקסין, גנטמיצין וטוברמיצין, יש פעילות מוגבלת נגד (16Plazomicin היא מולקולה קטונית והידרופלית אשר בעל יעילות אנטיבקטריאלית נמוכה במצבים אנאירוביים, כגון מורסה או שתן חומצי [17]. בהשוואה בין פלזומיצין אוסיסומיצין לבין גנטמיצין, תחליפים חוסמים גורמים לירידה קלה ביעילות האנטיבקטריאלית בעוד שנוכחות של AME מגבירה את פעילותו נגד זני חיידקים המסוגלים לייצר AME. 18,19]. למעשה, למעט Proteus mirabilis ו- Morganella morganiplazomicin נמצאו יעילים יותר משאר האמינוגליקוזידים שנחקרו נגד Escherichia coli המייצר ESBL, דלקת ריאות Klebsiella המייצרת ESBL, Enterobacteriaceae עמידים לקרבפנם (CRE), ו Enterobacteriaceae עמידים לקוליסטין. זה גם פעל בדומה לשילובים של meropenem-vaborbactam ו-avibactam-ceftazidime (16,2021 והיה לו פעילות דומה לאמינוגליקוזידים אחרים נגד מבודדים גראם חיוביים; אשר העניקה את אישור מינהל המזון והתרופות שלה (FDA) לטיפול במבוגרים עם דלקות מורכבות בדרכי השתן (cUTIs) ו-pyelonephritis הנגרמת על ידי מיקרואורגניזמים רגישים ושומרת על פעילות חיידקית נגד רוב האנטרובקטריאצנים העמידים לאמינוגליקוזידים [22,23].

בדומה לתרופות אנטי-מיקרוביאליות אחרות של אמינוגליקוזידים, פלזומיצין נספג בצורה גרועה ויש להינתן באופן פרנטרלי [15]. ניטור תפקוד הכליות הוא בראש סדר העדיפויות בעת שימוש בתרופה זו. נמצא גם כי פלזומיצין חודר לריאות שאינן דלקתיות במידה דומה לאמיקצין [13]. יש לציין כי ה-FDA אישר פלזומיצין עם קופסה שחורה שמזהירה מפני השפעות מקבוצת האמינוגליקוזידים (רעילות נפרוטוקסיות, רעילות אוטו, חסימה עצבית שרירית וסיכון להריון) כפי שיש לאמינוגליקוזידים אחרים [24]. התוספת לאריזה של ה-FDA ממליץ על משטרי מינון חלופי של 10 מ"ג/ק"ג פעם ביום בחולים עם CLCr פחות או שווה ל-30 ו<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].

אמינוגליקוזידים שימשו כטיפולים נוספים עם בטא-לקטמים לזיהומים חמורים במשך עשרות שנים בשל מנגנוני הפעולה הסינרגטיים שלהם [25]. עם זאת, ההתפשטות האחרונה של גורמי עמידות נגד אמינוגליקוזידים איימה על המעמד האנטי-מיקרוביאלי הזה. זה נכון במיוחד במבודדי CRE, אשר הוכחו כמכילים פנוטיפים רבים של AMEs [25]. זו יכולה להיות דרך נוספת לכניסת פלזומיצין לשימוש קליני שגרתי. יש לחזור על כך שפלזומיצין לא קיבל התוויה של ה-FDA לטיפול בזיהומי CRE חמורים; עם זאת, מספר נתונים, הן in vitro והן in vivo, תומכים כיום בשימוש בו במשטרים משולבים עבור התוויה זו [29,30]; כיוון ששימוש ב- plazomicin ו- meropenem או tigecycline נראה יעיל יותר ובטוח יותר מאלה המשתמשים ב-colistin [25].

2.2. ארוואציקלין

Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32 µg/mL, 2/8 µg/mL ו-0.5/2 µg/mL עבור טטרציקלין, טיגציקלין ו-eravacycline, בהתאמה) [33]. בהשוואה ל-eravacycline MIC90 של 0.13 µg/mL עבור MRSA, ל- tigecycline היה MIC90 של 0.25 µg/mL, מה שמצביע על דרגה גבוהה יותר של רגישות בהשוואה לנקודת השבירה של tigecycline של 0.5 µg/mL 14. נגד Staphylococcus spp.; גם רמות MIC50 וגם MIC90 היו נמוכות מנקודת השבירה של הרגישות של ה-FDA [33,34]. יתרה מכך, ארוואציקלין הוכיח רמות נמוכות של MIC50 כנגד כמה חיידקים אנאירוביים בעלי משמעות קלינית, כולל Bacteroides fragilis, Clostridium diffificile ו-Clostridium perfringens [33,35,36]. עבור Neisseria gonorrhoeae ה-MIC eravacycline היה 0.12 µg/mL ו-MIC90 היה 0.25 µg/mL, בהשוואה ל-0.25 ו-0.5 µg/mL , בהתאמה, עבור tigecycline; לא הוגדרה נקודת שבירה עבור אף אחד מהסוכן [37]. מבין מבודדים עם רגישות מופחתת ל- ceftriaxone או cefixime, ל-95% היה MIC שנשאר פחות מ- או שווה ל- 0.25 µg/mL עבור eravacycline ופחות או שווה ל- 0.5 µg/mL עבור tigecycline. בקרב מבודדים עם רגישות מופחתת לאזיתרומיצין, ה-MIC נשאר פחות או שווה ל-0.25 מיקרוגרם/מ"ל עבור 87 אחוזים שנבדקו נגד ארוואציקלין ופחות מ- או שווה ל-0.5 מיקרוגרם/מ"ל עבור 100 אחוז שנבדקו נגד טיגציקלין, ולכל המבודדים היה MIC פחות מ- או שווה ל-0.5 מיקרוגרם/מ"ל הן עבור ארוואציקלין והן עבור טיגציקלין [38]. לפיכך, עם קשת רחבה של פעילות נגד Enterobacteriaceae, אורגניזמים עמידים לגרם חיוביים ואנאירובים, השימוש העיקרי שלו בטיפול יהיה ככל הנראה לטיפול בזיהומים הנגרמים על ידי פתוגנים עמידים בחולים שאינם יכולים לקבל תרופות חלופיות. המקרה לשימוש זה מתחזק באזורים עם שיעור גבוה של חיידקים המייצרים ESBL ו-CRE [39].

Eravacycline עשוי להיות גם בחירה רצויה עבור אנשים בסיכון לזיהום Clostridium diffificile בשל יעילותו במבחנה נגד החיידק, ובטיפול במגוון זיהומים עמידים גראם-שליליים ומעורבים שבהם טיגציקלין לא יועיל בגלל שיפור יחסית. סבילות והשפעות שליליות רווחות במחקרים עד כה. יתרה מכך, הפופולריות של Eravacycline כטיפול אלטרנטיבי לאוכלוסיות מסוימות גדלה בשל העובדה שהוא אינו אנטיביוטיקה -לקטאמית [34,39,40]. במאמץ לעצור את התפשטות העמידות לקרבפנם, זוהי גם אפשרות נוספת כמשטר חוסך קרבפנם [41]. עם זאת, מגבלה חדשה של טטרציקלין היא שהוא זמין רק כעירוי תוך ורידי, שכן הניסוח הפואלי שלו הופסק לאחר כישלון מאכזב ותוצאות גרועות במחקרים קליניים [42,43]. בעוד שישנן מספר אפשרויות פומיות זמינות עבור זיהומים עמידים לגראם חיובית, ישנן אפשרויות פומיות מוגבלות לזיהומים עמידים של גראם שלילי. ניסוח של ארוואציקלין דרך הפה יכול היה להשפיע במידה רבה על הטיפול בזיהומים שאינם מתוויים אלה, להקל על הסרת קווים תוך ורידיים מרכזיים, ועלול להפחית את משך השהות של בית החולים. אזהרות ואמצעי זהירות הקשורים ל-eravacycline הם אלו הנפוצים בקרב קבוצת הטטרציקלין, כולל שינוי צבע השיניים ועיכוב הפיך של צמיחת העצם, אשר מונעים את השימוש בו מעבר לשליש הראשון של ההריון ובילדים מתחת לגיל 8 [40].

2.3. Cefifiderocol

Cefifiderocol הוא צפלוספורין פרנטרלי סידרופור חדש המכוון לחיידקים גראם-שליליים, כולל זנים בעלי עמידות לקרבפנם. המאפיינים המבניים של cefiderocol; בנוסף למבנים הכימיים הדומים הן של ceftazidime והן של cefpime, אשר מסוגלים לעמוד בהידרוליזה על ידי -lactamases; להראות רכיב כימי ייחודי שהוא חלק קטכול בשרשרת הצדדית C-3 המחקה ברזל ומחקה מולקולות סידרופוריות טבעיות. Cefifiderocol הוכיח יציבות מבנית כנגד הידרוליזה על ידי סרין- ומטאלו- -לקטמאס (MBL), כולל קרבפנמזים רלוונטיים מבחינה קלינית כגון Klebsiella pneumoniae carbapenemase ואוקסצילין קרבפנמה [44,45]. לאור מנגנון הסידרופור הייחודי שלו ופעילותו החזקה כנגד מספר חיידקים גראם שליליים שהוכחו על ידי מספר מחקרים רב-לאומיים גדולים במבחנה וב-in vivo, אשר לא הוכח עם מצומדי מונובקטם מוקדמים יותר; היא אושרה על ידי ה-FDA האמריקאי לניהול cUTIs, ונחשבת כאופציה ריאלית עבור מספר זיהומי MDR שבהם קיימות אנטיביוטיקה יעילה ונסבלת היטב [45-47]. עם זאת, לא הוכחה פעילות חוץ-גופית רלוונטית קלינית כנגד רוב החיידקים הגראם-חיוביים והאנאירוביים [44]. בדומה לאנטיביוטיקה אחרת -לקטם, cefiderocol בדרך כלל נסבל היטב [48]. המינון הסטנדרטי של cefiderocol הוא 2 גרם כל 8 שעות כעירוי של 3 שעות עם התאמות במינון המומלצות לחולים עם פינוי קריאטינין של פחות או שווה ל-60 מ"ל/דקה ועלייה בתדירות לכל 6 שעות עבור חולים עם מוגבר פינוי כליות (CLCR גדול או שווה ל-120 מ"ל/דקה) [48].

תופעות הלוואי השכיחות ביותר שדווחו בניסויים קליניים היו עלייה בסרום אלנין אמינוטרנספראז (ALT) ואספרטאט אמינוטרנספראז (AST) אשר דורש ניטור תקופתי של אנזימי כבד בחולים המקבלים טיפול ב-cefiderocol [49]. דאגות לגבי תופעות לוואי הקשורות להומאוסטזיס של ברזל בבני אדם נדונו בהתחשב במנגנון ההובלה הייחודי לתאי חיידקים. בשלושה מחקרים קליניים שפורסמו עד כה, תופעות לוואי הקשורות לאנמיה ומשתנים הקשורים להומאוסטזיס של ברזל היו דומים בין זרועות Cefiderocol והשוואה [50-52]. עמידות בפני צפידרוקול מורכבת ואינה מאופיינת היטב והערכות לגבי תדירות העמידות הנרכשת לצפידרוקול אינן ידועות כיום.

2.4. טיפול אנטיביוטי משולב חדש מספר רב של שילובים חדשניים של -lactam- -lactamase inhibitors (BLBLIs) נוצרו כתוצאה מהארסנל המצומצם נגד חיידקים גראם-שליליים עמידים לתרופות [53]. הנתונים הקליניים לגבי השימוש בתרופות אלו לטיפול בחיידקי MDR מוגבלים ומסתמכים בעיקר על מחקרים לא אקראיים. תרופות אלו מספקות רמות שונות של כיסוי במבחנה של CRE.

2.4.1. Ceftazidime-Avibactam

Ceftazidime–avibactam (CAZ–AVI), שילוב של צפלוספורין מהדור השלישי האנטי-פסאודומונאלי ceftazidime שעובר הידרוליזה על ידי ESBLs Class A ו-carbapenemases, Class B carbapenemases ו-class C cephalosporinases אך לא על ידי רוב ה- Class D carbapenemases [53]; וה-Lactamase inhibitor החדש avibactam המעכב את Class A, Class C וחלק מה-class D-lactamases המספקים, כפי שהראו נתונים שפורסמו, כיסוי רחב של חיידקים גראם-שליליים כולל זנים עמידים מאוד, כגון ESBL-, AmpC- , וסרין CPE ו-Pseudomonas aeruginosa, כמו גם חלק מהחיידקים המייצרים קרבפנמזות מסוג D, כגון OXA-24, OXA-40, OXA{{10}} (ב-Acinetobacter baumannii) ו-OXA-48 (ב-Klebsiella pneumoniae) אך לא נגד יצרני MBL [53,54]. משטר הניהול והמינון המומלץ הוא 2 גרם של ceftazidime ו-0.5 גרם של אביבקטם בעירוי מתמשך שניתנה במשך שעתיים במינון של שלוש פעמים ביום [55]. CAZ-AVI מציג פרמקוקינטיקה ליניארית [56]. הוא אינו עובר חילוף חומרים בכבד והוא מחובר רק בצורה חלשה לחלבונים. מכיוון שהוא באמת מופרש, יש לשנות את המינונים במקרים של אי ספיקת כליות [57]. מחקר תצפיתי, פרוספקטיבי, רב-מרכזי שכלל 137 חולים ומבודדים בעיקר מבקטרמיה (46 אחוזים) ומבודדים נשימתיים (22 אחוזים), מתוכם 28 אחוז טופלו ב-CAZ-AVI ו-72 אחוזים בקוליסטין, נערך כדי להשוות בין השניים. יעילות התרופות בטיפול ב- Klebsiella pneumoniae. בהשוואה לחולים שטופלו בקוליסטין, לאלה שקיבלו CAZ-AVI הייתה סבירות גבוהה ב-64 אחוז לתוצאה חיובית [56]. מטופלים עם בקטרמיה הנגרמת על ידי Klebsiella pneumoniae המייצר קרבפנמזה שיפרו את ציוני הערכת איברים רציפה (SOFA) כאשר CAZ-AVI ניתן כטיפול הצלה [58]. יתר על כן, CAZ-AVI ו- Aztreonam עובדים יחד כדי להתגבר על עמידות הנגרמת על ידי סינתזה של MBLs של enterobacteria [59].

2.4.2. Ceftolozane-Tazobactam

Ceftolozane-Tazobactam (C/T) היא אנטיביוטיקה חדשה הנובעת משילוב של צפלוספורין חדש, דומה מבחינה מבנית ל-ceftazidime, עם tazobactam, מעכב לקטמאז ידוע. זיווג זה ממחיש את ההיתכנות של שילוב של מעכבי -לקטאם ו-lactamase שאינם מתאימים באופן מושלם מבחינה פרמקוקינטית. למעשה, הם חולקים ערכי קשירת חלבון דומים אך שונים במחצית החיים ובנטייה המטבולית [60]. הם נסבלים היטב, כאשר תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן אלו הקשורות לכל צפלוספורין אחר, כגון בחילות, הקאות ושלשולים. האגודה הראתה פעילות נגד MDR Pseudomonas aeruginosa ו-Enterobacteriaceae המייצרות ESBL ואושרה לאחרונה לטיפול במקרים, עם HABP/VABP, ו-cUTIs, כולל pyelonephritis, על ידי ה-FDA האמריקאי ו-EMA. זה עדיין לא אושר לשימוש בחולים ילדים [53]. עם זאת, לתרופה יש ערך מיוחד לרופאים לרשום בכל סוג של לוקליזציה זיהומית ונמצאה כבעלת ערך בזיהומים חמורים החשודים או מתועדים עקב MDR Pseudomonas aeruginosa. בנוסף, זהו חומר חוסך קרבפנם מבטיח שיש להשתמש בו בקפידה לטיפול בזיהומים הנגרמים על ידי יצרני ESBL, ובכך לאפשר אסטרטגיה חוסכת קרבפנם [60]. התאימות הפיזית של C/T עם 95 התרופות הנפוצות לווריד האחרות נבדקה במחקרים רבים [61-63]. C/T היה תואם ל-90.5 אחוז מהתרופות שנבדקו, כולל מטרונידזול. זה לא היה תואם עם אלבומין, אמפוטריצין B (הן תכשירי דאוקסיכולאט והן שומנים), קספופונגין, ציקלוספורין, ניקרדיפין, פניטואין ופרופופול [53]. בעוד של-C/T יש יעילות מוגבלת נגד אנאירובים, הוא מכסה מגוון רחב של חיידקים גראם-שליליים, כולל MDR ו-Pseudomonas aeruginosa ו-Enterobacteriaceae המייצרים ESBL. ראוי לציין של-C/T יש רק פעילות ספורדית או ללא פעילות נגד Staphylococcus spp.; Enterococcus spp.; Acinetobacter spp., Clostridium diificile ופתוגנים עמידים אחרים (כגון יצרני קרבפנמז) [64-67].

3. Phage Therapeutics

טיפול בפאג'ים מתחיל בתחילת המאה ה-20, עוד לפני גילוי הפניצילין של אלכסנדר פלמינג ב-1928 [68]. פעילות הפאג' הראשונה החלה בשנת 1896, כאשר ארנסט הנקין דיווח כי מימי הנהרות הגנגס ויאמונה בהודו היו בעלי פעילות אנטיבקטריאלית נגד Vibrio cholerae [69]. בסוף שנות ה-19, בעקבות עבודה ראשונית של הבקטריולוגים האנגלים ארנסט הנקין ופרדריק טוורט, מיקרוביולוג צרפתי ממכון פסטר (Felix d'Herelle, 1917) זיהה וירוסים שטפילו באופן ספציפי וסלקטיבי חיידקים וכינה אותם "אוכלי חיידקים" (בקטריופאג'ים). ) [70,71]. ד'הרל היה זה שפיתח לראשונה את הרעיון של שימוש טיפולי בפאג'ים כדי לטפל בזיהום חיידקי עם תוצאות מעודדות [69]. עם זאת, מאז גילוי ופיתוח האנטיביוטיקה, טיפול בפאג'ים נזנח ברובו בעולם המערבי בשל היעילות וההבטחה של האנטיביוטיקה, למעט ברית המועצות וחלק ממדינות מזרח אירופה [69]. לאחרונה, ולנוכח הופעתם המהירה של חיידקים עמידים, הפאג'ים (המוערכים עולים על 1031 חלקיקים) צצו מחדש כטיפולים אלטרנטיביים ומשלימים לשליטה בזיהומים חיידקיים [72]. לפיכך, טיפול בפאג' הוכח כאלטרנטיבה מעניינת במאבק נגד חיידקים עמידים לריבוי תרופות [73]. פאגים או בקטריופאג'ים הם וירוסים ליטיים שמדביקים באופן בלעדי וספציפי מיני חיידקים, מראים השפעות חיידקיות נגד חיידקים גראם חיוביים וגראם שליליים כאחד [74,75]. לעומת זאת, חלקם נוטים להיות ספציפיים למין או זן מסוים של חיידקים [76]. פאג'י ה-DNA דו-גדילי הזנב (מסדר Caudovirales) הם הקבוצה הנחקרת ביותר ונחשבים שהם מהווים 96 אחוז מכל הפאג'ים והם מבודדים בקלות ממקורות סביבתיים שונים (אדמה, שפכים וסביבות מימיות) [73]. על ידי היצמדות, דרך חלבוני זנב, לקולטנים משטחים ספציפיים של חיידקים, הפאג'ים מחדירים את החומר הגנטי שלהם למארחים החיידקיים שלהם [69]. מספר סוגים של מחזורי חיים יכולים להיות מופעלים על ידי בקטריופאג'ים, כאשר השניים השכיחים ביותר הם המחזור הליטי והליזוגני [68]. במהלך המחזור הליזוגני, ה-DNA הוויריון משולב בגנום החיידקי. הנביא שהתקבל משכפל את החומר הגנטי שלו בתוך תא החיידק מבלי לפגוע בו עד שהמחזור הליטי מופעל [68,77]. ללא ספק, אמורים להרחיק את הפרופאג'ים ולבחור פאג'ים ליטיים. במהלך המחזור הליטי, הפאג' משתמש במנגנון הסלולרי כדי להניב עד 20,000 וירונים חדשים לכל תא חיידק נגוע בתנאים אופטימליים [68]. הפאג'ים הללו מפרישים אנזימים ליטיים (אנדוליזינים) המעבירים הידרוליזה של דופן התא החיידקי כדי להבטיח שחרור הפאג' [77,78]. מאז, התברר שטיפול בפאג' ויישום האנדוליזינים שלו מציעים אפשרות ליישם טיפולים אנטיבקטריאליים ספציפיים יותר ולהציע פתרון פוטנציאלי לבעיית העמידות לאנטיביוטיקה [79]. הטבלה שלהלן (טבלה 1) מציגה כמה יתרונות של יישום טיפול בפאג' כדי להילחם בזיהומים חיידקיים.

3.1. יישומים ברפואה

לפני שחר האנטיביוטיקה, נעשה שימוש בטיפול בפאג'ים לטיפול במגוון רחב של מחלות זיהום חיידקי, כולל כולרה [89-91], דיזנטריה בילדים [92], מגפת בובה [93], קדחת טיפוס, זיהומים בעור ובאתרי ניתוח, דלקת הצפק, ספטיסמיה ודלקת אוזן חיצונית [92,93]. עם זאת, בשנת 1934, הניסיונות הכושלים לשחזר ממצאים חיוביים עוררו התנגדות של המועצה לרוקחות וכימיה של האיגוד הרפואי האמריקאי [91]. התנגדות זו לא מנעה מחלקים ממזרח אירופה (כגון גאורגיה, פולין ורוסיה) להמשיך להשתמש בפאג'ים בתרגול רפואי שגרתי וכיום מספקת לנו מקור עשיר של נתונים אמפיריים [94]. לדוגמה, מכון אליאבה לבקטריופאג', מיקרוביולוגיה ווירולוגיה בג'ורג'יה הוא אחד המוסדות הוותיקים ביותר שבהם ניתן טיפול בפאג'ים למחלות חיידקיות תכופות הקשורות לאורולוגיה, רפואת ילדים, רפואה פנימית וגינקולוגיה [71]. לאחרונה, טיפול בפאג' הופעל מחדש בארצות הברית ובאירופה, לטיפול בזיהומים הקשורים לפציעות כוויות או טראומה של רקמות רכות ועור, אוסטאומיאליטיס, אלח דם, בקטרמיה ודלקת אוזן תיכונה וכן בדרכי השתן, ריאות, ו זיהומים הקשורים בהתקן תותב, במיוחד כאשר מטופלים חד או רב נגועים עם חיידקים רב עמידים אינם ללא אפשרויות טיפול יעילות או חולים סופניים [71,95]. בטבלה 2 להלן, אנו מצטטים את ההתייחסויות של היישומים העיקריים של טיפול בפאג' (כטיפול אדג'ובנטי או אלטרנטיבי לאנטיביוטיקה) שנערך על חולים אנושיים הנגועים בסוגים שונים של חיידקי MDR [2]. תוצאות ממחקרים אלה מצביעות על כך שלטיפול זה יש פוטנציאל עצום עם יישומים ברפואה אנושית.

3.2. מגבלות

למרות שטיפול בפאג' עשה כברת דרך ונחשב לחלופה מבטיחה לתרופות אנטי-מיקרוביאליות, יש להם צד אפל שנחקר בצורה גרועה (טבלה 3). מגבלות אלו מסבכות את התכנון של פרוטוקולים קליניים, מערערות את האמון ביישום הפאג', ויש לנקותן לפני הקמת טיפול פאג'ים מוצלח בקנה מידה עולמי.

שולחן 2.רשימת הפניות ליישומים העיקריים של טיפול בפאג'ים נגד ריבוי תרופותחיידקים מסווגים לפי סדרי העדיפויות של WHO.

תבקש עוד:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: פלוס 86 15292862950