פגיעה חריפה בכליות בתסמונת רב-מערכתית דלקתית בילדים הקשורה זמנית ל-SARS-CoV- 2 (PIMS-TS) אינה קשורה להתקדמות למחלת כליות כרונית
Mar 13, 2022
CISTANCHE ישפר מחלת כליות/כליות
מבוא
תסמונת חדשה המשפיעה על ילדים וצעירים (CYP) שיש לה חפיפה קלינית עם מחלת קאווה-סאקי, תסמונת הלם רעיל ותסמונת הפעלת מקרופאגים דווחה לראשונה על ידי שירות האחזור של דרום התמזה בלונדון, בריטניה, באפריל 2020 בהקשר של מגיפות SARS-CoV- 2 המתפתחות. 1 בבריטניה, מצב זה כונה תסמונת ילדים דלקתית רב-מערכתית הקשורה זמנית ל-SARS-CoV- 2 (PIMS-TS) וה-Royal College of Peediatrics and Child Health (RCPCH) היה הראשון שפרסם הגדרת מקרה. 2 המרכז לבקרת מחלות ומניעתן ו-WHO פרסמו לאחר מכן הגדרות משלהם למצב זה, וכינו אותו תסמונת דלקת רב מערכתית בילדים (MISC). 3 4 ביוני 2020, דיווחנו על שכיחות של אקוטיפגיעה בכליות(AKI) ב-CYP מאושפז עם זיהומי SARS-CoV- 2 בבית החולים Great Ormond Street (לונדון, בריטניה). 5 ראינו ש-AKI היה נפוץ יותר ב-CYP עם SARS-CoV- 2 שעמד בקריטריונים לאבחון של PIMS-TS, כאשר 73 אחוז ממקרי AKI התרחשו בקבוצה זו. הממצאים הללו.
מילות מפתח:פגיעה בכליות; תפקוד כליות; תפקוד לקוי של הכליות; כִּליָה; שֶׁל הַכְּלָיוֹת
שיטות עיצוב מחקר ומשתתפי המחקר ערכנו מחקר תצפיתי במרכז יחיד באמצעות ניתוח רישום אלקטרוני של חולים בבית החולים Great Ormond Street. כל החולים היו<18 years="" at="" time="" of="" hospitalisation="" and="" met="" the="" rcpch="" case="" definition="" for="" pims-="" ts="" including="" persistent="" fever="" with="" evidence="" of="" systemic="" inflammation="" and="" organ="" dysfunction.="" 2="" patients="" were="" admitted="" between="" 4="" april="" 2020="" and="" 7="" march="" 2021,="" and="" were="" retrieved="" from="" a="" primary="" site="" to="" our="" centre="" which="" acts="" as="" a="" regional="" tertiary/quaternary="" referral="">
הגדרת AKIכפי שהמטופלים הציגו בצורה חריפה, ערכי קריאטינין קודמים בסרום (sCr) לא היו זמינים כדי לקבוע את קו הבסיסתפקוד כליות. AKI הוגדר בהתבסס על ערכי שיא sCr שהושגו במהלך האשפוז של המטופל בהתייחס לערכי הגבול העליון של ה-Reference Interval (ULRI) ספציפיים לגיל שפורסמו על ידי האיגוד הבריטי לנפרולוגיה ילדים. 10 מופחתתפקוד כליות was assumed to be reversible as part of the criteria for defining AKI. AKI stage 1 was defined as sCr >1.5–2×ULRI, stage 2 as >2–3×ULRI and stage 3 as >3×ULRI. קצב סינון גלומרולרי משוער (eGFR) התבסס על משוואת שוורץ המתוקנת 11: eGFR creat =36.5×(גובה (ס"מ)/sCr (μmol/L)). 11
נהליםכל החולים עברו בדיקת SARS-CoV- 2 על ידי PCR שעתוק הפוך מספוגיות אף-לוע, ובדיקות סרולוגיות באמצעות נוגדני IgG לחלבון נוקלאוקפסיד SARS-CoV- 2 או חלבון ספייק מיוני 2020 ואילך (Epitope Diagnostics; סן דייגו קליפורניה, ארה"ב). שבר פליטת חדר שמאל (LVEF) בבדיקת אקו לב שימש כדי להגדיר חוסר תפקוד של חדר שמאל: אין גדול או שווה ל-50 אחוז, קל 40 אחוז – 49 אחוז, בינוני 30 אחוז – 39 אחוז וחמור<>שֶׁל הַכְּלָיוֹתממצאי אולטרסאונד דווחו כלא בוצעו, תקינים או חריגים. ממצאים חריגים כללו אובדן התמיינות קורטיקומדולרית ו/או אקוגניות מוגברת שיכולה להעיד על AKI. מחלות נלוות משמעותיות היוו מחלות שבהן עשוי להידרש ניהול מבוסס בית חולים. השמנת יתר לא נכללה כתחלואה נלווית מכיוון שהנתונים הנוגעים לכך נאספו על ידי חישוב אינדקס מסת הגוף (BMI). לאחר השחרור מבית החולים, חולים היו במעקב לאחר 6-8 שבועות ו-6 חודשים במרפאת PIMS-TS רב מקצועית ייעודית. מצגות לפני ספטמבר 2020 מסווגות כ'ראשונות'גל', ואלו שלאחר מכן כ'גל שני'. בשל יכולת ההעברה המהירה של גרסת האלפא מאוקטובר 2020 ואילך בבריטניה, רוב מקרי ה-PIMS-TS מהגל השני היו משויכים לכך. ריצוף גנוטיפ הופרע על ידי המגבלות של זיהוי סף מחזור מינימלי של PCR, שכן רוב החולים הוצגו כמה שבועות לאחר חשיפה ל-SARS-CoV- 2.
CISTANCHE ישפר דיאליזה של כליות/כליות
ניתוח סטטיסטימדד התוצאה העיקרי היה נוכחות של AKI במהלך האשפוז. מאפיינים ביוכימיים, קליניים ודמוגרפיים בסיסיים הוערכו כדי לזהות קשרים עם AKI. מודלים של רגרסיה לוגיסטית חד משתנה העריכו את הסיכויים של כל משתנה בודד להיות משויך לשלבים 1-3 של AKI. מודלים רב-משתנים, תוך שימוש בשלושה פרמטרים בלבד כדי למנוע התאמת יתר, העריכו את הקשר הבלתי תלוי עם AKI חמור (שלבים 2-3). משרדי החוץ מוצגים עם טווח CI של 95 אחוז. מבחן χ² השווה משתנים קטגוריים ומבחן t של Student השווה משתנים רציפים. התוצאות מוצגות כמספרים ואחוזים ( אחוזים ) עבור משתנים קטגוריים, וחציונים ו-IQR עבור משתנים מתמשכים. הניתוחים בוצעו באמצעות Microsoft Excel V.2019 (Microsoft, Redmond, Washington, USA) ושפת תכנות R (R Core Team).
תוצאות מאפייני בסיסנתונים היו זמינים עבור 110 חולים עם PIMS-TS. מאפייני הבסיס מסוכמים בטבלה 1. הגיל החציוני בעת ההצגה היה 10.2 שנים (IQR 7.6-12.6), 63 (57 אחוזים) היו גברים, 98 (88 אחוזים) היו ממוצא אתני לא לבן וחציון ה-BMI היה 88 (IQR) 47–97). סרוחיוביות של SARS-CoV- 2 הייתה קיימת ב-105 (95 אחוזים) וחיוביות PCR ב-33 (30 אחוזים). חום התרחש בכל. שלשולים והקאות היו נוכחים אצל 65 (59 אחוזים) ו-66 (60 אחוזים), בהתאמה. מחלות נלוות היו נוכחות ב-6 (5 אחוזים). משך האשפוז החציוני היה 8 ימים (IQR 6-11) כאשר 98 (89 אחוזים) אושפזו ישירות ליחידה לטיפול נמרץ ילדים (PICU) למשך חציון של 3 ימים (IQR 2-5). תמיכה אינוטרופית נדרשה ב-84 (76 אחוזים) למשך חציון של 1.7 ימים (IQR 1-2). 22 (20 אחוז) קיבלו אוורור מכני למשך חציון של יומיים (IQR 1-3). תפקוד לקוי של שריר הלב היה קיים ב-47 (43 אחוז). לארבעה (4 אחוזים) היו בסיסכִּליָהחריגות באולטרסאונד עקביות עם חריגות מולדות שלכִּליָהודרכי השתן ולא AKI.
אבחון ובימוי של AKIOf 110 patients, AKI was diagnosed in 33 (30%): stage 1 in 13 (12%), stage 2 in 8 (7%) and stage 3 in 12 (11%). A further 35 (45%) had peak sCr >ULRI אך לא מעבר לסף האבחון של AKI. לא ידוע על CYP שיש לו בסיסמחלת כליותלפני הקבלה. אין צורך ברציפותשֶׁל הַכְּלָיוֹתטיפול חלופי. מקבוצת AKI, שני חולים לא חוו נורמליזציה של sCr to
השוואה בין קבוצות שאינן AKI ו-AKIמאפייני הבסיס המוצלבים עם נוכחות AKI מסוכמים בטבלה 2. שכיחות AKI הייתה גבוהה יותר באלו ממוצא אתני שאינו לבן (p=0.004), אלו עם מצוקה נשימתית (p=0 .04), אלה שהתקבלו ל-PICU (p=0.016), ובאלה הדורשים אוורור מכני (p=0.005) ותמיכה אינוטרופית (p=0.001). משך הזמן החציוני לתמיכה אינוטרופית היה ארוך יותר בקבוצת ה-AKI (p=0.04). קבוצת AKI חוותה רמות שיא גבוהות יותר של טריגליצרידים (p=0.04), פריטין (p=0.03), חלבון תגובתי C (CRP) (<0.001), d-="" dimers="" (p="0.04)" and="" n-="" terminal="" pro="" b-="" type="" natriuretic="" peptide="" (nt-="" probnp)="" (p="0.03)." additional="" data="" are="" summarised="" in="" online="" supplemental="" appendix="">
מודלים חד משתנים ורב משתנים עבור AKIבניתוח חד-משתני (טבלה 3), חולים עם AKI היו בעלי נטייה לרמות שיא גבוהות יותר של טריגליצרידים (OR, 1.27 (95 אחוז CI, 1.05 עד 1.6) לכל עלייה של 1 mmol/L), CRP (OR, 1.06 (95 אחוז CI, 1.02 עד 1.12) לכל עלייה של 10 מ"ג/ליטר), D- dimers (OR, 1.07 (95 אחוז CI, 1.03 עד 1.14) לעלייה של 1000 ננוגרם/מ"ל) ו-NT-proBNP (OR, 1.03 (95 אחוז CI, 1.004 עד 1.07) לכל עלייה של 1000 pg/mL). סביר יותר שהם ידרשו אוורור מכני (OR, 3.8 (95 אחוז CI, 1.46 עד 10.4)) ותמיכה אינוטרופית (OR, 15.4 (95 אחוז CI, 3.02 עד 281)). מודל רב-משתני (טבלה 4), תוך שימוש באתניות לבנה, טריגליצרידים (לעלייה של 1 ממול/ליטר) ושלשול כסימפטום מציג רק טריגליצרידים קשורים באופן עצמאי ל-AKI חמור (שלבים 2-3) (OR מותאם, 1.26 (95 אחוז CI, 1.04 עד 1.6)).
השוואה של מצגות AKI לפי נקודת זמן ארבעים ושלוש(39 אחוז) חולים הוצגו לפני ספטמבר 2020, אף אחד לא הוצג בספטמבר ו-67 (61 אחוז) הוצגו להלן (איור 2). שכיחות AKI לא הייתה שונה בין קבוצות שהציגו לפני ואחרי ספטמבר 2020 (33 אחוזים לעומת 28.4 אחוזים, p=0.85).
נתוני מעקבבזמן ניתוח הנתונים, 50 מטופלים (46 אחוזים) קיבלו מעקב לאחר 6-8 שבועות, ו-39 (36 אחוז) לאחר 6 חודשים. ארבעים ושש נכללו במחקר מעקב PIMS-TS שפורסם לאחרונה על ידי פנר ועמיתיו אך ללא התמקדות בשֶׁל הַכְּלָיוֹת parameters or subanalysis of AKI cases. 12 Of those reviewed at 6–8 weeks (n=50), 15 were from the AKI group (45%). None had macro- albuminuria (urine albumin/creatinine ratio (ACR) >30 mg/ mmol) or haematuria on urinalysis. Median urine ACR was 1.1 mg/mmol (IQR 0.7–1.8), retinol-binding protein (RBP)/creatinine ratios was 5.8 µg/mmol (IQR 4.6–7.9) and N- acetyl-β-D- glucosaminidase (NAG)/creatinine ratio was 11 U/mmol (IQR 7.8–14.5). None had sCr values >ULRI. מבין אלה שנבדקו לאחר 6 חודשים (n=39), 12 היו מקבוצת AKI (36 אחוז). אף אחד לא סבל מאקרואלבומינוריה או המטוריה. חציון ACR בשתן היה 4.6 מ"ג/ממול (IQR 2.6-4.5). יחסי RBP/קריאטינין ו-NAG/קריאטינין לא הוערכו מחדש בשלב זה. כל ערכי sCr נשארו
דִיוּןהניסיון שלנו עם PIMS-TS מוכיח זאתתפקוד לקוי של הכליות is common. In total, 62% had a peak sCr >ULRI, ו-30 אחוז פיתחו AKI. שכיחות AKI בקבוצה שלנו הייתה גדולה מזו בניסוי רב לאומי שהעריך קבלות PICU מכל הסוגים. 13 רק 98 (89 אחוז) מהמטופלים שלנו קיבלו טיפול ברמת PICU ולכן
שכיחות השוואתית של AKI הייתה גבוהה יותר. ערכי sCr הגיעו לשיא בזמן האשפוז והשתפרו במהירות במהלך אשפוז בבית החולים. התחלואה הכללית הייתה גרועה יותר באלה עם AKI, שבא לידי ביטוי בצורך גדול יותר לאשפוז PICU ושהייה ארוכה יותר ב-PICU. תמיכה נשימתית פולשנית בקבוצת AKI הייתה שכיחה יותר, דבר המצביע על דלקת רב-מערכתית נרחבת יותר עם רמות שיא גבוהות יותר של מגיבים בפאזה חריפה. דרישה גדולה יותר לאינוטרופים מתאימהתפקוד לקוי של הכליותמחמיר על ידי הלם חסין נוזלים עם קדם-שֶׁל הַכְּלָיוֹת'מכה'. אלה ממוצא שחור היוו חלק גדול יותר מקבוצת AKI (58 אחוז) בהשוואה לקבוצה שאינה AKI (26 אחוז). עם זאת, הניתוח החד-משתני לא תמך בקשר בין אתניות שחורה לבין AKI. שיקולים חשובים הם שההגדרה של AKI במחקר זה תלויה בערכי ULRI, ולא בהשוואה ל-sCr הבסיסי, וכי ידוע כי לאלו של אתניות שחורות יש sCr בסיס גבוה יותר בהשוואה לעמיתים מאתניות אחרות. 14, אם כן, יש בכך סיכון להטיה כלפי הכללת יותר נבדקים של אתניות שחורות בתוך קבוצת AKI.
ישנם קשרים ידועים בין AKI לבין פערים אתניים, אם כי המידה שבה גורמים גנטיים, קליניים וסוציואקונומיים משפיעים על קשר זה אינה ברורה. 15 הפתופיזיולוגיה של PIMS-TS קשורה לחוסר ויסות של המערכת החיסונית המתרחשת בעיקר לאחר שהזיהום החריף שכך, כפי שמעידה על סרו-חיוביות ב-95 אחוזים מהקבוצה שלנו לעומת חיוביות PCR ב-30 אחוז בלבד. מדוע חלק מה-CYP נוטים לתגובה חיסונית פוסט-זיהומית כה חריגה עדיין לא ברור. האימונופנוטיפ של ההפרעה נבדל מזה של מצבים דומים אחרים, כגון מחלת קוואסקי, כפי שמתבטא בהבדלים בשחרור ציטוקינים שעלולים להיות משניים לפגיעה בהצגת אנטיגן. 16 17 בדומה לזיהומי SARS-CoV- 2 חריפים, הפתוגנזה שלכִּליָהחוסר תפקוד ב-PIMS-TS הוא ככל הנראה רב-גורמי עם משחק גומלין של הלם היפו-וולמי עמיד בפני נוזלים, הלם קרדיוגני ותגובה היפר-דלקתית עם שחרור של גורמים הגורמים לנזק אנדותל כלי דם ופקקת מיקרו-וסקולרית. 18 אף אחד מקבוצת ה-AKI שלנו לא הרגיש כמוצדק
a כִּליָהביופסיה ובכך מונעת הבנה היסטופתולוגית שלכִּליָהמעורבות, והערכה האםשֶׁל הַכְּלָיוֹתמתרחשת שקיעה חיסונית מורכבת. עדות מוקדמת לדלקת נפריטיס בזיהומי SARS-CoV- 2 עשויה להיות מנבא שימושי לסיבוכים כגון תסמונת דליפה נימית והצורך בתמיכה נשימתית. 19 ביחס לתפקוד הגלומרולרי, ערכי ACR בשתן היו גבוהים יותר בקבוצת ה-AKI שלנו. חלבונים צינוריים בשתן RBP ו-NAG יכולים לשמש כסמנים של פגיעה צינורית פרוקסימלית, 20 21 אך לא ראינו הבדלים בפרוטאינוריה צינורית בין הקבוצות, אם כי זה הפריע לחוסר הערכה ב-97 חולים (88 אחוז).
פרמטרים מסוימים של מעבדה היו בעלי סבירות גבוהה יותר באלה עם AKI, אם כי קשה להבחין אם אלה הם פרוגנוסטיטורים עבורכִּליָהתפקוד לקוי, או אם הם מוגברים כתוצאה של GFR מופחת. D- dimers, למשל, הם חלבונים המשתחררים על ידי פיברינוליזה, המשקפים מצב קרישי יתר.שֶׁל הַכְּלָיוֹתתפקוד לקוי נוטה לקרישיות יתר וסילוק D-dimer מתרחש בחלקו דרךכִּליָה. 22 ככאלה, D-dimers הם סמן לא ספציפי של AKI, ויתרה מכך, רמות עשויות להיות מושפעות מגורמים מבלבלים כגון זיהום והפרעות בתפקוד הכבד. זה לא צפוי ש-NT-proBNP אמור להיות מוגבר באופן משמעותי ב-AKI בעוד שלא היה אי התאמה אקו-קרדיוגרפית בנוכחות הפרעה בתפקוד שריר הלב בין קבוצות AKI ו-לא-AKI. עם זאת, LVEF לבדו הוא סמן גס לתפקוד LV ומדידות אקו-קרדיוגרפיות נוספות, כולל סמנים של תפקוד דיאסטולי, עשויות להניב הערכה רגישה יותר של תפקוד לקוי של LV. 23 המודל הרב-משתני שלנו הראה קשר בלתי תלוי בין שיא הטריגליצרידים והסיכויים לפתח AKI חמור. טריגליצרידים נבחרו עבור מודל זה שכן AKI אינו ידוע כגורם להיפר-טריגליצרידמיה. הוכח כי היפרטריגליצרידמיה חמורה מחמירהשֶׁל הַכְּלָיוֹת dysfunction, but only in the context of acute pancreatitis. 24 However, pancreatitis is not a distinguishing feature of PIMS- TS, and serum lipase or amylase was not routinely checked due to lack of clinical indication. Hypertriglyceridaemia is also seen in glomerular dysfunction associated with nephrotic syndrome. 25 Although the AKI group had higher urine ACR values, no patients had nephrotic-range proteinuria (>200 מ"ג/ממול) כדי להצביע על מעורבות גלומרולרית נרחבת. לרוע המזל, רמות הטריגליצרידים לא הוערכו מחדש במעקב כדי לקבוע אם התרחשה נורמליזציה. אם היפרטריגליצרידמיה נפתרת, ההשערה היא שטריגליצרידים עשויים לפעול כמגיב פאזה חריפה ב-PIMS-TS, לפיה הם קשורים באופן מהותי לנטייה לפתח AKI. אם רמות הטריגליצרידים לא מתנרמלות, אזי היפר-טריגליצרידמיה עשויה להיות גורם סיכון בסיסי ל-AKI ב-PIMS-TS, או ל-PIMS-TS עצמו. מבין הפרמטרים האחרים של המודל הרב-משתני, מוצא אתני שאינו לבן נבחר עקב שיעור גבוה יותר של פרטים שאינם לבנים שנכחו בקבוצת AKI. שלשול כסימפטום מציג נכלל מכיוון שזהו גורם פוטנציאלי ל-AKI טרום-כליתי אך אינו נגרם על ידי מופחתת GFR עצמה.
CISTANCHE ישפר אי ספיקת כליות/כליות
רוב ה-CYP יתאוששו מ-PIMS-TS למרות שדווחו על מקרי מוות. 26 מחקר המעקב הראשון של חולים עם PIMS-TS לאחר 6 חודשים מצביע על כך שתוצאות לב והמטולוגיות חיוביות אך פגיעה תפקודית נוירולוגית שכיחה. 12 שלנושֶׁל הַכְּלָיוֹת follow-up data are reassuring so far, with sustained normalisation of sCr and no evidence of persistent nephritis. Three patients had elevated systolic BP (>המאה ה-90) לאחר 6 חודשים, אך אלו היו מדידות מרפאה אוטומטיות שייתכן שהושפעו מגורמים כולל אפקט המעיל הלבן עד ה-31 בדצמבר 2020, וריאנט האלפא החליפה את הנגיף הפראי בבריטניה, והייתה אחראית לשלושה רבעים מכל המקרים החדשים של SARS-CoV- 2. 27 גרסה זו התפשטה מאז ברחבי העולם בשל יכולת ההעברה המוגברת שלה. 28 הנתונים שלנו מצביעים על כך שהגל השני שנחווה בבריטניה, הנראה כי הוא מופץ על ידי וריאנט אלפא, לא היה קשור לעלייהשֶׁל הַכְּלָיוֹתפתוגניות במקרי PIMS-TS בהשוואה לגל הראשון. המחקר שלנו מוגבל על ידי התכנון הרטרוספקטיבי של מרכז יחיד, החדות הגבוהה יותר של חולים שהועברו למרכז שלנו בשל אופיו השלישוני/רבעוני, מספרים קטנים במעקב והיעדר ערכי sCr בסיסיים להגדרת AKI. הייתה הערכה מוגבלת של מספר פרמטרים כולל אינטרלוקין- 6, RBP ו-NAG, וללא מעקב אחר רמות הטריגליצרידים.
מסקנותלמרות שכיחות גבוהה של AKI ב-PIMS-TS,שֶׁל הַכְּלָיוֹתההחלמה מתרחשת במהירות בהקשר של החייאת נוזלים וטיפולים זמינים. תוצאות קצרות וארוכות טווח עבור אלו עם AKI הן חיוביות, ללא עדות להתקדמות לכרוניתמחלת כליות.המשמעות של היפרטריגליצרידמיה דורשת הערכה נוספת עם מעקב כדי להבטיח נורמליזציה של הרמות.
