תקציר על הזדקנות - תיאוריות, מנגנונים וסיכויים עתידיים חלק 2

אנא צור קשרoscar.xiao@wecistanche.comלמידע נוסף

בשל העובדה שהמיטוכונדריה הן היצרן העיקרי של ROS בתאי יונקים, ה-DNA המיטוכונדריאלי (mtDNA) לפיכך רגיש במיוחד לנזק חמצוני (Cui et al.,2011) והתוצר הפורין העיקרי של נזק לבסיס DNA חמצוני הוא 7,{ {2}}דיהידרו-8-אוקסו-2'-דאוקסיגואנוזין(8-אוקסיד). זה, עם שכפול, יכול לגרום להעברות מסוג G: T בתדירות נמוכה יחסית (Hanes et al, 2006), מה שגורם למוטציות שמובילות לרכיבים פגומים של Electron Transport Chain (ETC). השילוב הבא של אלה ב-ETC גורם לעלייה נוספת במיני ROS, מה שמוביל בסופו של דבר ל"מעגל קסמים" של ייצור ROS ומוטציות mtDNA, מה שמוביל בסופו של דבר לרמות נזק תאי שאינן תואמות את החיים (Alexeyev,2009). תחזוקה מיטוכונדריאלית היא, אם כן, חיונית לשימור הומאוסטזיס תאי ותחזוקה לקויה של המיטוכונדריה תוארה כסימן היכר משותף של פתולוגיות והזדקנות אנושיות רבות (Artal-Sanz and Tavermarakis, 2009). למרות שמנגנון זה אינו מובן במלואו, מחקרים עדכניים הוכיחו כי מיטופאגיה, סוג ספציפי ובררני של אוטופגיה המכוונת למיטוכונדריה לפירוק, מקיימת אינטראקציה עם ביוגנזה של המיטוכונדריה על מנת לווסת את התוכן המיטוכונדריאלי וכן את אורך החיים ב-C. elegans (Palikaras et al. ..2015).

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

עם זאת, אחד ההיבטים הנחשבים ביותר של נזק שנגרם על ידי ROS ב-DNA והזדקנות הוא רמות המתילציה של DNA. אלה משתנים עם הגיל, ומקובל לחשוב שהיפומתילציה של DNA היא היבט אופייני לתהליך ההזדקנות (Afanas'ev,2014). ROS הם תוצרי ביניים פעילים של מתילציה של DNA, כמו גם שינוי היסטון. מיני חמצן תגובתיים אלה עשויים למלא תפקיד בתהליכים אפיגנטיים (שינויים פנוטיפיים פיזיולוגיים הנגרמות על ידי גורמים חיצוניים או סביבתיים המדליקים/כבים גנים) באמצעות תגובות של החלפה נוקלאופילי ברמת ה-DNA.אנטי אייג'ינג cistancheכתוצאה מכך, הוצע כי שימור טוב יותר של רמות מתילציה של DNA, חילוף חומרים איטי יותר של תאים ושיפור שליטה בהעברת אותות באמצעות מנגנונים אפיגנטיים יכולים להיות תהליכי מפתח המעורבים באריכות חיים אנושית. במילים אחרות, איתות ROS בתאים מזדקנים גורם כנראה להיפו-מתילציה של DNA, אם כי עדיין אין מספיק נתונים כדי לקיים השערה כזו (Gentilini et al., 2013). עם זאת, ישנן כמה ראיות התומכות בתפקיד של ROS בתהליך ההזדקנות, כלומר מחקרים על השפעת הקרינה המייננת על תאים חיים, מניפולציות תזונתיות ועבודות המדגישות את ההשתתפות של רדיקלים חופשיים בפתוגנזה של מחלות ספציפיות (Harman, 1993).

הקשרים הגנטיים הללו בין הזדקנות לנזק חמצוני תוארו עבור בעלי חיים שבהם רוב התאים המבגרים הם פוסטמיטוטיים. תאים כאלה עשויים להיות רגישים יותר ל-

נזק מצטבר של ROS עקב חוסר היכולת להחליף את עצמם. מעניין לציין כי רגישות כזו לנזק עשויה להשתנות מאוד אצל יונקים, אפילו באלה עם גדלים זהים (Montgomery et al.,2011). האיברים הפגיעים ביותר באורגניזמים אלה הם הלב, המוח ושריר השלד. הסיבה לכך היא שמדובר ברקמות עשירות באנרגיה, ובמקרה של המוח, הרגישות לנזק שנגרם כתוצאה מ-ROS עשויה לנבוע משפע של תרכובות פעילות חיזור (de Magalhaes,2013). למרות ש-ROS נחשבות בדרך כלל לתרכובות מזיקות, מחקרים אישרו כי אלה ממלאים תפקיד חשוב בתפקודים תאיים מרובים (Miki and Funato, 2012; Ray et al, 2012; Sena and Chandel, 2012), כגון ויסות של מיטוגן המופעל. מסלולי איתות של חלבון קינאז (MAPK)(Cuadrado and Nebreda,2010) ושל חלבונים מווסתים של ברזל-1 ו-2 (IRP1 ו-IRP2, מעורבים בהומאוסטזיס של ברזל) (Recalcati et al.,2010) . יתר על כן, תולדה של ראייה קפדנית זו של ROS כתרכובות מזיקות היא שנוגדי חמצון צריכים לצמצם את השפעתם על ההזדקנות והבריאות הכללית (Vina et al.,2016). עם זאת, מחקרים רבים הוכיחו שזה לא תמיד המקרה (Fortmann et al.,2013; Grodstein et al.,2013; Higashida et al.,2011). ROS, כולל במיטוכונדריה, אינם בהכרח מזיקים ולמעשה , דווחו כמה יתרונות בריאותיים, כולל תפקיד חיובי באורך החיים בתנאי לחץ (Lee et al., 2010). לפיכך, רמות נמוכות של אלה עשויות לגרום לתגובה אדפטיבית שמובילה בסופו של דבר לשיפור כללי של מנגנוני הגנה מערכתיים, מושג המכונה הורמזיס מיטוכונדריאלי או מיטו-הורמזיס (Kawagishi and Finkel, 2014; Ristow, 2014).

Cistanche יכול אנטי אייג'ינג

כתוצאה מכך, ההזדקנות עשויה להיות תוצאה של דה-רגולציה של מסלולי האיתות של ROS ולא של המינים התגובתיים עצמם (de Magalhaes, 2013). עם זאת, בין אם בוחנים את הנתונים הזמינים עבור תאים מיטוטיים או פוסטמיטוטיים, עדויות לקשר ישיר בין ROS והזדקנות עדיין חלשות, במקרה הטוב.

למרות השפעת ה-DNA והשומנים (איור 2), נזק חמצוני לחלבונים הוא בלתי הפיך ובלתי הפיך (Thanan et al.,2014) וחייב להתפרק על ידי הפרוטאזום. הפרוטאזום הוא המנגנון הפרוטאוליטי החשוב ביותר בתאים איקריוטיים, האחראי במידה רבה להסרת חלבונים מחומצנים ולמניעת הצטברותם (Nystrom, 2005). עם זאת, הוכח שפעילות הפרוטאזומים נפגעת במהלך ההזדקנות מה שמוביל להצטברות של חלבונים מחמצנים, תוקפנות וליפופוסצין, מה שנקרא פיגמנט הגיל.

למעשה, הצטברות חלבון היא התכונה המגדירה השכיחה בקשר לגיל

מחלות נוירודגנרטיביות, כגון פרקינסון ואלצהיימר (David,2012). לפי תפיסה זו, הזדקנות היא, אם כן, קריסה גוברת של הומאוסטזיס חלבוני ותלויה במשחק הגומלין בין רכיבי רשת פרוטאוסטזיס, שיש להם השלכה ניכרת על בריאות התא ארוכת הטווח (Douglas and Dillin, 2010). רשתות פרוטאוסטזיס אלו מסוגלות לחסום את השטף הקבוע של קיפול שגוי של חלבון, אשר נגרמת על ידי המאפיינים המועדים לשגיאות מטבעם של מנגנוני סינתזת החלבון והפירוק. עם זאת, רשתות כאלה עוברות גם הידרדרות עם הזמן, ובכך הופכות את התאים לפגיעים יותר ללחץ רעיל הנגרם על ידי חלבון (Morimoto, 2004), תאים מסוגלים

מניעת הצטברות חלבון המחלה בשלבי חייהם המוקדמים על ידי הפחתת שטף חלבון המחלה באמצעות בקרת קיפול ופירוק מוגברת, סינתזת חלבון מופחתת ועיבוד חלבון נוח (דאגלס ודילין, 2010). אף על פי כן, מדובר במנגנונים מורכבים ביותר (Htz and Glimcher,2011) והטבע המדויק שלהם נותר לא ידוע ברובו (Jaroszet al.,2010). נעשו ניסיונות להגביר את הביטוי והפעילות של פרוטאזומים, מה שמוביל לעלייה של 15-20 אחוז באורך החיים במודלים סלולריים. עם זאת, למרות כמה ראיות משכנעות לכך שיש היווצרות של אגרגטים חלבונים בחלק מהמחלות הקשורות לגיל, לא ברור אם צבירת חלבון גורמת להזדקנות או להיפך (Moronetti MazZeo et al.,2012).

תפקידה העיקרי של מערכת הפירוק הפרוטאוליטי של חלבונים פגומים במניעת הצטברות החלבונים הפגועים ביותר. אם החלבון הפגוע אינו מזוהה ומתפורר באמצעות פעילות פרוטאזומלית, יכול להתרחש חמצון נוסף, כמו גם הצלבה קוולנטית לתוצרי לוואי חלבוניים אחרים של חמצון שומנים, כגון 4-הידרוקסי-2-טרנס-נומינלי (HNE)(Friguet and Szweda. 1997) ומלונדיאלדהיד (MDA)(Voitkun and Zhitkovich,1999), שני מוצרי חמצון אלדהידיים דו-פונקציונליים בשפע. כאשר התא אינו מתפורר במהירות מספקת ו/או כאשר התא חשוף ללחץ חמצוני קיצוני, ישנה סבירות מוגברת שהתאים יגיעו לשלב אחר. בשלב זה, החלבונים אינם מתכלים יותר על ידי הפרוטאזום. כתוצאה מכך נוצרים אגרגטים של חלבונים, הידרופוביים ובלתי מסיסים בטבעם, המכונים "אגרסומים" (Amidi et al., 2007). היווצרות של תוקפנות יכולה להיות מונעת תרמודינמית על ידי שאריות הידרופוביות חשופות שלהם ותוצרי הלוואי של חמצון שומנים (כמו MDA או HNE) עלולים לגרום לקישור צולב קוולנטי (Jung et al., 2009) הפעילות הפרוטאוזומלית פוחתת בתאים מזדקנים וזה הוכח שעיכוב פרוטאזומלי בתאים צעירים מוביל להיווצרות משופרת של אגרגטים חלבונים (Powell et al.,2005). באופן מעניין, היו כמה אינדיקציות לכך שבני מאה בריאים מציגים רמות של פעילויות פרוטאזומליות וגם של חלבונים שעברו שינוי חמצוני זהים לאלו שנמצאו בקבוצות ביקורת צעירות יותר (Chondrogianni et al.,2000). תצפיות אלו הובילו לרעיון של הפעלה מלאכותית של המערכת הפרוטאזומלית כאסטרטגיה אנטי-אייג'ינג (Chondrogianni and Gonos, 2008). למרות הצגת פרוטאוליזה מוגברת באופן ניכר, עם תחלופה גבוהה יותר של חלבונים פגומים/השתנו והתאוששות משופרת לאחר הפעלת לחץ חמצוני חיצוני, אסטרטגיות כאלה עדיין רחוקות מלהיות מעשיות. רק כמה מהשינויים שלאחר התרגום של תת-יחידות ריבוזומליות המשפיעות על פעילות הפרוטאזום במהלך ההזדקנות נחקרו ותחומים רבים של ויסות פרוטאזום אינם מובהרים לחלוטין, כולל מווסתים ספציפיים והוויסות התעתיק של מסלולי ההפעלה של פרוטאזום.

בדומה לנזק חמצוני, הנזק החנקתי - הנגרם על ידי מיני חנקן תגובתי (RNS), כגון תחמוצת החנקן - הוצע לתרום גם למחלות הקשורות לגיל, כלומר, סטאטוזיס בכבד ואפופטוזיס (Abdelmegeed et al.,2016), כמו גם שינויים תפקודיים ומבניים במערכת הלב וכלי הדם (Novella et al.,2013; Surikow et al., 2015). בנוסף, זה נקשר גם עם ליקויים בהומאוסטזיס בשינה (Rytkönen et al.,2010), הפרעות פסיכולוגיות (Maurya et al,2016) ודמנציה (Mangialasche et al, 2009). עם זאת, המנגנונים שבהם RNS עשוי לקיים אינטראקציה עם רכיבים תאיים, כגון המיטוכונדריון, עדיין לא ברורים, במיוחד in vivo (Zelickson et al.2013). כתוצאה מכך, יש צורך להבין טוב יותר כיצד מינים אלה נוצרים ואת התהליכים שבאמצעותם הם משפיעים על תפקוד המיטוכונדריה והתאי.

תוצרי קצה של גליקציה מתקדמים (AGEs) הם קבוצה מורכבת והטרוגנית ביותר של תרכובות המסוגלות לגרום נזק חמצוני תאי. הם נוצרים כאשר הפחתת סוכר מגיבה בצורה לא אנזימטית עם חלבונים, ליפידים או DNA (איור 3), המכונה תגובת Maillard (Luevano-Contreras and Chapman-Novakofski, 2010). תגובה זו ממלאת תפקיד קריטי בתעשיית המזון, שכן מוצריה מוסיפים טעם וצבע רצויים למזונות (Rufian-Henares and Pastoriza,2016). In vivo, AGEs זכו לתשומת לב הולכת וגוברת בשל העובדה שאלו נקשרו למחלות כרוניות ספציפיות, כלומר סוכרת (Forbes et al.2004), פתולוגיות קרדיווסקולריות (Bucala et al., 1994), ולאחרונה, קוגניטיבית ליקוי (West et al.,2014; Yaffe et al.,2011). ניתן לייחס את ההשפעות המזיקות הביולוגיות שלהם לפעולות הפרו-חמצון, הדלקתיות והכימיות שלהם (Ahmed, 2005), המופעלות על ידי שני מנגנונים נפרדים. האחד אינו תלוי בקולטן, בעוד השני כולל את הקולטן ל-AGEs (RAGE) (Luevano-Contreras ו-Chapman-Novakofski,2010)(איור 4). האינטראקציה של RAGE ו-AGEs מובילה בסופו של דבר למחזור משוב חיובי (Ishibashi et al.,2014; Lohwasser et al.2006; Nakamura et al.2009; Tanaka et al.,2000), מה שמגביר את ביטוי RAGE. בנוסף, האינטראקציה של AGEs-RAGE מפעילה את NADPH אוקסידאז, אשר מווסת, ובכך מגבירה את הלחץ החמצוני התוך תאי (Luevano-Contreras ו-Chapman-Novakofski, 2010). למרות כמה עבודות מעניינות המתארות הצטברות של AGEs במחלות הקשורות לגיל (Srikanth et al.,2011; West et al.,2014), ובקשישים (Peppa et al.,2008; Uribarriet al.,2007; Vlassara et al.,2007; al,2009), עדיין אין קשר ישיר מבוסס בין אלה לבין הזדקנות.

תיאוריית נזק רווחת נוספת כגורם להזדקנות היא זו של חוסר יציבות הגנום, שנסקרה ביסודיות במקום אחר (Lopez-Otin et al.,2013). הן היציבות והן שלמות ה-DNA מאותגרים על בסיס מתמשך על ידי גורמים אנדוגניים ואקסוגניים רבים, כולל שגיאות שכפול DNA ופיזי,cistanche benefíciosחומרים כימיים וביולוגיים (Lopez-Otin et al.,2013). אורגניזמים פיתחו מערכת מורכבת של מנגנוני תיקון DNA שברוב המקרים מתמודדים ביעילות עם הנזקים הללו שנגרמו ל-DNA. עם זאת, אם הם פגומים, מנגנונים אלה עלולים לגרום לאי יציבות הגנום ולהניב תסמונות הזדקנות מוקדמת. סלילי DNA ממלאים תפקיד חיוני בשמירה על היציבות הגנומית, ולמעשה, מספר מוטציות בגנים של ההליקאזים האנושיים נקשרו למחלות אי יציבות כרומוזומליות המאופיינות במחלות הקשורות לגיל (Suhasini וברוש, 2013), כולל Xeroderma Pigmentosum( XP), תסמונת קוקיין (CS) ותסמונת ורנר (WS) (ברוש, 2013; Fang Evandro et al,2014). אירועים גרעיניים, לרבות תיקון תעתיק-מצמד (TCR), תיקון כריתת נוקלאוטידים (NER), ואולי יותר מוכר לקהל הרחב, תחזוקת טלומרים, נחשבים מושפעים באופן אינדיבידואלי מ-CS-A/CS-B, XP-B /XP-D, ו-WRN helicases, בהתאמה (Uchiumi et al.,2015).

רוב התומכים בתיאוריית אי היציבות הגנומית של ההזדקנות מתייחסים לקיצור טלומרים (Kruk et al.,1995) (איור 4). טלומרים הם רצפי ה-DNA החוזרים ונשנים בקצוות הכרומוזומים ליניאריים, שאינם מסוגלים להשתכפל במלואו על ידי פולימראזות DNA (Johnson et al., 1999). כתוצאה מכך, הטלומרים מתקצרים עם כל חלוקת תא, אלא אם כן נשמרים על ידי טלומראז, אנזים ריבונוקלאופרוטאין (איור 5). אף על פי כן, לרוב היונקים חסר האנזים הזה, ותשישות הטלומרים היא למעשה השורש של מה שנקרא גבול הייפליק, יכולת ההתרבות המרבית של כמה סוגים של תאים בתרבית חוץ גופית (Hayflick and Moorhead, 1961). זה קורה עקב נוכחות של שלטרין, קומפלקס מולטי-פרוטאינים הקושר טלומרים, שמתפקד כמחסום נגד חלבוני תיקון DNA. יתר על כן, החדרת טלומראז לתאים אנושיים נורמליים הניבה שורות תאים אלמותיות (Bodnar et al., 1998; Stampfer and Garbe, 2015).

למרות שנוכחות של שלטרין עשויה, במבט ראשון, להיראות מזיקה לתא, מנגנונים כאלה מונעים איחוי כרומוזומים (Meena et al.,2015). למרות כל העדויות המכריעות לכאורה לקיצור הטלומרים כמניע עיקרי להזדקנות, עבודות רבות הטילו צל של ספק לגבי קביעה זו. מחקרים של דגימות חתך ואורך כאחד גילו שאם מצב בריאות התורם ותנאי הביופסיה נשלטים, לא ניתן לקבוע מתאם משמעותי בין גיל התורם לתוחלת החיים המשכפלת של תאי התרבית (Holliday, 2014). בנוסף, הוכח שתהליך ההזדקנות המוקדם של פיברובלסטים פרוגרואידים (תאי הזדקנות משופרים) חולק רק חלק מתהליך ההזדקנות החוץ גופית של פיברובלסטים נורמליים (Toda et al, 1998), אם כי עבודות ניסוי אחרונות הראו שטלומראז מעניק הגנה על הזדקנות מואצת בתאי גזע ספציפיים לתסמונת ורנר (Cheung et al.2014). לבסוף, בניגוד למה שהיה צפוי, תאי CD28-T, אשר מציגים טלומרים מקוצרים וירידה ניכרת ביכולת ההתרבות בתרבית, מצטברים עם הגיל (Effros, 1998). לפיכך, קיצור טלומרים עשוי להיות מעורב בהזדקנות, אך בוודאי אינו הגורם היחיד להזדקנות, ומנגנון הפעולה שלו, למרות שהוא לכאורה פשוט בעקרון, נותר להבין במלואו.

מוטציות ומחיקות ב-DNA המיטוכונדריאלי (mtDNA) עשויים גם הם לתרום להזדקנות.Cistanche Extract Anti Radiationסוג זה של DNA הוא צפוף מאוד בגנים ומקודד לגורמים רבים שהם קריטיים עבור זרחון חמצוני. לפיכך, מוטציות ב-mtDNA - אשר מאמינים שהם גבוהים פי עשרה מזו של DNA גרעיני (Jeppesen et al.201l) - גורמות למגוון רחב של מחלות מיטוכונדריאליות אנושיות והיו מעורבות במחלות ובהזדקנות הקשורות לגיל (Park and Larsson , 2011), אשר משופרת עוד יותר על ידי המיקרו-סביבה החמצונית של המיטוכונדריה ועל ידי היעדר היסטונים מגנים, המעורבים במנגנוני התיקון של DNA גרעיני (Pinto and Moraes, 2015). עדויות סיבתיות לתפקיד של נזק mtDNA בהזדקנות מגיעות ממחקרים על עכברים שחסרים להם ב-DNA פולימראז Y המיטוכונדריאלי. מוטנטים אלה מציגים היבטים של הזדקנות מוקדמת ותוחלת חיים מופחתת (Vermulst et al., 2008). בבני אדם, מחיקות המתרחשות דרך התרחבות שיבוטית של אירועי מוטציה בודדים במוחות מבוגרים תוארו (Williams et al.2013), באופן מעניין, באזורים במוח הרגישים מאוד לנזק חמצוני (Pickrell et al., 2011). עם זאת, ההשלכה של מוטציות mtDNA בהזדקנות שנויה במחלוקת, בשל ריבוי הגנומים המיטוכונדריאליים (Lopez-Otin et al,2013). משמעות הדבר היא שגנומים מוטנטיים וסוג פרא יכולים להתקיים במקביל בתוך אותו תא, תופעה הנקראת "הטרופלסמיה", ולאחרונה, מידת ההטרופלסמיה הוצעה כמנבא פשוט ולא פולשני של ליקויי נוירולוגיה ותנועה הקשורים לגיל (Tranah et al.,2015). למרות דו-קיום אפשרי זה של mtDNA ושל רמה עולמית נמוכה של מוטציות mtDNA, ניתוחים של תא בודד גילו שעומס של תאים מזדקנים בודדים הופך למשמעותי (Khrapko et al., 1999) ובסופו של דבר עשוי להגיע למצב של הומופלזמיה, שבו גנום מוטנטי אחד שולט (Lopez-Otin et al., 2013). למרות שתוארו המנגנונים שבאמצעותם הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי מוביל למחלות (Ylikallio and Suomalainen. 2012). כיצד מוטציות mtDNA עשויות לגרום להזדקנות לא הובהר לחלוטין (Pinto and Moraes, 2015). מגבלה מרכזית אחת של תיאוריה זו היא שהאופן שבו פגיעה מוקדית בתפקוד המיטוכונדריה יכולה להתפשט בכל הרקמה נותרה בלתי מוסברת. לפיכך, ברור כי נדרשים מחקרים נוספים כדי להבהיר טוב יותר כיצד מוטציות mtDNA מובילות בסופו של דבר להזדקנות.

(3) תיאוריות משולבות

אחד המאמצים הראשונים לפיתוח תיאוריה מאוחדת להזדקנות בוצע על ידי Strehler (1976) 1976. הוא ניסח ארבע הנחות: (1) ההזדקנות היא אוניברסלית, ו,צמיחת הפין cistancheככזו, תופעה הקשורה להזדקנות חייבת להתרחש בכל הפרטים של המין, אם כי בדרגות שונות;(2)ההזדקנות חייבת להיות מהותית: הסיבות חייבות להיות אנדוגניות והן אינן תלויות בגורמים חיצוניים;(3)ההזדקנות היא פרוגרסיבית ועליה להתרחש בהדרגה לאורך כל החיים;(4)ההזדקנות חייבת להיות מזיקה, כלומר, תופעה הקשורה להזדקנות תיחשב כחלק מתהליך ההזדקנות רק אם אין לה יתרונות עבור האדם.

זמן קצר לאחר מכן, הנובעת מהנחות אלו, פותחה השערת ממברנה של הזדקנות (Zs.-Nagy,1978), המבוססת על העובדה שקרומי התאים נעשים נוקשים יותר במהלך ההזדקנות וכי ירידה בתכולת האשלגן התוך תאית עלולה להוביל למעין "התחדשות". במילים אחרות, ההזדקנות הייתה קשורה לשינויים ביכולת התאים להעביר כימיקלים, חום ותהליכים חשמליים.

בתחילת שנות ה-80, קטלר הציג את ההשערה הדי-דיפרנציאטיבית של הזדקנות יונקים ואריכות ימים (Cutler, 1982), בהתבסס על התפיסה שהסיבה הבסיסית לרוב המורכבות העצומה של תהליך ההזדקנות הייתה הרחקת התאים מהסביבה שלהם. מצב התמיינות תקין, שכן ימים מובחנים תאים אחראים לתחילתו של מפל שינויים באורגניזם כולו וכי הסכום של אלה הוא הזדקנות (טיילור וג'ונסון, 2008). למרות שכמה מחקרים בוצעו עם ההשערה הדי-דיפרנציאטיבית של הזדקנות כהנחת היסוד שלהם (Kator et al, 1985; Ono et al., 1985), רעיון זה נזנח במידה רבה לטובת כמה מההשקפות שתוארו קודם לכן ב- תהליך הזדקנות.

לאחרונה, הוצעה תיאוריה אינטגרטיבית חדשה,cistanche herbaמבוסס על התפיסה שהזדקנות אינה ביסודה תהליך כימי, אלא מנגנון ביופיזי, חשמלי במהותו. תיאוריית החשמל הדועכת של ההזדקנות (De Loof et al.,2013) מניחה שכאשר תאים מאבדים בהדרגה את יכולתם לייצר חשמל משלהם, התהליכים הביוכימיים שהוצעו כמניעי ההזדקנות נכנסים לתמונה, ומובילים בסופו של דבר למוות לפי הזדקנות. למרות שהיא בהחלט מתקבלת על הדעת, לתיאוריה זו אין נתונים התומכים בהשערה. היא אכן מעלה, בכל זאת, היבט מעניין בחקר ההזדקנות: מדענים לא צריכים להגביל את עצמם לגורמים הביוכימיים והגנטיים להזדקנות. יש לקחת בחשבון את כל הפעילויות הביו-פיזיקליות של התא החי, כלומר, זו הביו-חשמלית, כגורם אפשרי להזדקנות.

בעוד שהוצעו תיאוריות מרובות של הזדקנות, אין הסכמה בעניין עד כה. למעשה, נראה שרבים מהמנגנונים המוצעים, בדרך זו או אחרת, מקיימים אינטראקציה זה עם זה (Jin,2010). לפיכך, ניתוח אינטגרטיבי של הראיות הכמותיות הזמינות ברמות השונות של ההיררכיה הביולוגית נחוץ כדי להבין באופן יסודי כיצד מתרחש תהליך ההזדקנות. נעשו ניסיונות מרובים למציאת סינרגיות ולשלב השקפות ותיאוריות מגוונות של הזדקנות (Barja, 2013; Bengtson et al.,1999; Gems,2000; Miquel,1991; Weinert and Timiras, 2003), אם כי אף אחת מהן לא התבססה כ השקפה מפורטת ומקיפה של מהי, והכי חשוב, איך מתרחשת הזדקנות. אף על פי כן, תיאוריות משולבות רואות את ההזדקנות כתהליך מרושת מאוד ברמת המערכת, המוסדר באמצעות לולאות משוב בין רמות הארגון הביולוגי (Kriete et al., 2006) (איור 6).

מאמר זה מופק מכתב היד של Aging Res Rev. Author; זמין ב-PMC 2018, 07 ביוני.